HEREDITE MULTIFACTORIELLE

1. HEREDITE MULTIFACTORIELLE Combinaison de multiples facteurs génétiques (polygéniques) et environnementaux • Tendance familiale certaine • Distribution non compatible avec une hérédité mendélienne

2. aa aA AA génotypes grand petit I – PRINCIPES DE L’HEREDITE MULTIFACTORIELLE I – 1 Modèle élémentaire Exemple fictif : distribution de la taille Fréquence dans la population

3. Si la taille est déterminée par 2 loci, au lieu d’1 : Le second locus possède aussi 2 allèles : B = grand b = petit 9 génotypes possibles dans la population : aabb, aaBb, aaBB, Aabb, AaBb, AaBB, Aabb, AABb, AABB La distribution n’est pas encore normale mais est plus proche d’une distribution normale que dans le cas du gène unique

5. I – 2 Modèle avec seuil Maladies soit présentes, soit absentes élevée faible

6. Exemple : sténose du pylore Fréquence 3/1000 Plus fréquente chez les garçons (1 /2OO) que chez les filles (1 / 1000) hommes femmes seuil seuil - + - + Faible susceptibilité élevée Faible susceptibilité élevée

7. Autres exemples : - fente palatine isolée - anomalies du tube neural (anencéphalie et spinabifida) - pied bot - certaines formes de cardiopathies congénitales - accident vasculaire cérébral - diabète - certains cancers

8. I – 3 Risque de récurrence et schéma de transmission - Maladies mendéliennes - AD : risque de récurrence 50% - AR : 25% • Maladies multifactorielles, calcul du risque empirique • Critères de définition d’une hérédité multifactorielle • 1 - Le risque de récurrence est supérieur si plusieurs membres de la • famille sont affectés • 2 – Si l’expression de la maladie chez le proposant est plus sévère, • le risque de récurrence est plus élevé • 3 – Le risque de récurrence est plus élevé si le proposant est du • sexe le moins souvent affecté • 4 - Le risque de récurrence pour la maladie diminue souvent rapide • ment chez les personnes présentant des liens de parenté éloignés

9. I 4 – Hérédité multifactorielle contre hérédité mendélienne • Distinction entre • maladie multifactorielle : action simultanée de multiples • facteurs génétiques et environnementaux à effet mineur • maladie monogénique avec hétérogénéité de locus • Ex : ostéogénse imparfaite • - mutations du chromosome 7 • - mutations du chromosome 17 • Mais chez 1 individu donné un seul gène est responsable de la • maladie

10. II – INNE et ACQUIS = distinguer les effets des gènes et de l’environnement 1 – Etude sur les jumeaux • Naissances gémellaires 1/100 naissances • jumeaux monozygotes = clones naturels • jumeaux dizygotes = membres d’une même fratrie Les jumeaux qui partagent le même caractère sont dits concordants Sinon = discordants Caractère totalement inné : coeff de corrélation =1 Jumeaux dizygotes partagent la moitié des gènes = 0,5

11. Taux de concordance Héritabilité Trait ou maladie jumeaux monozygotes dizygotes Troubles de l’humeur 0,79 0,24 >1 % de graisse corporelle 0,73 0,22 >1 Empreintes digitales 0,95 0,49 0,92 Rougeole 0,95 0,87 0,16 Héritabilité : % de variation d’un caractère inné dans une population =1 pour traits déterminés par les gènes ~0 quand pas hérité

12. Méthodes basées sur les jumeaux présentent des failles • L’environnement des jumeaux monozygotes et dizygotes • est censé être similaire : FAUX • Des mutations somatiques peuvent survenir au cours des • divisions mitotiques des cellules embryonnaires de jumeaux • monozygotes

