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HEREDITE MULTIFACTORIELLE

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HEREDITE MULTIFACTORIELLE. Combinaison de multiples facteurs génétiques (polygéniques) et environnementaux. Tendance familiale certaine Distribution non compatible avec une hérédité mendélienne. aa. aA. AA. génotypes. grand. petit. I – PRINCIPES DE L’HEREDITE MULTIFACTORIELLE.

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Presentation Transcript
slide1

HEREDITE MULTIFACTORIELLE

Combinaison de multiples facteurs génétiques (polygéniques)

et environnementaux

  • Tendance familiale certaine
  • Distribution non compatible avec une hérédité mendélienne
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aa

aA

AA

génotypes

grand

petit

I – PRINCIPES DE L’HEREDITE MULTIFACTORIELLE

I – 1 Modèle élémentaire

Exemple fictif : distribution de la taille

Fréquence dans la population

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Si la taille est déterminée par 2 loci, au lieu d’1 :

Le second locus possède aussi 2 allèles :

B = grand

b = petit

9 génotypes possibles dans la population :

aabb, aaBb, aaBB, Aabb, AaBb, AaBB, Aabb, AABb, AABB

La distribution n’est pas encore normale mais est plus

proche d’une distribution normale que dans le cas du gène

unique

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I – 2 Modèle avec seuil

Maladies soit présentes, soit absentes

élevée

faible

slide6

Exemple : sténose du pylore

Fréquence 3/1000

Plus fréquente chez les garçons (1 /2OO)

que chez les filles (1 / 1000)

hommes

femmes

seuil

seuil

-

+

-

+

Faible susceptibilité élevée

Faible susceptibilité élevée

slide7

Autres exemples :

- fente palatine isolée

- anomalies du tube neural (anencéphalie et spinabifida)

- pied bot

- certaines formes de cardiopathies congénitales

- accident vasculaire cérébral

- diabète

- certains cancers

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I – 3 Risque de récurrence et schéma de transmission

- Maladies mendéliennes

- AD : risque de récurrence 50%

- AR : 25%

  • Maladies multifactorielles, calcul du risque empirique
  • Critères de définition d’une hérédité multifactorielle
    • 1 - Le risque de récurrence est supérieur si plusieurs membres de la
    • famille sont affectés
    • 2 – Si l’expression de la maladie chez le proposant est plus sévère,
    • le risque de récurrence est plus élevé
    • 3 – Le risque de récurrence est plus élevé si le proposant est du
    • sexe le moins souvent affecté
    • 4 - Le risque de récurrence pour la maladie diminue souvent rapide
    • ment chez les personnes présentant des liens de parenté éloignés
slide9

I 4 – Hérédité multifactorielle contre hérédité mendélienne

  • Distinction entre
  • maladie multifactorielle : action simultanée de multiples
  • facteurs génétiques et environnementaux à effet mineur
  • maladie monogénique avec hétérogénéité de locus
  • Ex : ostéogénse imparfaite
  • - mutations du chromosome 7
  • - mutations du chromosome 17
  • Mais chez 1 individu donné un seul gène est responsable de la
  • maladie
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II – INNE et ACQUIS = distinguer les effets des gènes et

de l’environnement

1 – Etude sur les jumeaux

  • Naissances gémellaires 1/100 naissances
  • jumeaux monozygotes = clones naturels
  • jumeaux dizygotes = membres d’une même fratrie

Les jumeaux qui partagent le même caractère sont dits concordants

Sinon = discordants

Caractère totalement inné : coeff de corrélation =1

Jumeaux dizygotes partagent la moitié des gènes = 0,5

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Taux de concordance Héritabilité

Trait ou maladie jumeaux monozygotes dizygotes

Troubles de l’humeur 0,79 0,24 >1

% de graisse corporelle 0,73 0,22 >1

Empreintes digitales 0,95 0,49 0,92

Rougeole 0,95 0,87 0,16

Héritabilité : % de variation d’un caractère inné dans une population =1 pour traits déterminés par les gènes

~0 quand pas hérité

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Méthodes basées sur les jumeaux présentent des failles

  • L’environnement des jumeaux monozygotes et dizygotes
  • est censé être similaire : FAUX
  • Des mutations somatiques peuvent survenir au cours des
  • divisions mitotiques des cellules embryonnaires de jumeaux
  • monozygotes
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2 – Etude sur les enfants adoptés

