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UNIVERSIDADE DE BRASÍLIA FACULDADE DE MEDICINA PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS MÉDICAS MESTRADO DISSERTAÇÃO Fatores de Risco e Marcadores Precoces no Diagnóstico da Toxoplasmose Congênita. Pesquisadora: Liú Campello Porto Professor Orientador: Prof. Dra Elisabeth Carmen Duarte.

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pesquisadora li campello porto professor orientador prof dra elisabeth carmen duarte

UNIVERSIDADE DE BRASÍLIAFACULDADE DE MEDICINAPROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS MÉDICASMESTRADODISSERTAÇÃOFatores de Risco e Marcadores Precoces no Diagnóstico da Toxoplasmose Congênita

Pesquisadora: Liú Campello Porto

Professor Orientador: Prof. Dra Elisabeth Carmen Duarte

Brasília, 14 de dezembro de 2010

www.paulomargotto.com.br

introdu o e revis o da literatura
INTRODUÇÃO e REVISÃO DA LITERATURA

Magnitude e Distribuição

Toxoplasmoseadquirida

  • Distribuição universal
  • Prevalência: 50 a 80% no Brasil (Andrade e cols, Segundo e cols)
  • Auto-limitada e benigna

ToxoplasmoseCongênita

  • Incidência no Brasil: 1 a 7 /1000 nv (Caiaffa e cols)
introdu o e revis o da literatura doen a generalizada e grave s rios danos neurol gicos e oculares
INTRODUÇÃO e REVISÃO DA LITERATURADoença generalizada e graveSérios danos neurológicos e oculares
introdu o e revis o da literatura1
INTRODUÇÃO e REVISÃO DA LITERATURA

FORMAS DE TRANSMISSÃO

  • Ingestão de água e alimentoscontaminados(crus,malcozidos, mal lavados)
  • contato com fezes de gato,
  • transplacentária (transmissãocongênita)
introdu o fatores de risco
INTRODUÇÃOFatores de risco
  • Infecçãonagestante: 42% nãoidentificado
  • Transmissãocongênita: estadoimunitário da gestante, trimestregestacional de infecção
  • Formas graves: Diagnóstico e tratamentotardio
introdu o e revis o da literatura manifesta es cl nicas
INTRODUÇÃO e REVISÃO DA LITERATURAManifestações clínicas

Gestantes e crianças: 90% são assintomáticos

Toxoplasmose congênita:85% desenvolvem sinais e sintomas da doença tardiamente

O diagnóstico e tratamento oportuno (pré-natal e pós-natal): diminuição do risco de morbidades e sequelas.

introdu o e revis o da literatura diagn stico
INTRODUÇÃO e REVISÃO DA LITERATURADiagnóstico

Exames laboratoriais (testes sorológicos) no pré-natal e pós-natal

Acompanhamento clínico da criança suspeita.

introdu o e revis o da literatura dificuldades de diagn stico
INTRODUÇÃO e REVISÃO DA LITERATURADificuldades de diagnóstico
  • Não disponibilidade: cultura, PCR, testes IgA.
  • Baixas sensibilidade e especificidade: testes sorológicos IgG e IgM
  • Restrição ao acesso: baixa cobertura de pré-natal e de triagem sorológica
  • Limitada capacidade de interpretação dos testes e manejo clínico da gestante e da criança
introdu o e revis o da literatura tratamento
INTRODUÇÃO e REVISÃO DA LITERATURATratamento

Atraso na instituição do tratamento específico pré ou pós-natal ou início de tratamento desnecessário de gestantes e crianças não infectadas.

introdu o e revis o da literatura preven o da tc
INTRODUÇÃO e REVISÃO DA LITERATURAPrevenção da TC
  • Primária: Gestante
      • Hábitos higieno-dietéticos
    • Secundária: Gestante
      • História pré-natal
        • (perfil sorológico, trimestre de infecção, tratamento pré-natal)
  • Terciária: Criança
      • Identificação de marcadores precoces associados ao risco de TC
        • sinais clínicos e alterações de exames laboratoriais (<3 meses de vida)
justificativa
JUSTIFICATIVA
  • Fatores de risco para TC pouco estudados
  • Dúvidas: diagnóstico e tratamento precoces tem potencial para reduzir a incidência de desfechos desfavoráveis
  • Dúvidas sobre manejo adequado do paciente ( tratamentos desnecessários ou tardios)
  • Prevenção de graves danos físicos, emocionais e financeiros causados pela doença
  • Definição de políticas e programas em saúde pública
objetivos
OBJETIVOS

