binjurebarkens farmakologi l.
Download
Skip this Video
Loading SlideShow in 5 Seconds..
Binjurebarkens farmakologi PowerPoint Presentation
Download Presentation
Binjurebarkens farmakologi

Loading in 2 Seconds...

play fullscreen
1 / 42

Binjurebarkens farmakologi - PowerPoint PPT Presentation


  • 737 Views
  • Uploaded on

Binjurebarkens farmakologi. Caroline Wass caroline.wass@pharm.gu.se Institute of Neuroscience and Physiology Section of Pharmacology Sahlgrenska Academy University of Göteborg. Binjurebarken. Zona glomerulosa aldosterone: mineralkortikoid Zona fasciculata

loader
I am the owner, or an agent authorized to act on behalf of the owner, of the copyrighted work described.
capcha
Download Presentation

PowerPoint Slideshow about 'Binjurebarkens farmakologi' - Anita


Download Now An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript
binjurebarkens farmakologi

Binjurebarkens farmakologi

Caroline Wass

caroline.wass@pharm.gu.se

Institute of Neuroscience and Physiology

Section of Pharmacology

Sahlgrenska Academy

University of Göteborg

binjurebarken
Binjurebarken
  • Zona glomerulosa
  • aldosterone: mineralkortikoid
  • Zona fasciculata

- kortisol & kortison: glukokortikoid

  • Zona reticularis

- androgen: könssteroid

hpa axeln
HPA-axeln
  • Hypothalamus-hypofys-binjurebarks axeln

Hypotalamus – corticotrophin releasing hormone (CRH)

Hypofysen – corticoptrophin (adrenocorticotrophic hormone (ACTH)

Binjurebark – glukokortikoider, mineralokortikoid (RAAS)

syntes av kortikosterioder
Syntes av kortikosterioder

Rang, Dale & Ritter 2003

kortikosteroider
Kortikosteroider
  • Aktiviteten av kortikosteroider beror på en hydroxylgrupp på kol-11.
  • De vanliga kortikosteroiderna, kortison and prednison, är inaktiva tills de är omvandlade tills sina motsvarande 11-hydroxyl föreningar kortisol and prednisolon.
verkningsmekanism
Verkningsmekanism

Rang, Dale & Ritter 2003

slide7

CBG

S

cellmembran

nukleus

slide8

CBG

S

cellmembran

nukleus

slide9

S

R

cellmembran

nukleus

slide10

S

S

R

R

cellmembran

nukleus

slide11

S

S

R

R

cellmembran

nukleus

slide12

S

S

R

R

cellmembran

protein

nukleus

slide13

S

S

R

R

cellmembran

protein

nukleus

indiktaioner p gk behandling
Indiktaioner på GK behandling
  • Antiinflammatorisk & immunosuppressiv behandling vid
    • Astma
    • Infl tarmsjukdomar
    • Allergisk rinit
    • Eksem
    • Allvarliga allergiska läkemedelsreaktioner
    • Rheumatoid arthrit
    • Organtransplantationer
  • Vid vissa cancerformer
    • Hodgkin’s sjukdom, akut lymfatisk leukemi
  • Substitutionsterapi vid binjurebarksinsufficiens
effekter av gk
Effekter av GK
  • Regulatoriska: negativ feedback på hypofys och hypothalamus
  • Metabola: a) minskat cellulärt upptag av glukos, samt ökad glukoneogenesis (hyperglukemi)b) proteinkatabolism och minskad syntesc) ökad lipolysd) hämning av vitamin D3-medierad induktion av osteocalcingenen i osteoblaster
  • Antiinflammatoriska och immunosuppressiva effekter
inflammation
Inflammation
  • Medfödda immunförsvaret

- första försvaret

  • Förvärvade immunförsvaret

- andra gardet

slide17

Medfödda reaktionen

Vaskulära effekter;

