Introducci n a la qu mica medicinal
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Facultad de Farmacia y Bioquímica Cátedra de Química Medicinal. Introducción a la Química Medicinal. Prof. Dra. Albertina G. Moglioni. Facultad de Farmacia y Bioquímica Cátedra de Química Medicinal.

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Introducci n a la qu mica medicinal l.jpg

Facultad de Farmacia y Bioquímica

Cátedra de Química Medicinal

Introducción a la Química Medicinal

Prof. Dra. Albertina G. Moglioni


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Facultad de Farmacia y Bioquímica

Cátedra de Química Medicinal

  • QUÍMICA MEDICINAL es una disciplina basada en la química, que involucra también aspectos de las ciencias biológicas, médicas y farmacéuticas. Se ocupa de la invención, descubrimiento, diseño, identificación y preparación de compuestos biológicamente activos, el estudio de su metabolismo, la interpretación de su modo de acción a nivel molecular y la construcción de la

    RELACIÓN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD (REA=SAR)

    Chemistry and Human Health Division

    Medicinal Chemistry Section

    IUPAC (1998)


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Cátedra de Química Medicinal

  • REA: es la relación entre la estructura química y la actividad farmacológica de una serie de compuestos.

  • Xenobiótico: todo compuesto extraño al organismo.

  • Metabolito: es todo intermedio o producto resultante del metabolismo

  • En química medicinal el término metabolismo se refiere a la biotransformación de xenobióticos y particularmente drogas.


Qu mica medicinal busca f rmacos l.jpg

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Cátedra de Química Medicinal

QuímicaMedicinal busca fármacos:

  • Más selectivos

  • Más Potentes

  • Menos Tóxicos

    No hay pautas concretas para conseguirlo


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Lead discovery:es el proceso de identificación de nuevas

entidades químicas activas,

las cuales luego de subsiguientes modificaciones

podrán ser transformadas en nuevos principios activos.

Lead generation: es el término que se aplica a las

estrategias desarrolladas

para identificar compuestos que posean

una actividad biológica deseada, pero aún no optimizada.

Lead optimization: es la modificación química de

un compuesto biológicamente activo que cumple

todos los requerimientos estereoelectrónicos, fisicoquímicos,

farmacocinéticas y toxicológicos para su uso clínico.

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Cátedra de Química Medicinal


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Cátedra de Química Medicinal

  • Cabeza de Serie (lead compound):

    compuesto de estructura bien definida y

    perfil de acción singular

  • Hasta 1970 la mayoría de los hallazgos fueron por observación casuales

  • A partir de 1970 Métodos racionales:

    • Por conocimiento de distintas funciones biológicas

    • Por conocimiento y regulación de enzimas, receptores y ligando endógenos


Estrategias para descubrir u optimizar nuevos f rmacos l.jpg

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Cátedra de Química Medicinal

Estrategias para descubrir u optimizar nuevos fármacos

  • Estudio u observación fortuita de efectos biológicos de productos naturales o sintéticos

  • Cribado sistemático y al azar de familias en determinados ensayos biológicos/bioquímicos

  • Mejora de fármacos existentes

  • Diseño racional basado en el conocimiento molecular del origen bioquímico de la patología


Estudio u observaci n fortuita de efectos biol gicos de productos naturales o sint ticos l.jpg

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Cátedra de Química Medicinal

Estudio u observación fortuita de efectos biológicos de productos naturales o sintéticos:

  • Muy fructífero

  • Medicina Popular

  • Descubrimiento casual de componentes naturales vegetales

  • Descubrimiento casual de componentes naturales marinos


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Diferenciar:

1-Droga: “materia prima de origen vegetal o animal con uno o mas principios activos que no ha sufrido manipulación, salvo para su conservación”

2-Principio activo


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A1) Productos naturales:

Naturaleza: fuente más importante y más antigua de diversidad,

50% de fármacos de uso proceden de algún producto natural vegetal, animal o derivado de algún microorganismo.

-Plantas y derivados “highligths”

-Morfina

-Cocaína, atropina, escopolamina

-efedrina

-alcaloides del ergot

-reserpina

-glicósidos digitálicos

-taxol


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Cátedra de Química Medicinal

  • Metabolismo secundario de microorganismos:

    - 1928 Fleming Penicilina

    - continúa la búsqueda: Lovastatina

    -Toxinas animales

    -Metabolismo secundario: producto de la evolución en un medio competitivo aunque no siempre relacionado con el proceso evolutivo.


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Cátedra de Química Medicinal

A2) Descubrimiento accidental o casual

-Penicilina

-Clordiazepóxido (Sternbach)

-Fenolftaleína (laxante)

-Edulcorante artificiales (ciclamato, aspartame, sacarina)

-Fenacetina (antipirético)

-LSD (alucinógeno)

-Dicumarol (anticoagulante)

-Meperidina (analgésico)

-Sildenafil

-Píldora del día después


Cribado sistem tico l.jpg

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Cribado sistemático:

Conjunto de ensayos biológicos que permiten explorar el perfil farmacológico de una o más moléculas de origen natural y/o sintético.