GERAL:

Identificar fatores de risco e marcadores precoces no diagnóstico da TC que contribuam para a suspeita clinica precoce e para o tratamento oportuno

ESPECÍFICOS:

  • Descrever o perfil das crianças que demandaram o AIP-HRAS (maio de 1994 a outubro de 2009), filhas de mães suspeitas de toxoplasmose gestacional
  • Identificar fatores de risco relativos à classificação da toxoplasmose gestacional e história de tratamento para transmissão congênita. (Artigo 1)
  • Identificar marcadores clínicos e laboratoriais precoces (<3 meses de vida) da TC na população alvo. (Artigo 2)
metodologia
METODOLOGIA

Tipo de estudo

Coorte clínica histórico-concorrente

Populaçãoestudada

Criançasatendidas AIP-HRAS (maio,1994 a outubro, 2009), cujasmãesforamcasosconfirmadosoususpeitos de toxoplasmosegestacional

slide15

Etapa descritiva: linha de base (<3 meses)

Características maternas

Tratamento (pré-natal)

Sinais precoces

Encaminhamento

Etapa analítica: coorte clínica

Desfechos (TC):

Taxa de transmissão

Confirmação diagnóstica

Exp

12 meses de acompanhamento

Não exp

Objetivo 1

Objetivo 2

Objetivo 3

metodologia1
Amostra

Crianças elegíveis:

Atendidas no AIP-HRAS no período de estudo

Mães com toxoplasmose gestacional confirmada ou suspeita (prováveis, possíveis ou improváveis) - Classificação de Lebech e cols (1996)

Critérios de exclusão:

Acompanhamento clínico incompleto ou iniciado após 12 meses de vida.

METODOLOGIA
metodologia principais vari veis de estudo
VARIÁVEIS DE EXPOSIÇÃO:

Dados maternos

Escolaridadee históriaobstétrica

Hábitoshigieno-dietéticos

Laboratoriais

Classificaçãoda toxoplasmoseaguda

Lebech (modificadapelosautores):

Confirmada

Provável

Possível

Improvável

Nãoclassificável

METODOLOGIAPrincipais variáveis de estudo
metodologia classifica o de lebech e cols modificada
METODOLOGIAClassificação de Lebech e cols (modificada )

1.Infecção confirmada: a) soroconversão durante a gestação, b) infecção congênita confirmada no concepto, c) cultura positiva de sangue materno;

2.Infecção provável: a) soroconversãocom a primeira amostra de sangue coletada 2 meses antes da concepção, b) aumento significativo de IgG e presença de IgM ou IgA, c) altos títulos de IgG , presença de IgM ou IgAe linfadenopatia, d) altos títulos de IgG, presença de IgM ou IgAna 2ª metade da gestação;

3.Infecção possível: a) títulos altos e estáveis de IgG, e IgMnegativo, na segunda metade da gestação, b) títulos altos de IgGe IgMou IgA positivos na primeira metade da gestação;

4.Infecção improvável: a) títulos de IgG baixos e estáveis com ou sem IgM, b) títulos de IgG altos e estáveis e IgM negativo no início da gestação;

5. Não classificável: resultado de IgG positivo porém não quantificado.

metodologia principais vari veis de estudo1
VARIÁVEIS DE EXPOSIÇÃO:

Dados da criança

Demográficos

Clínicos

Laboratoriais e Radiológicos:

Sorologias

Hemogramacompleto

Estudo do LCR

Raio x, Ultrassonografia e Tomografia de crânio

Tratamentopré-natal e pós-natal:

Esquema

Trimestre de início

Tempo (completude)

METODOLOGIAPrincipais variáveis de estudo
metodologia principais vari veis de estudo2
VARIÁVEL DE DESFECHO

CASO CONFIRMADO DE TC

Definido como criança com positividade persistente para anticorpos IgG até os 12 meses de vida

METODOLOGIAPrincipais variáveis de estudo
metodologia fonte de dados
METODOLOGIAFonte de dados
  • Prontuários médicos das crianças e das mães
  • Cartão da Criança e da Gestante
  • Transcritos para os formulários de coleta de dados da pesquisa (individuais e padronizados)
slide23

METODOLOGIA

  • Acompanhamento
  • Dados de linha de base
  • Admissão da criança no estudo:
  • Data de admissão
  • Idade
  • Sexo
  • Classificaçãoquantoidadegestacional e peso
  • Sinaisclínicosaonascer e atéos 3 meses de vida
  • Resultados de exameslaboratoriais e radiológicos
  • Tratamentopré-natal e pós-natal
slide24
Avaliaçõessistemáticas (ousemprequenecessárias) paraconfirmaçãodiagnóstica