Permeabilitetsökning,

Vasodilatation

Komplementsystemet

Antigen presenterade cell

TNF

NF-KB

Glukokortikosteroider

IL-1

NF-KB + IKB

Cellmedierade effekter;

Diverse celler (neutrofiler, monocyter, lymfocyter

Endotelceller, mastceller, makrofager) ger

Prostaglandiner

Bradykininer

Histamin

NO

Cytokiner

M fl

IKB

Toll receptor

medf dda reaktionen effekter av gk behandling
Medfödda reaktionen: effekter av GK behandling
  • Kortikosteroids hämmar fosfolipaskaskaden:
    • Ökar syntes och frisättning av lipocortin-1 (fosfolipase A2-inhibitoriskt glykoprotein; kallas även annexin)
    • Inducerar Ik-B produktion – binder Nf-kB
    • Minskar cytokinproduktion
    • Minskar histaminfrisättning
slide19

Förvärvad reaktion

B-lymfocyt

Th2

Antigen presenterande cell

ab

IL-4

IL-2

Glukokortikosteroider

antigen

ThP

Th1

IL-2

Sensitiserad T-lymfocyt

Cytokiner

(IL-2, IFN)

Makrofager

Cytotoxiska T-celler

f rv rvad reaktion effekter av gk behandling
Förvärvad reaktion: effekter av GK behandling
  • Hämmar gener som kodar för cytokiner som tex IL-2, detta leder till lägre proliferation av T-celler.
  • GK hämmar humorala immunsvaret genom att minska B-cellernas uttryck av IL-2, vilket resulterar i minskad B-cells expansion samt syntes av antikroppar.
antiinflammatorisk vs immunosuppressiv effekt
Antiinflammatorisk vs immunosuppressiv effekt
  • Immunosuppressiva medel inhiberar cell- eller humoral-medierade immunsvar (förvärvad reaktion)
  • Antiinflammatoriska medel motverkar ickespecifika inflammatoriska celler såsom makrofager, neutrofiler, basofiler och mastceller (medfödda reaktioner)
  • Kortikosteroider har både antiinflammatorisk och immunosuppressiv effekt
binjurebarkens sjukdomar
Binjurebarkens sjukdomar
  • Binjurebarksinsufficiens

- primär: Addisons sjukdom

- sekundär

  • Cushings syndrome: hyperkortisonism
  • Conns syndrome: hyperaldosteronism
  • Adrenogenitalt syndrome: överproduktion av androgener
prim r vs sekund r binjureinsufficiens
Primär vs Sekundär binjureinsufficiens:
  • Primär: Addisons sjukdom

- Incidens 6/106 invånare/ år

- Debuterar i 20-50 års åldern

- 80% autoimmun process (tex adrenalit)

- Andra orsaker tex blödningar, tuberkulos, metastaser

  • Sekundär:

- Endogena ACTH produktionen är hämmad pga GK behandling eller hypofystumör

- Aldosteron nivåerna är inte påtagligt påverkade eftersom dessa styrs av renin-angiotensin systemet

  • Kongenital:

- genetiskt uppkommen sjukdom där biosyntesen av kortikosteroider inte fungerar pga enzym dysfunktion

binjurebarksinsufficiens symptom
Binjurebarksinsufficiens: Symptom
  • >90% av binjurebarken är ur funktion då kliniska symptom uppträder
  • Svaghet, trötthet, anorexi och viktnedgång
  • Hyperpigmentering
  • Hypotoni och ortostatiska problem
  • GI symptom
  • Salthunger och hypoglukemi
  • Amenorré

Akut binjurebarkssvikt är livshotande!