13. 2 – Etude sur les enfants adoptés • Servent à estimer la contribution des gènes par rapport • à l’environnement • - enfants nés de parents présentant la maladie • - adoptés par des gens qui ne présentent pas la maladie • étudiés pour voir s’ils développent la maladie plus souvent • que des enfants appartenant à une population témoin • Exemple = la schizophrénie est observée • chez 8% à 10% des enfants adoptés dont les parents sont • eux-même atteints • chez seulement 1% des enfants adoptés issus de parents • non malades

14. III – MISE EN EVIDENCE DES GENES PATHOGENES Identification des gènes des maladies multifactorielles difficile • - Hétérogénéité de locus • Interaction entre les multiples gènes • Diminution de la pénétrance • Début dépendant de l’âge • Existence de phénocopies Méthodes utilisées - études de liaison entre la maladie et des marqueurs polymorphiques - méthode des paires de germains atteints

16. Nombre de gamètes recombinés • = Nombre de gamètes transmis Hypothèse 1 = il y a liaison et  est < 0,5 la vraisemblance de cette hypothèse est symbolisée par L ( ) Hypothèse 2 = il n’y a pas liaison et  = 0,5 la vraisemblance de cette hypothèse est symbolisée par L ( 0,5 ) Le rapport des vraisemblances pour une série de valeurs de  permet de calculer la meilleure probabilité Lod score ou Z ( ) = log10 L ( ) L ( 0,5 )

17. IV – GENETIQUE DE QUELQUES MALADIES CONNUES 1 – Maladies congénitales • Touchent 2% des nouveaux-nés • Risque de récurrence chez les frères et sœurs ~ 1 à 5% • Exemples : • fente labiopalatine 1/1000 • Pied bot 1/1000 • Malformation cardiaque 4 à 8 / 1000 • Hydrocéphalie 0,5 à 2,5 / 1000 • Anomalies du tube neural 1 à 3 / 1000 • Sténose du pylore 3 /1000

18. 2 – Maladies multifactorielles de l’adulte 2-1 Cardiopathies Cause majeure coronaropathie provoquée par athérosclérose Facteurs de risque : - obésité - tabagisme - hypertension - augmentation du taux de cholestérol - antécédents familiaux Individu présentant des ATCD familiaux a 2 à 7 fois plus de risque de faire une coronaropathie: -si plusieurs parents affectés -si parent affecté est une femme -si l’âge de déclenchement chez le parent affecté est précoce

19. Rôle des gènes dans le caractère familial des coronaropathies : - implication des lipides dans athérosclérose - mutations dans le gène des récepteurs aux LDL - mutations dans les gènes des apolipoprotéines Rôle des facteurs environnementaux - tabagisme et obésité augmentent le risque - exercice physique et alimentation saine le diminuent

20. Autre forme de cardiopathie : Cardiomyopathie Cardiomyopathie hypertrophique - 1 adulte sur 500 - ½ des cas familiaux - gènes des différents composants sarcomère - Chaîne lourde de la myosine  35% cas - Protéine C liant la myosine 20% cas - Troponine 15% cas

21. Cardiomyopathie dilatée - 1 adulte sur 2500 - 1/3 des cas familiaux - transmission AD, liée à l’X, ou mitochondriale - gènes des différents composants cytosquelette - Actine - desmine et composants du complexe dystroglycane – sarcoglycane - Troponine T cardiaque

22. Syndrome du QT long 1- mutations héréditaires un gène d’un groupe de 5 gènes - KVLQT1, HERG, KCNE1, KCNE2 codent pour des sous-unités de canaux potassiques - SCN5A code pour un canal sodique 2- Exposition à des médicaments bloquant les canaux potassiques

23. 2-2 CANCER Cancer du sein • Facteurs génétiques : • le risque est augmenté par 2 si la femme présente un parent du 1er degré affecté • Le risque augmente encore si plusieurs parents sont affectés ou si les parents ont développé un cancer avant 45 ans • Gènes majeurs de prédisposition : BRCA1 et BRCA2 • Facteurs environnementaux aggravant le risque: • Nulliparité, 1ère grossesse après 30 ans, alcool et oestrogénothérapie substitutive