Peloinfectologista,neuropediatra e oftalmologista

Exameslaboratoriais (inespecíficos e específicos) e radiológicos

METODOLOGIA

Acompanhamento

Acompanhamento até 12 meses de vida ou até a exclusão diagnóstica:

procedimentos de an lise
PROCEDIMENTOS DE ANÁLISE

Etapadescritiva (Objetivo 1):

519 mães e 524 crianças

  • Estimativas das proporções (IC95%) de mães e de crianças (no nascimento e até os 3 meses de vida) segundo variáveis de exposição.
metodologia procedimentos de an lise
METODOLOGIAProcedimentos de análise
  • Etapaanalítica:coorteclínica
    • Fatores de risco para TC (Objetivo 2)

Análisesunivariadas e multivariada (regressãologística) da associação entre fatoresmaternos com a Taxa de Transmissão da TC

Estimativas de OR (bruto e ajustado) e IC95%.

    • Marcadoresprecoces de TC (<3 meses) (Objetivo 3)

Análisesunivariadas e multivariada (regressãologística) da associação entre marcadoresprecoces e Proporção de TC confirmada

Estimativasde OR (bruto e ajustado) e IC95%.

considera es ticas
Considerações éticas
  • Em conformidade com a resolução n. 196/96 (aspectos éticos da pesquisa com seres humanos)
  • Aprovação e autorização do diretor do HRAS
  • Aprovação pelo comitê de ética em pesquisa da SES – DF
  • Aprovação de isenção de consentimento livre e informado
resultados
RESULTADOS

Características demográficas, fatores de risco e classificação de toxoplasmose gestacional (n=519) das crianças elegíveis

discuss o
DISCUSSÃO
  • Maioria das gestantes: ensino fundamental e de baixa renda
    • Jara e cols3referem a baixa escolaridade como fator de risco (Massachussetts).
    • Ramsewak e cols não encontraram qualquer associação entre as duas variáveis (Trinidad e Tobago)
  • Grande proporção das gestantes: primíparas, jovens (média 24 anos), com menor probabilidade de serem imunes
    • Ramsewak e cols: < idade encontra-se consistentemente associada a maior risco de TC
    • Sobre paridade nenhum estudo foi descrito (porém usualmente reflete menor idade)
discuss o1
DISCUSSÃO

Hábitos Higieno-dietéticos

Mais prevalentes: consumir frutas e verduras cruas e mal lavadas

Menos prevalentes: consumir carne crua ou mal cozida e contato com fezes de gatos

França, Áustria e Iugoslávia (Baril et al; Segundo et al): Fator mais prevalente = carne crua ou mal cozida

América do Sul (Kim & Weiss) Fator mais prevalente = água, nas frutas e verduras cruas

Prevenção primária: programas educacionais e de saúde pública têm reduzido a incidência de TC em 40 a 70% (Áustria e França).

discuss o2
DISCUSSÃO
  • Classificação de probabilidade de toxoplasmose gestacional
    • Gestantes confirmadas ( Soroconversão)= 10%
    • Gestantes suspeitas = 36%
    • Gestantes “Não classificáveis” = 61,3%
  • Limites:
  • Capacitação dos profissionais de saúde
  • Acesso das gestantes ao pré-natal e/ou aos testes sorológicos
  • Retardo do tratamento e indefinição prognóstica da TC

França: a triagem sorológica da gestante é obrigatória

Itália, Bélgica, Espanha, Áustria e Brasil: oferecida rotineiramente (Gilbert e cols, Spalding e cols, SES/DF).

discuss o3
DISCUSSÃO
  • Baixo peso ao nascer = 18% : consistente com a literatura(Freeman e cols),
  • Retinocoroidite : 7,5% (20/524) das crianças suspeitas

20% (10/59) entre os casos

    • Garwege cols, Tan e cols): 20-30% das crianças com TC apresentaram retinocoroidite (Brasil)
    • A principal causa de retinocoroidite=>TC (Fahnehjelm e cols, Kodjikian L e cols) .
  • Sinais neurológicos =100% mantiveram-se até os 3 meses => sequelas da doença.
    • Identificação de sinais neurológicos durante os 3 meses de vida: necessidade de acompanhamento das crianças suspeitas e assintomáticas ao nascer.