  • Patient m påtagligt nedsatt allmäntillstånd utan uppenbar diagnos som uppvisar hypotoni/ incipient cirkulatorisk shock
  • Även illamående, kräkningar, takykardi, feber, buksymptom, förvirring och desorientering
binjurebarks insufficiens diagnostik
Binjurebarks insufficiens: Diagnostik
  • Vid stark misstanke om akut tillstånd skall behandling sättas in omgående efter provtagning (innan provsvar kommer)
  • Synachten test: låg dos syntetsikt ACTH ges iv, serumprover före och efter stimuleringen.
  • Serumkortisol värde tas på morgonen (fastande mage).
  • Skilja primär- ifrån sekundär binjurebarkssvikt:

- primär svikt: ACTH nivåerna förhöjda

- sekundär svikt: långvarig (timmar-dagar) ACTH stimulering väcker binjurebarken till liv och ger normala serum-kortisol nivåer.

binjurebarksinsufficiens behandling
Binjurebarksinsufficiens:Behandling
  • Akut kris:

Hydrokortison iv och sedan dropp/ fortssatt iv + koksalt och glukos parenteralt, successiv nedtrappning, peroral underhållningsdos m tillägg av minrealkortikoid.

  • Primär och sekundär:

Substitutionsterapi av GK: hydrokortison 20-30 mg/dag till vuxna uppdelat på 2-3 doser.

Vid primär svikt tillägg av mineralkortikoid, fludrokortison 0,05-0,1 (-0,2) mg på morgonen.

cushings syndrom
Cushings syndrom
  • Beror på förhöjd kortisolproduktion eller långvarig GK behandling

- hypofysademon

- ektopisk ACTH-produktion

- binjurebarkadenom

  • 3-4 individer/106/år
  • ACTH beroende:

- Mb Cushing: ACTH producerande hypofysadenom

- ektopisk ACTH/CRH produktion

  • ACTH oberoende:

- kortisolproducerande binjurebarkadenom

cushings syndrome symptom
Cushings syndrome: Symptom
  • Inga enskilt specifika symptom
  • Symptomen utvecklas och förvärras successivt
  • Cyklisk aktivitet i grundsjukdmen
  • Hypertoni, stroke, hjärtsvikt
  • Gonaddysfunktion, nedsatt libido
  • Diabetes mellitus hos 10%
  • Osteoporos
  • Hypokalemi & metabolisk alkalos
  • Hirtuism
  • Amenorré
  • Menatala symptom: eufori, rastlöshet, depression, psykos
  • Muskelatrofi
cushing syndrom diagnostik
Cushing syndrom: Diagnostik
  • Screeningtest: kortisol i dygnsmängd urin
  • Dexametasonhämnings test: dexametason ges på kvällen och kortisolnivåer i serum mäts morgonen efter.
  • Vid binjurebarkadenom: låga cirkulerande ACTH nivåer
  • Hypofysadenom: höga halter ACTH
  • Pseudo-Cushingsyndrom: måttlig hyperkortisolism vid depression, kronisk alkoholism/abstinens, anorexia neurosa och bulimi.
cushing syndrom behandling
Cushing syndrom: Behandling
  • Operation och strålning av tumörer
  • Bilateral adrenalectomi följd av substitutionsterapi
  • Steroidsynteshämmare tex ketakonazol
  • ACTH inhibitorer
steroidsyntesh mmare
Steroidsynteshämmare

ex på hämmare av binjurebarksfrisättning:

  • Mitotane:verkningsmekanismen är oklar men relativt selektiv för adrenokortikala celler. Leder till snabb sänkning av adrenokortikoidsteroider och metaboliter i blod och urin vid Cushings syndrom. Dagliga perorala doser under minst 3 månaders tid.
  • Aminoglutethimide:inhiberar P450scc hämning av biosyntesen av alla fysiologiska steroider, samt P45011β och aromatase (konverterar androgener till östrogener). Indikation: överproduktion av kortisol pga ektopisk ACHT produktion och autonoma binjuretumörer. BV: binjureinsufficiens, mineralkortikoid brist, GI besvär och neurologiska effekter.
  • Ketoconazole:anti-fungal substans men i högre doser hämmar den binjure och gonad steroidgenesen pga hämmande effekt på P45017αoch P450scc. Indikation: Cushings syndrom. BV: leverpåverkan. Kontraindikation: Anti-histamin.
syntes av kortikosterioder32
Syntes av kortikosterioder