  • Servent à estimer la contribution des gènes par rapport
  • à l’environnement
  • - enfants nés de parents présentant la maladie
  • - adoptés par des gens qui ne présentent pas la maladie
  • étudiés pour voir s’ils développent la maladie plus souvent
  • que des enfants appartenant à une population témoin
  • Exemple = la schizophrénie est observée
  • chez 8% à 10% des enfants adoptés dont les parents sont
  • eux-même atteints
  • chez seulement 1% des enfants adoptés issus de parents
  • non malades
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III – MISE EN EVIDENCE DES GENES PATHOGENES

Identification des gènes des maladies multifactorielles difficile

  • - Hétérogénéité de locus
  • Interaction entre les multiples gènes
  • Diminution de la pénétrance
  • Début dépendant de l’âge
  • Existence de phénocopies

Méthodes utilisées

- études de liaison entre la maladie et des marqueurs polymorphiques

- méthode des paires de germains atteints

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Nombre de gamètes recombinés

  • =

Nombre de gamètes transmis

Hypothèse 1 = il y a liaison et  est < 0,5

la vraisemblance de cette hypothèse est symbolisée par L ( )

Hypothèse 2 = il n’y a pas liaison et  = 0,5

la vraisemblance de cette hypothèse est symbolisée par L ( 0,5 )

Le rapport des vraisemblances pour une série de valeurs de  permet de calculer la meilleure

probabilité

Lod score ou Z ( ) = log10 L ( )

L ( 0,5 )

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IV – GENETIQUE DE QUELQUES MALADIES CONNUES

1 – Maladies congénitales

  • Touchent 2% des nouveaux-nés
  • Risque de récurrence chez les frères et sœurs ~ 1 à 5%
  • Exemples :
  • fente labiopalatine 1/1000
  • Pied bot 1/1000
  • Malformation cardiaque 4 à 8 / 1000
  • Hydrocéphalie 0,5 à 2,5 / 1000
  • Anomalies du tube neural 1 à 3 / 1000
  • Sténose du pylore 3 /1000
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2 – Maladies multifactorielles de l’adulte

2-1 Cardiopathies

Cause majeure coronaropathie provoquée par athérosclérose

Facteurs de risque :

- obésité

- tabagisme

- hypertension

- augmentation du taux de cholestérol

- antécédents familiaux

Individu présentant des ATCD familiaux a 2 à 7 fois plus de

risque de faire une coronaropathie:

-si plusieurs parents affectés

-si parent affecté est une femme

-si l’âge de déclenchement chez le parent affecté est précoce

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Rôle des gènes dans le caractère familial des coronaropathies :

- implication des lipides dans athérosclérose

- mutations dans le gène des récepteurs aux LDL

- mutations dans les gènes des apolipoprotéines

Rôle des facteurs environnementaux

- tabagisme et obésité augmentent le risque

- exercice physique et alimentation saine le diminuent

slide20

Autre forme de cardiopathie : Cardiomyopathie

Cardiomyopathie hypertrophique

- 1 adulte sur 500

- ½ des cas familiaux

- gènes des différents composants sarcomère

- Chaîne lourde de la myosine  35% cas

- Protéine C liant la myosine 20% cas

- Troponine 15% cas

slide21

Cardiomyopathie dilatée

- 1 adulte sur 2500

- 1/3 des cas familiaux

- transmission AD, liée à l’X, ou mitochondriale

- gènes des différents composants cytosquelette

- Actine

- desmine et composants du complexe dystroglycane – sarcoglycane

- Troponine T cardiaque

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Syndrome du QT long

1- mutations héréditaires

un gène d’un groupe de 5 gènes

- KVLQT1, HERG, KCNE1, KCNE2 codent pour des sous-unités de canaux potassiques

- SCN5A code pour un canal sodique

2- Exposition à des médicaments bloquant les canaux potassiques

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2-2 CANCER

Cancer du sein

  • Facteurs génétiques :
  • le risque est augmenté par 2 si la femme présente un parent du 1er degré affecté
  • Le risque augmente encore si plusieurs parents sont affectés ou si les parents ont développé un cancer avant 45 ans
  • Gènes majeurs de prédisposition : BRCA1 et BRCA2
  • Facteurs environnementaux aggravant le risque:
    • Nulliparité, 1ère grossesse après 30 ans, alcool et oestrogénothérapie substitutive
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Cancer colorectal