-

resultados sorologia ao nascer e aos 3 meses de vida e confirma o de tc nas crian as eleg veis
RESULTADOSSorologia ao nascer e aos 3 meses de vida, e confirmação de TC, nas crianças elegíveis
slide37

ARTIGO 1Associação entre Toxoplasmose congênita, classificação da toxoplasmose gestacional e o tratamento pré-natal, entre crianças Distrito Federal, Brasil. (IJID)

Liú Campello Porto (1), Elisabeth Carmen Duarte (2)

(1) Hospital Regional da Asa Sul (SES-DF) e Escola Superior de Ciências da Saúde (FEPECS-DF). Mestranda da Universidade de Brasília (UnB), Pós-Graduação em Ciências Médicas da Faculdade de Medicina.(e-mail: liucampp@gmail.com).

(2) Universidade de Brasília (UnB), Faculdade de Medicina, Área de Medicina Social. (e-mail: eduarte@unb.br)

discuss o4
DISCUSSÃO
  • Mombró e cols: taxa de transmissão de 4,1% no grupo de gestantes com infecção provável e nenhum caso no grupo com infecção possível e improvável (Região de estudo = mães imunes em cada grupo)
    • 61,3% das mães (n=318/519) não puderam ser classificadas ausência ou incompletude de dos resultados => necessidade de sensibilização da equipe de saúde.
    • A ausência de normatização => condutas médicas individuais; diagnóstico e tratamentos tardios ou desnecessários
discuss o5
DISCUSSÃO
  • Ausência de tratamento pré-natal: 3 vezes mais chance de TC
  • Efetividade do tratamento discutível.
    • Wallon e cols (revisão sistemática de 9 estudos ) e Fouloncols (estudo multicêntrico europeu)
    • Inexistem na literatura revisada ensaios randomizados controlados que abordam essa temática
    • Diretrizes locais (SES-DF) e internacionais (CDC/ SYROCOT)
        • Tratamento pré-natal gestantes confirmadas - Gestantes suspeitas (?)
discuss o6
DISCUSSÃO
  • Tipo de tratamento: sem diferença significativa na transmissão de TC
    • Gilbert e cols, Kieffer e col (concordantes)
  • Tratamento iniciado no 3º trimestre = > 3,9 vezes mais chance de TC

(Maior vascularização placentária / início tardio do tratamento).

    • Wallon e cols , Dunn e cols efeito protetor do tratamento no primeiro trimestre de gestação
slide43
ARTIGO 2Sinais clínicos e alterações laboratoriais precoces preditores do diagnóstico de toxoplasmose congênita entre crianças elegíveis

Liú Campello Porto (1), Elisabete Carmen Duarte (2), Elaine Cristina Rey Moura (3),

(1) Hospital Regional da Asa Sul (SES-DF) e Escola Superior de Ciências da Saúde (FEPECS-DF). Mestranda da Universidade de Brasilia (UnB), Pos-Graduação em Ciências Medicas da Faculdade de Medicina.

(e-mail: liucampp@gmail.com)

(2) Universidade de Brasilia (UnB), Faculdade de Medicina, Área de Medicina Social.

(e-mail: eduarte@unb.br)

(3) . Residente em Pediatria do Hospital Regional da Asa Sul (SES-DF).

(e-mail: elainemoura@gmail.com)

slide44

Proporção (%) de confirmação do diagnóstico de toxoplasmose congênita nos primeiros 12 meses de vida segundo sinais clínicos gerais e neurológicos precoces (<3 meses de vida) em coorte clínica de crianças elegíveis

slide46

Proporção (%) de confirmação do diagnóstico de toxoplasmose congênita nos primeiros 12 meses de vida segundo resultados de exames laboratoriais inespecíficos (<3 meses de vida) em coorte clinica de crianças elegíveis

slide47

Proporção (%) de confirmação do diagnóstico de toxoplasmose congênita nos primeiros 12 meses de vida segundo resultados de testes sorológicos (<3 meses de vida) em coorte clinica de crianças elegíveis

slide48

Proporção (%) de confirmação do diagnóstico de toxoplasmose congênita nos primeiros 12 meses de vida segundo resultados de testes sorológicos (<3 meses de vida) em coorte clinica de crianças elegíveis

