Liječenje menopauzalnih simptoma u žena s rakom dojke – “ evidence based ” pristup

1. Liječenje menopauzalnih simptoma u žena s rakom dojke – “evidencebased” pristup Doc. dr. sc. Marina Šprem Goldštajn Klinika za ženske bolesti i porode Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu i KBC Zagreb

2. Povećava se broj žena oboljelih od raka dojke • Povećava se broj mladih žena oboljelih od raka dojke • Uspješni “screening” programi i protokoli liječenja – dulje preživljenje – kvaliteta života • Jatrogenaamenoreja – učinak kemoterapije, zračenja, adjuva ntna terapija

3.  10% žena /32% svih Ca •  2572 slučajeva godišnje(2007) • u premenopauzi 25% rak dojke • u reprodukcijsko doba - Rak dojke 514 bolesnica godišnje 15-20% Izvor podataka: Registar za rak, Hrvatski zavod za javno zdravstvo i WHO mortality database

4. KEMOTERAPIJA SUPRESIJA FUNKCIJE JAJNIKA OOFOREKTOMIJA IZNENADNA RANA TEŽA UČESTALIJI SIMPTOMI QOL BODY IMAGE SEKSUALNA FUNKCIJA ANIESTROGENI

5. Simptomi i terapijska strategija • Vazomotorne smetnje • Urogenitalne smetnje -suhoća, seksualna disfunkcija • Mišićno koštani problemi -osteoporoza, osteopenija • Kognitivna disfunkcija

7. Vazomotorni simptomi: liječenje • Promjene životnih navika • Nehormonsko Farmakološko Nefarmakološko • Hormonsko

8. Promjena životnih navika Porast sobne temperature Porast BMI Pušenje cigareta Prekomjerna tjelovježba Snižavanje tjelesne temperature Umjerena tjelovježba Redukcija tjelesne temperature Prestanak pušenja Meditacija, joga, masaža

9. Liječenje vazomotornih simptomaŠto su alternative?Dokazi?

10. Alternative estrogenima Neestrogeni hormoni Progestini progesteron CAM Fitoestrogeni Soja Cimicifugaracemosa Klonidin SSRI/SNRI Gabapentin Akupunktura Promjena životnih navika

11. Nehormonski lijekovi • Klonidin • SSRI/SNRI • Gabapentin Nelson HD. Jama 2006;295:2057-71

12. Klonidin • Neuroendokrini lijekovi: metildopa +klonidin • α 2 adrenergičkiagonist • Inhibicija simpatikusa • Mehanizam djelovanja: podiže prag okidanja valunga • Nije testiran na ženama s rakom dojke • Doziranje: 25-75μg x 2 Fredman et al. FertilSteril 2000

14. Klonidin- nuspojave i sigurnost • Suha usta • Poremećaji sna • Konstipacija • Hipotenzija • Odustajanje 5-10% • Preporuka • Hipertenzija • Migrena • Koristi se niz godina u drugim indikacijama

15. SSRI/SNRISelektivni serotonin reuptakeinhibitoriSerotoninnoradrenalinreuptakeinhibitori • -antidepresivi • - reuptakeinhibitori • serotonina i • noradrenalina u CNS-u • -mehanizam djelovanja kod • vazomotornih smetnji nepoznat • - brži učinak u odnosu na • antidepresivni

16. Novi antidepresivi • Venlafaxine • Desvenlafaxine • Fluoxetine • Citalopram • Sertraline • paroxetine

18. Nuspojave SSRI/SNRI • Gastrointestinalni problemi • Umor • Glavobolja • Nesanice • Gubitak libida • Pogodna za žene – depresija, anksioznost • Interakcija s tamoksifenom • Bordeleaue 2010. Prekid terapije - 10-25%

19. Gabapentin • Antiepileptik • Suzbija bol • Mehanizam djelovanja: porast sinteze GABA • Nuspojave: umor, glavobolja, ataksija • Odustanak u 5% • Za žene s epilepsijom i fibromialgijom

22. Fitoestrogeni Soja povrće Crvena djetelina

23. Soja ( izoflavoni)

24. Crvena djetelina bogat izvor izoflavona

25. Fitoestrogeni (Promensil) - vazomotorne smetnje • Cochranecollaboration 2007 • Nema dokaza o učinkovitosti

26. Da li su sigurni ? • Endometrij • Dojka • Učinak soje na dojku u mlade žene nije identičan onom u postmenopauzi • Soja – protektivni učinak – endometrijski i ovarijski karcinom • Endometrijska stimulacija – Chandrareddy 2008. • Uzimanje 0.07 gr soje dnevno – 2-9% endometrijsko krvarenje - Cohain 2010. • Nuspojave: siguran “side effect profile”, umjerene GI smetnje Tempfer 2009.