Rang, Dale & Ritter 2003

steroidsyntesh mmare33
Steroidsynteshämmare:
  • Metyrapone: hämmar P450 enzym
  • Trilostan: hämmar omvandlingen av pregnonelone till progestseron: minskar kortisol och aldosterone
syntes av kortikosterioder34
Syntes av kortikosterioder

Rang, Dale & Ritter 2003

conns syndrome prim r hyperaldosteronism
Conns syndrome: Primär hyperaldosteronism
  • Ökad aldosterone produktion, vanligaste orsakerna är

- Aldosteroneproducerande adenom

- Idiopatisk hyperaldosteronism

- Primär adrenokortikal hyperplasi

conns syndrome symptom
Conns syndrome: Symptom
  • Hypertoni
  • Hypokalemi
  • Metabol alkalos
  • Ospecifika symptom: trötthet, svaghet, nokturi, huvudvärk etc

Diagnostik: kvotbestämning av aldosterone och renin i plasma, mkt låga renin nivåer.

conns syndrom behandling
Conns syndrom:Behandling

Beronde på typ av Conns användes

  • Unilateral adrenalektomi

- reduktion av blodtryck och normalisering av kaliumnivåerna

  • Kaliumsparande diuretika: spironolakton

- vid idiopatisk hyperaldosteronism, kan kombineras m ACE-hämmare vid behov

  • Små doser dexametason

- hämmar aldosteroneproduktionen

farmakologiska preparat
Farmakologiska preparat

Läkemedelsboken 2005/06, Apoteket

biverkningar
Biverkningar
  • Minskat infektionssvar
  • Hämning av endogen GK syntes
  • Metabola effekter
  • Iatrogent Cushings syndrom
  • Tillväxthämning hos barn
  • Osteoporos
  • Eufori
  • Katarakt
  • Oral svampinfektion
  • Magsår? M fl
farmakokinetik
Farmakokinetik
  • Absorption: perorala GK absorberas inom 30 minuter. Snabba höga doser uppnås m iv admin av mer vattenlösliga estrar. Små skillnader i struktur förändrar absorptionshastigeheten, tillslags- och verkningstid. Lokal admin kan få systemisk effekt vid hög exponering.
  • Transport: kortisol och syntetiska analoger binder till CBG och albumin i blodet, 90 % bundet. CBG har hög affinitet för kortisol och analoger men lägre för aldosterone och låg total bindningsgrad. Albumin har lägre affinitet för GK men högra bindningsgrad.
  • Utsöndring: Generell metabolism av steroider sker genom tillförsel av en syre eller väte atom, konjugering till mer vattenlösligsubstans, sker i både lever och njure, utsöndring via njurarna.
behandlingsprinciper
Behandlingsprinciper
  • Administreras IV, IM, eller oralt
  • Kortvarig (<1 vecka) behandling, vid kris, med hög dos GK ger inga allvarliga bv.
  • Trial and error: individuella variationer
  • Kristillstånd: hög dos initialt, ev iv dos, dubblas eller tripplas om ej har effekt tills situationen är under kontroll, kontrollerad nedtrappning.
  • Mindre allvarliga tillstånd: initial låg dos m ev upptrappning
  • Lokal behandling:

- eftersträvas istället för systemisk behandling, ger dock bv på lång sikt, varierande absorption.

  • Systemisk behandling:

- antiinflammatorisk behandling: preparat m låg MK aktivitet och kort halveringstid tex Prednisolon.

litteratur
Litteratur
  • Pharmacology 5th ed, Rang, Dale & Ritter, 2003 sid: 404-419.
  • The Pharmacological Basis of therapephtics 9th ed, Goodman & Gillman, 1996.
  • Läkemedelsboken 2005/06, Apoteket