IgG NR=41/342 12% IgM NR 39/300 13%

slide49

Associação [razão de chances(OR) e intervalos de confiança (IC95%)] na confirmação diagnóstica de toxoplasmose congênita (TC) em modelos de regressão logística, para crianças elegíveis

discuss o7
DISCUSSÃO
  • CIUR e hepatomegalia => associação com confirmação diagnóstica de TC.
    • Freeman e cols, (estudo prospectivo multicêntrico), Remington e cols=> associação com prematuridade
  • Icterícia ou petéquias: apenas entre os casos => marcadores específicos da TC.
    • Remington e cols –icterícia mais frequente
  • Esplenomegalia e hepatomegalia também devem ser considerados marcadores nos casos suspeitos de TC
    • alta colinearidade desses sinais - hepatomegalia
discuss o8
DISCUSSÃO
  • Convulsão: poder preditor perfeito do desfecho, não permitindo análise no modelo multivariado.
  • Sinais neurológicos (calcificação IC, macrocrania, microcrania e estrabismo) marcadores importantes da doença. Pior prognóstico.
    • Patele cols: calcificação IC não é sinal indicativo de atraso de desenvolvimento neuropsicomotor, diminuição após tratamento
  • Estrabismo: não deve ser interpretado apenas como um achado fisiológico dos primeiros 6 meses de vida
    • Carrale cols, Remington e cols: Retinocoroidite, marcador mais relevante de TC, presente em 85% formas neurológicas e em até 40% das assintomáticas
discuss o9
DISCUSSÃO
  • Nenhum dos resultados de exames laboratoriais inespecíficos apresentaram associação significativa com o desfecho.
  • Eosinofilia:
    • classicamente associada à TC (Remington e cols, Fahrat e cols).
  • Hiperproteinorraquia:
    • Manual de Toxoplasmose Congênita da SES-DF =>
    • LCR em todas as suspeitas
    • desnecessário na presença de uma avaliação clínica criteriosa para a decisão diagnóstica
slide53
Proporção de confirmação de toxoplasmose congênita segundo número de sinais e resultado de IgM ao nascer

CIUR, hepatomegalia, calcificação IC, macrocrania, microcrania, RC

conclus es
CONCLUSÕES
  • Classificação de Lebech (modificada pelos autores) => baixa capacidade para discriminar grupos de alto risco de TC, exceto no grupo de gestantes confirmada.
  • Toxoplasmose gestacional confirmada, ausência de tratamento e/ou tratamento incompleto no pré-natal => risco aumentado de TC.
  • O tratamento pré-natal => fator protetor para ocorrência de TC =>iniciado no primeiro trimestre de gestação e continuado até o parto.
  • O esquema terapêutico não influenciou na transmissão de TC
  • A impossibilidade de classificar 61,3% das gestantes, ausência de instituição de tratamento em gestantes com toxoplasmose aguda confirmada, refletem a:
    • Necessidade de melhoria de acesso ao pré-natal de qualidade

- exames complementares

- profissional de saúde sensibilizados e capacitados quanto ao manejo clínico adequado da gestante.

conclus es1
CONCLUSÕES

Conhecimento da associação dos sinais clínicos precoces com TC possibilita:

- diagnóstico precoce da TC

- decisão sobre tratamento da TC

- prevenção das graves sequelas

Predição da confirmação da TC independe dos achados laboratoriais, inclusive sorológicos.

Crianças semelhantes quanto ao número de sinais, houve maior proporção de casos de TC quando positivas para IgM em comparação às negativas

Necessário refletir sobre as diretrizes atuais referentes a decisão diagnóstica e terapêutica, no sentido de melhorar o manejo clínico da TC e minimizar o ônus financeiro do estado e emocional para a família envolvida

limita es
LIMITAÇÕES
  • Dificuldade de classificação da maioria das gestantes quanto à toxoplasmose gestacional e de se confirmar a soroconversão.
  • Limitação dos estudos observacionais
    • avaliação de efetividade terapêutica
    • Viés de indicação => grupos marcadamente distintos quanto à probabilidade de TC
recomenda es
RECOMENDAÇÕES
  • Considerando-se: TC é prevenível e tratável, que as sequelas da doença são dramáticas, que o acompanhamento e tratamento dos casos se estendem por toda a vida, são necessárias:
    • Investimento em políticas de saúde dirigidas à prevenção primária visando minimizar o ônus financeiro ao Estado e emocional à família envolvida
  • Investimento em capacitação da equipe de saúde quanto à decisão diagnóstica e terapêutica da TC.
  • Reflexão sobre a falta de diretrizes nacionais referentes ao manejo clínico da TC
slide59

Nota: do Editor do site www.paulomargotto.com.br, Dr. Paulo R. Margotto

Prof. Dra Elisabeth Carmen Duarte (Orientadora), Prof. Dra. Liú Campello Porto (Pesquisadora),

Prof. Dr. Paulo R. Margotto (Banca Examinadora), Prof. Dr. Gustavao Romero (Banca Examinadora)