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L’intolleranza al glutine. Alberto Tommasini, Laboratorio Immunologia Pediatrica, IRCCS Burlo Garofolo tommasini@burlo.trieste.it. Samuel Gee, 1888. Che cosa è la celiachia. Enteropatia da causa alimentare. Malassorbimento Difetto di crescita Possibili concause infettive. Crisi celiaca.

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Presentation Transcript
slide1

L’intolleranza al glutine

Alberto Tommasini, Laboratorio Immunologia Pediatrica, IRCCS Burlo Garofolo

tommasini@burlo.trieste.it

slide3

Che cosa è la celiachia

Enteropatia da causa alimentare

Malassorbimento

Difetto di crescita

Possibili concause infettive

Crisi celiaca

slide4

Quali alimenti ?

Enteropatia da causa alimentare

Trattamento dietetico:dall’inizio del ‘900 diete ipersemplificate

1908 Herter:

I grassi sono tollerati meglio dei carboidrati

1924 Haas:

Dieta povera in carboidrati ad eccezione di quelli contenuti nelle banane (che consentono di tollerare bene I grassi).

- anni ‘30: esclusione di tutti i farinacei

- anni ‘40: solo i derivati del frumento

slide5

Quale parte del frumento ?

Intolleranza al glutine

Glue = colla

+ glutine

+ intrappolamento di aria durante la lievitazione

slide6

Dove si trova il glutine ?

frumento

orzo

avena

farro

segale

slide7

alimenti privi di glutine

Dove non si trova il glutine ?

Alimenti privi di glutine

, Mais, Legumi

www.farmacialoreto.it/

slide8

Enteropatia

Effetto tossico del glutine sui villi intestinali

Atrofia dei villi

Villi normali (enorme superficie di assorbimento)

slide10

Malassorbimento

200 anni

Intestino tenue

Tratto prossimale ferro, calcio, lipidi

vitamine idrosolubili

Digiuno carboidrati e aminoacidi

Tratto distale acidi bilari e vitamina B12

Determinante è l’azione del colon per l’assorbimento di acqua ed elettroliti

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Malassorbimento

Alimenti privi di glutine

  • Mancanza di nutrienti:
  • dimagrimento, distrofia, difetto di crescita
  • Mancanza di vitamine e microelementi
  • anemia sideropenica
  • osteopenia /osteoporosi
  • Passaggio di cibo non digerito nel colon
  • Metabolismo batterico, meteorismo
  • presenza di grasso nelle feci
slide12

La diagnosi

Con glutine

Senza glutine

Con glutine

slide13

Valutati gli effetti di peptidi sintetici sintetici di gliadina in diversi modelli in vitro (intestino di pollo, fegato di ratto).

Peptide candidato: residui 75-86 dell’ a-gliadina RPQQPYPQPQPQ

Studi di tossicità

Produzione di INF-g da sangue di celiaco stimolato con I singoli peptidi

Infusione intraduodenale dei petidi in soggetti celiaci

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L’85 % dei celiaci ha l’HLA DQ2, il 10% il DQ8:

Associazione di linkage o ruolo patogenetico dell’HLA?

HLA e CELIACHIA

b1 0201

a1 0501

slide15

peptide

HLA e glutine

slide16

Biopsia di soggetti celiaci in GFD

  • incubate per 18 h con digesto peptico-triptico di gliadina
  • isolamento di cellule CD25+ e allestimento di linee e cloni T
  • misura della risposta proliferativa specifica al glutine
  • inibizione dell’attivazione con anticorpi anti-specifici HLA
    • T riconoscono il glutine in maniera ristretta dal DQ2

Cloni T, HLA, glutine

slide17

Cause e meccanismi

risposta immune: infezione da glutine

Anticorpi anti-glutine (AGA)

Linfociti T anti glutine produttori di INFgamma

Risposta simile a quella verso un agente infettivo continuamente somministrato

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Tetrameri costruiti in baculovirus con peptide covalentemente legato

  • coniugati con strepatvidina R-PE
  • peptidi a-1 a-2 e g-1

Tetrameri HLA e

T DQ2 anti gliadina

Streptavidina-RPE

Peptide

HLA

slide20

ANALISI CITOMETRICA SU SANGUE PERIFERICO CON

TETRAMERI-PE CON PEPTIDE g-1-DQ a-1-DQ 2 a-2-DQ

Tetramero-PE

Tetrameri HLA

come monoclonali

Limiti: la colorazione diminuisce fortemente dopo stimolo specifico, a causa di una downregolazione del TCR

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Quanto è frequente

Rara 1:1000/ 1:10000

Quadro clinico: ben caratterizzato;

enteropatia glutine-dipendente

Patogenesi: non compresa

Diagnosi: lungo iter; 3 biopsie

“Celiachia”

Prevenzione: ritardare l’introduzione del glutine.