24. Cancer colorectal • 1 américain sur 20 développera un cancer colorectal avec • décès dans 1/3 des cas • Tendance à l’agrégation familiale • Polypose colique : gène APC • HNPCC : gènes de la réparation hMLH1, hMSH2, hMSH6 • Interaction complexe d’altérations géniques somatiques et • de facteurs environnementaux : • absence d’activité physique • régime alimentaire riche en graisses et pauvre en fibres

25. 2-3 DIABETE SUCRE • Diabète de type 1 – insulinodépendant DID • Diabète de type 2 – non insulinodépendant DNID • Diabète de la maturité chez un sujet jeune MODY • (maturity onset diabetes of the young)

26. Diabète de type 1 • Risque chez les frères et soeurs de 6% par rapport à • 0,3 à 0,5% dans la population générale • Risque augmenté si les parents sont diabétiques • 1 à 3% si la mère est diabétique • 4 à 6% si le père est diabétique • Taux de concordance de 30 à 50% chez jumeaux • monozygotes facteurs génétiques ne sont pas seuls • responsables de la pathologie

27. Facteurs génétiques du diabète type 1 : • HLA classe II • 95% diabétiques type 1 sont HLA DR3 ou DR4 • Si probant et apparenté sont DR3 ou 4, celui-ci a un • risque 40 fois plus élevé de développer la maladie • Les individus qui ne possèdent pas un acide aspartique • en 57 de la chaîne HLA DQ ont 100 fois plus de risque • de développer un diabète de type 1 • Gène de l’insuline • -forte association entre un VNTR en 5’ du gène de • l’insuline • -le nombre de répétitions a des répercussions sur la • transcription du gène • -représenterait 10% du risque d’agrégation familiale

28. Diabète de type 2

29. Facteurs environnementaux : - antécédents familiaux - obésité Facteurs génétiques (gènes de prédisposition) - gène de la glycogène synthase - mutations du gène de la calpaïne 10 - allèle commun du gène PPAR - facteur de transcription influençant la différenciation des adipocytes et métabolisme du glucose

30. Gène de la glycogène synthase • Chromosome 19 • - Polymorphisme C/T • - Allèle A2 (T) 4 fois plus présent • chez les individus diabétiques • - Allèle A2 : Glycogène synthase moins active • - Allèle A2 : pas ssocié de façon obligatoire • au diabète • Gène de la calpaïne 10 • Plusieurs polymorphismes associés au diabète

31. Diabète de type MODY • -Diabète de la maturité chez le sujet jeune • -1 à 5% de tous les diabètes • survient généralement avant 25 ans • Pas associé à l’obésité • 50% des cas sont dus à • - des mutations du gène codant pour la glucokinase • - des mutations des gènes codant pour des facteurs • de transcription participant au développement pancréatique • et à la régulation de l’insuline

32. Holoprosencéphalie Anomalie du développement cérébral Développement précoce 4 gènes majeurs – 30% des cas SHH, SIX3, TGIF mutations héritées dans 70% des cas ZIC2 généralement de novo Autres gènes candidats Environnement : diabète maternel hypocholestérolémie

33. Hémochromatose Gène HFE - mutation p.Cys282YTyr Pénétrance varie de 10 à 90% Gène modificateur : BMP6 Autres gènes?

36. Une estimation de la concordance ne peut pas s’appliquer aux traits quantitatifs (Pression artérielle, taille); On utilise le coefficient de corrélation intraclasse Coefficient de corrélation intraclasse Paramètre statistique qui prend des valeurs comprises entre -1 et +1 Mesure le degré d’homogénéité d’un caractère dans un échan -tillon d’individus Si un caractère est totalement inné, le coefficient de corrélation intraclasse doit être égal à 1 : les jumeaux d’une même paire doivent, par exemple, avoir exactement la même taille Les jumeaux dizygotes partagent la moitié de leurs gènes : coefficient de corrélation = 0,50 pour un caractère entière ment déterminé par les gènes