Usa:

Modelos animales

Órganos / tejidos aislados

Ensayo bioquímico sobre enzimas y receptores


Screening masivo random y dirigido l.jpg

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Screening masivo, random y dirigido

  • Colorantes

  • 1891 Erlich: azul de metileno para el tratamiento de la malaria

  • Reemplazo de grupo azo por amida “colorantes incoloros”(suraminas)

  • 1935: Primera sulfonamida (sulfacrisoidina)

  • Importantes en la terapia antibacteriana!!!


Comienzo del screening masivo l.jpg

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Comienzo del screening masivo

  • Cientos de sulfonamidas

Luego screening random


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  • 1970- Caen los programas de screening masivo y

  • se pasa al dirigido definitivamente.

Screening dirigido

  • Luego de primera guerra mundial: Jansen es el primero en combinar sistemáticamente farmacoforos típicos sobre homogenatos de membrana y en modelos animales.

  • Descubrimiento de 50 nuevos fármacos: analgésicos, antidepresivos, antihistamínicos, neurolépticos.


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  • 1980/1990-

    Tecnología genética/

    Química Combinatoria

    reintroducen screening random


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  • B1) Cribado Exhaustivo:

    Evalúa gran número de propiedades biológica sobre número reducido de moléculas

    (ejemplo: Benzodiacepinas)

  • B2) Cribado aleatorio:

    Evalúa una propiedad biológica determinada sobre gran diversidad de moléculas conocidas y con otra utilidades terapéuticas no relacionadas con la estudiada

    ( antibióticos, antineoplásicos (Taxol)


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  • B3)Cribado Combinado:

    desarrolla una serie de ensayos “in vitro”(bioquímicos) sobre distintas moléculas simultáneamente = automatización de procesos (ejemplo; Lovastatina)

  • Química combinatoria


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  • Química Combinatoria????

  • Automatización de ensayos bioquímicos (High Throughpout Screening): orienta a buscar compuestos de perfil más prometedor


C mejora de f rmacos existentes l.jpg

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c) Mejora de fármacos existentes

Modificar estructuralmente para mejorar: perfil terapéutico, toxicológico y galénico.

C1) Estudio de efectos secundarios: fuente inagotable de nuevos cabeza de serie (ejemplo: sulfas)


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C1) Observación clínica de efectos secundarios:

Puede ser un hallazgo azaroso o producto de un programa de investigación dirigido a reducir o eliminar la actividad original potenciar el efecto secundario.

SULFONAMIDAS: -Antibacterianos

-Hipoglucemiantes orales

-Diuréticas

Puede llevar al hallazgo de nuevos líderes


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  • C2) Estudio de Metabolitos (ejemplo: paracetamol, desimipramina)

  • C3) Estudio de intermedios de síntesis: los avanzados pueden mostrar similar actividad farmacológica y a igualdad de eficacia el intermedio es más económico y fácil de preparar que el producto final.

  • C4) “Quiral Switch”desarrollo de enantiómeros activo.


D f rmacos desarrollados por aproximaci n racional al camino metab lico l.jpg

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D) Fármacos desarrollados por aproximación racional al camino metabólico

  • Evolución del concepto de agonista/antagonista (receptor)

    Ejemplos: adrenérgicos/antiadrénergicos

    anticolinérgicos

    antihistamínicos

    antiserotoninérgicos

    análogos de hormonas esteroideas

    hormonas peptídicas


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  • Inhibidores enzimáticos reversibles e irreversibles

  • Intervención terapéutica en la división celular


D dise o racional basado en el conocimiento molecular del origen bioqu mico de la patolog a l.jpg

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d) Diseño racional basado en el conocimiento molecular del origen bioquímico de la patología

  • D1) Aproximacion bioquímica:obtener nuevos fármacos a partir del conocimiento del proceso bioquímico relacionado a la patología que se pretende combatir.

  • Éxito del diseño racional depende de explotar adecuadamente las diferencia entre células sana y enferma/infectada(ejemplo: ritonavir, indinavir, saquinavir)


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  • D2) Modelización Molecular (CADD):

    D2a) Aproximación Directa:

    si se dispone de la estructura 3D de la molécula diana (enzimas) por RX, se diseña a partir de ligandos selectivos por complementariedad geométrica/electrónica por medio de programas computacionales


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  • D2b Aproximación indirecta:

    si no se dispone de la estructura 3D de la molécula diana se lo estima computacionalmente por superposición gráfica de ligandos selectivos para ella y de ahí se saca el FARMACÓFORO(“fragmento estructural esencial para la actividad y que por tanto debe estar presente en la molécula diseñada”)


Aproximaciones actuales y futuras l.jpg

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Aproximaciones actuales y futuras:

  • Orientadas a buscar moléculas susceptibles de modular la funcionalidad de segundos mensajeros, enzimas o receptores de membrana.


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Cátedra de Química Medicinal

  • El conocimiento a nivel molecular de la enfermedad lleva a nuevas terapias basadas en :

    • Terapia génica: síntesis de componentes celulares esenciales mediante la intervención de genes.