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LA nuova celiachia

IL PRESENTE

Non sempre l’enteropatia è evidente

  • Anemia isolata
  • Osteopenia isolata
  • Altre manifestazioni più “distanti”
  • Dermatite erpetiforme
  • Malattie autoimmuni (diabete, tiroidite …)
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Cause e meccanismi

Dagli EMA all’autoimmunità

Dagli anni ’80 l’associazione con malattie autoimmuni aveva spinto alla ricerca di marcatori autoimmuni

  • Gli anticorpi anti endomisio (EMA)
  • Capire la patogenesi dell’autoimmunità celiaca ?
  • Migliorare la diagnostica sierologica della malattia !
  • Qual è l’auto-antigene responsabile ?
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Cause e meccanismi

La transglutaminasi tessutale

  • Come ci si è arrivati
  • - Un enzima importante

Che c’entra con il glutine e la celiachia?

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Cause e meccanismi

Ruolo della transglutaminasi

JEM 2000

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Che cosa c’entra la’utoimmunità?

  • Gli Ac anti endomisio
  • epifenomeno?
  • trascinamento?
  • patogenetici?
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Il modello celiachia

Alterata immunità - ambiente

slide28

Il modello celiachia

Alterata immunità - ambiente

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Quanto è frequente

IL PRESENTE

Frequente 1:100/1:250 (testing, screening)

Quadro clinico: polimorfo; enteropatia NON necessaria silente/latente/potenziale

G.I. = “casi atipici”

Patogenesi: alterata risposta immune geneticamente determinata.

Diagnosi: semplificata; autoanticorpi (EMA, htTG)

1 (o NO?) biopsia.

“Genetic gluten Intolerance”

Prevenzione: glutine “tanto e subito” Screening di massa?

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Ambiente e rischio di diabete

Quanto pesa l’ambiente ?

Ci sono fattori ambientali identificabili ?

Come interagiscono con l’individuo ?

E’ possibile operare una prevenzione ?

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Fattori ambientali ipotizzati:

Infezioni da enterovirus (Carratù ‘99, Hiltunen ‘97)

Latte vaccino (Kolb ‘99)

Glutine (SIGEP ‘99)

slide32

Il latte vaccino e l’uomo

  • Uomo nomade e cacciatore
  • Non alleva vacche
  • A volte ottiene latte da capre
  • 1600: allevamenti di vacche da latte
  • breve tempo
    • per selezione negativa
slide33

Infiammazione glutine dipendente della mucosa intestinale e rischio di diabete

7%

6,2%

6%

4,7%

5%

3,5%

4%

3%

2%

0,8%

1%

0%

Celiaci

2-10

<2

>10

slide34

Infiammazione:

aumento di linfociti

nella mucosa

L’ intestino nel diabete

Permeabilità

della mucosa

intestinale

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Il modello celiachia

C-DNA

scFv

Ag

scFv

Tag

gene3

scFv

VH

VK

CH1

VH

CK

VK

Ciclo fagico

VH

VK

Antigene

C-DNA

Lavaggio

Studio con librerie anticorpali

  • Amplificare l’mRNA che codifica le regioni
  • variabili delle Ig.
  • 2) Clonare i c-DNA
  • in vettori fagici.
  • 3) Selezione dei fagi
  • che riconoscono
  • la tTG.
slide36

Il modello celiachia

Studio con librerie anticorpali

  • Gli anti TTG nel celiaco sono prodotti solo e soltanto dai linfociti della mucosa intestinale(Marzari et al. J. Immunol, 2001).
  • “Epitope mapping” ovvero esiste una specificita’ epitopica degli anti TTG nel celiaco (Sblattero D. et al J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2001 ).
  • Anche altri autoanticorpi, quando presenti nel celiaco, sono prodotti dai linfociti della mucosa intestinale( Boscolo S. et al, J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2001).
  • La produzione di autoanticorpi da parte dei linfociti intestinali prescinde dalla presenza e dalla gravita’ della lesione istologica e puo’ NON essere rilevabile nel siero(Sblattero D. et al J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001 ).
slide37

Il modello celiachia

PBL library

Epitope mapping

Atassia da glutine

IBL library

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Come si può curare

DALLA CONOSCENZA DEI PEPTIDI TOSSICI

A NUOVE TERAPIE

  • - Induzione di tolleranza
  • peptidasi batteriche
  • riso transgenico?
slide39

Come si può curare

Peptidasi

Il peptide tossico di 33 aa, che viene deaminato dalla transglutaminasi e riconosciuto dall’HLA DQ2, potrebbe essere specificamente scisso da peptidasi batteriche che potrebbero essere utilizzate per pretrattare il cibo

slide40

Come si può curare

Peptidasi

Digestione inefficace dei peptidi tossici da parte degli enzimi del brush border intestinale

Efficace completamento della

Digestione con Prolyl endopeptidasi batterica

slide41

Come si può curare

Riso transgenico

STRATEGIE ADOTTATE PER “DETOSSIFICARE” IL FRUMENTO

  • Breeding e selezione di linee di frumento a basso contenuto in gliadine
  • Modificazioni per eliminare le sequenze antigeniche

PROBLEMATICHE

  • Elevato numero di geni distribuiti su 42 cromosomi
  • Elevata variabilità genetica
  • Diffusione di varietà coltivate
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Come si può curare

Utilizzare un cereale non allergenico

Oryza sativa

Riso transgenico

STRATEGIA

Migliorare le proprietà tecnologiche introducendo le sequenze gluteniniche con le migliori caratteristiche reologiche

slide44

Che cosa è la celiachia

Perché tanto glutine

200 anni

30%

Glutine

2%

DQ2/DQ8

Infezioni