27. Cimicifugaracemosa • Učinak nepoznat • SERM? SSRI? • Nije fitoestrogen • 1989. odobren u Njemačkoj • Autoimuno oštećenje jetre ! • USA farmakopeja - oprez! • EMEA 2009. – oprez kod žena s bolestima jetre, ne kod oboljelih od raka dojke, ne zajedno s estrogenima

28. HNL i rak dojke • Najučinkovitiji oblik liječenja vazomotornih smetnji i urogenitalne atrofije • Kontroverzni rezultati studija o sigurnosti liječenja • Rizik recidiva i smrtnosti ? • Upitno korištenje u žena s rakom dojke i endokrinom terapijom ( tamoksifen, aromatazniinhibitori) • Preporuka : riskbenefit procjena neučinkovitost nehormonske terapije u suradnji s onkologom

29. Vazomotorni simptomi • Malo metodološki ispravnih opservacijskih studija • Nema randomiziranihprospektivnihsafety studija • Više od 20 opservacijskih studija – ne povećava rizik recidiva ni karcinom povezan morbiditet i mortalitet ( Batur i sur. Maturitas 2006.) • Sigurne i učinkovite nehormonske alternative • HNL opcija za simptom rezistentne na alternativnu terapiju,a ER negativne (Genazzani 2001. IntMenSociety)

30. HNL u preživjelih od raka dojke: kontrolirane i prekinute studije (RCT) HABITS - 447 žena / 4 g. HNL visoke doze / Švedska prijevremeni prekid zbog rezultata WHI Rizik za recidiv / novi rak RR 2,4 (CI 1,3-4,2) istovremeno prekinuta Engleska i Talijanska studija te Holmberg,Lancet,2004 Holmberg,J.N.C.J.,2008. STOCKHOLM Study - 378 žena / 4 godine / drugačije HNL /↑Tamoxifena HR 0,82 (CI 0,35 - 1,9) von Schulz,J.N.C.J.,2005. Speroff,Mat,2009.

31. HNL u žena s rakom dojke * nalazi u svjetskoj literaturi 1994. – 2002. g. Stall Poweis Sellin Bluming Brewster Natrajan Di Saia Wile Eden Dew Espie Marttunen O‘Meara rak dojke HNL 1221 pac. 1-30 god. 7 god. bez HNL 2650 pac. 1-30 god. recidiv 7,6% 11,7% smrt 2,8% 6,8% kontralat.dojka 4,1% 4,0% HNL RR=0,58 za recidiv RR=0,31 za preživljenje

32. Zaključak

33. Sekvele urogenitalnog deficita estrogena • Vulvovaginalna iritacija • Urinarna inkontinencija • Iritativne smetnje s mokrenjem • Recidivni uroinfekti • Seksualna disfunkcija

34. Vaginalna suhoća - liječenje • Aromatazniinhibitorivstamoksifen - više UGA • Vaginalni estrogeni – nema negativnog učinka u oboljelih od raka dojke • Vaginalni estradiol -kontraindiciran u žena koje uzimaju AI u ER poz • Vaginalni E3 – niža serumska razina u odnosu na E2 • Lubrikanti • Vaginalni ovlaživači (Replent) • Oralni pilokarpin (neselektivni agonistmuskarinskih receptora ) • Psihoedukacijske grupe- poboljšanje “sexualwellbeing”

35. Vaginalni estradiol - kontraindikacija u žena koje koriste aromatazneinhibitore

37. Zaključak • Menopauzalni simptomi češći i intenzivniji • Promovirati promjenu životnih navika • Sigurne i učinkovite nehormonske alternative • Vazomotorne smetnje – antidepresivi ili gabapentin • Urogenitalne smetnje – vaginalni pH balansirani gel ili slabi estrogeni • Kontroverzni rezultati studija HNL i rizika recidiva i smrtnosti • Liječenje opravdano samo ako nema dodatnog rizika – dosadašnja istraživanja nisu dala jedinstvene i uvjerljive dokaze • Multidisciplinarni pristup (ginekolog, onkolog, liječnik obiteljske medicine, pacijentica – informirani pristanak)