    • Ingeniería genética: aplicada a la producción de agentes terapéuticos de microorganismos alterados genéticamente.


Estrategias y tecnolog as recientes en el descubrimiento de drogas pharmazie 1995 h kubinyi l.jpg

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Estrategias y Tecnologías Recientes en el descubrimiento de drogas(Pharmazie, 1995, H.Kubinyi)

  • Descubrimiento de cabezas de serie

    a) Productos naturales como líderes para el descubrimiento de nuevas drogas

    b) Hallazgos azarosos

    c) Screening dirigidos y random

    d) Observación clínica de efectos secundarios de las drogas

    e) Conceptos bioquímicos


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  • Optimización de cabezas de serie:

    • Nuevas perspectivas en los principios del bioisosterismo

    • Flexibilidad conformacional de ligandos

    • Péptidomiméticos

    • Prodrogas


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3. Química combinatoria

a) Librerías de mezclas

b) Síntesis en placas (beds)


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Cátedra de Química Medicinal

4. Impacto de la tecnología genética en el descubrimiento de drogas

a) Proteínas como agentes terapéuticos

b) Animales transgénicos

c) Proteínas para sistemas de screening y para elucidación estructural

d) Terapia génica


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Cátedra de Química Medicinal

5. Similitud y diversidad

a) Generación de estructuras 3D

b) Conformaciones múltiples

c) Hipótesis de farmacóforo y alineamiento molecular

d) Modos de unión de ligandos


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Cátedra de Química Medicinal

6. QSAR y 3D-QSAR en el diseño de drogas

a) Transporte y distribución de drogas

b) QSAR de inhibidores enzimáticos

c) CoMFA: análisis comparativo del campo molecular

d) Avances recientes de QSAR y 3D-QSAR


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7. Diseño de ligandos asistido por datos estructurales y computacionales:

a) Cristalografía de proteínas

b) Técnicas de RMN multidimensional

c) Criomicroscopía electrónica

d) Modelos de sitios de unión

e) Búsqueda 3-D

f) Diseño de ligandos basado en la estructura

3-D proteínas

g) Diseño de ligandos asistidos por computadoras


Optimizaci n del cabeza de serie estrategias de farmacomodulaci n l.jpg

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Optimización del Cabeza de serie Estrategias de Farmacomodulación

Farmacomodulación:

‘MODIFICACION MOLECULAR’


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Finalidades:

  • A) Estudio preliminar de la REA

  • B) Modificación del espectro de acción (efectos secundarios, agonistas / antagonistas)

  • C) Modificación farmacocinética

  • D) Aumento de la estabilidad química

  • E) Desarrollo de sustitutos y copias terapéuticas (“me too”)


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Técnicas de Farmacomodulación:

  • A) Aproximación disyuntiva: simplificación

  • B) Aproximación modulativa: igual complejidad, abundantes

  • C) Aproximación conjuntiva: elementos adicionales


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A) Aproximación disyuntiva:

  • SIMPLIFICACIÓN MOLECULAR: conservar sólo el farmacóforo: fragmento esencial para la acción.

    Muy aplicada a productos naturales complejos: d-tubocurarina, cocaína.


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  • B) Aproximación conjuntiva:

    une elementos estructurales de varios modelos

    por enlace covalentes:

    -Duplicación molecular (diaspirina)

    -Híbrido o combinación molecular


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C) Aproximación modulativa:

Más abundantes

B1) Apertura de anillos (copias)

B2) Formación de anillo

B3) Variación del tamaño del anillo (mas copias)

B4) Reorganización de anillos (mas original)

B5) Homología (agregar metilenos) (distintos perfiles)


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B6) Vinilogía (Claissen 1926, vinilo canal conductor de propiedades electrónicas)

B7) Isomerización (funcional, posición,

geométrica)

B8) Ramificación, alquilación, dealquilación

B9) Saturación de dobles enlaces

B10) Isostería/ Bioisostería


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  • Isostería Química: (Langmuir 1919) Moléculas isósteras: igual número de atomos y distribución electrónica (N2 y CO)

  • Ley de desplazamiento de hidruro:

    (Grimm 1925)

  • Pseudoátomos


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  • Bioisósteros (Friedman 1950)

    Grupos o moléculas similares en algunas de sus propiedades físicas o químicas y con igual tipo de actividad biológica (indicar cual es para la pareja de compuestos comparada)

    Considera también antagonistas

    Basada en empirismo.


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  • Isósteros: elementos, molecular o iones con aproximadamente igual distribución electrónica en la capa de valencia (Erlenmeyer 1932).

    Son isósteros: elementos de un grupo de la tabla periódica, los pseudoátomos y los equivalentes anulares.


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  • QSAR: establece relaciones matemáticas entre propiedades fisicoquímicas y actividad biológica de una serie de fármacos para predecir modificaciones futuras.


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DESCRIPTORES FISICOQUÍMICOS

- ELECTRÓNICOS

- LIPOFÍLICOS

- ESTÉRICOS

DESCRIPTORES BIOLÓGICOS

- CC50

-CE50

- CI50