  • 1 américain sur 20 développera un cancer colorectal avec
  • décès dans 1/3 des cas
  • Tendance à l’agrégation familiale
  • Polypose colique : gène APC
  • HNPCC : gènes de la réparation hMLH1, hMSH2, hMSH6
  • Interaction complexe d’altérations géniques somatiques et
  • de facteurs environnementaux :
  • absence d’activité physique
  • régime alimentaire riche en graisses et pauvre en fibres
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2-3 DIABETE SUCRE

  • Diabète de type 1 – insulinodépendant DID
  • Diabète de type 2 – non insulinodépendant DNID
  • Diabète de la maturité chez un sujet jeune MODY
  • (maturity onset diabetes of the young)
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Diabète de type 1

  • Risque chez les frères et soeurs de 6% par rapport à
  • 0,3 à 0,5% dans la population générale
  • Risque augmenté si les parents sont diabétiques
        • 1 à 3% si la mère est diabétique
        • 4 à 6% si le père est diabétique
  • Taux de concordance de 30 à 50% chez jumeaux
  • monozygotes facteurs génétiques ne sont pas seuls
  • responsables de la pathologie
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Facteurs génétiques du diabète type 1 :

  • HLA classe II
    • 95% diabétiques type 1 sont HLA DR3 ou DR4
    • Si probant et apparenté sont DR3 ou 4, celui-ci a un
    • risque 40 fois plus élevé de développer la maladie
  • Les individus qui ne possèdent pas un acide aspartique
  • en 57 de la chaîne HLA DQ ont 100 fois plus de risque
  • de développer un diabète de type 1
  • Gène de l’insuline
  • -forte association entre un VNTR en 5’ du gène de
  • l’insuline
  • -le nombre de répétitions a des répercussions sur la
  • transcription du gène
  • -représenterait 10% du risque d’agrégation familiale
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Facteurs environnementaux :

- antécédents familiaux

- obésité

Facteurs génétiques (gènes de prédisposition)

- gène de la glycogène synthase

- mutations du gène de la calpaïne 10

- allèle commun du gène PPAR

- facteur de transcription influençant la

différenciation des adipocytes et métabolisme

du glucose

slide30

Gène de la glycogène synthase

      • Chromosome 19
  • - Polymorphisme C/T
  • - Allèle A2 (T) 4 fois plus présent
  • chez les individus diabétiques
  • - Allèle A2 : Glycogène synthase moins active
  • - Allèle A2 : pas ssocié de façon obligatoire
  • au diabète
  • Gène de la calpaïne 10
      • Plusieurs polymorphismes associés au diabète
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Diabète de type MODY

  • -Diabète de la maturité chez le sujet jeune
  • -1 à 5% de tous les diabètes
  • survient généralement avant 25 ans
  • Pas associé à l’obésité
  • 50% des cas sont dus à
  • - des mutations du gène codant pour la glucokinase
  • - des mutations des gènes codant pour des facteurs
  • de transcription participant au développement pancréatique
  • et à la régulation de l’insuline
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Holoprosencéphalie

Anomalie du développement cérébral

Développement précoce

4 gènes majeurs – 30% des cas

SHH, SIX3, TGIF mutations héritées dans 70% des cas

ZIC2 généralement de novo

Autres gènes candidats

Environnement : diabète maternel

hypocholestérolémie

slide33

Hémochromatose

Gène HFE - mutation p.Cys282YTyr

Pénétrance varie de 10 à 90%

Gène modificateur : BMP6

Autres gènes?

slide36

Une estimation de la concordance ne peut pas s’appliquer aux

traits quantitatifs (Pression artérielle, taille);

On utilise le coefficient de corrélation intraclasse

Coefficient de corrélation intraclasse

Paramètre statistique qui prend des valeurs comprises entre

-1 et +1

Mesure le degré d’homogénéité d’un caractère dans un échan

-tillon d’individus

Si un caractère est totalement inné, le coefficient de

corrélation intraclasse doit être égal à 1 : les jumeaux d’une

même paire doivent, par exemple, avoir exactement la même

taille

Les jumeaux dizygotes partagent la moitié de leurs gènes :

coefficient de corrélation = 0,50 pour un caractère entière

ment déterminé par les gènes