Immunodéficience grave liée à la déplétion et à la dysfonction des cellules immunitaires CD4
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Immunodéficience grave liée à la déplétion et à la dysfonction des cellules immunitaires CD4 + et entraînant la survenue d’infections, de cancers opportunistes et de troubles neurologiques. VIH. Le génome de VIH. Le génome de VIH. VIH « budding ». Corécepteurs du VIH.

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VIH

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Presentation Transcript


Immunod ficience grave li e la d pl tion et la dysfonction des cellules immunitaires cd4 et entra nant la survenue d

Immunodéficience grave liée à la déplétion et à la dysfonction des cellules immunitaires CD4+ et entraînant la survenue d’infections, de cancers opportunistes et de troubles neurologiques


Immunod ficience grave li e la d pl tion et la dysfonction des cellules immunitaires cd4 et entra nant la survenue d

VIH


Le g nome de vih

Le génome de VIH


Le g nome de vih1

Le génome de VIH


Vih budding

VIH « budding »


Cor cepteurs du vih

Corécepteurs du VIH


Les cor cepteurs du vih

Les corécepteurs du VIH


Evolution de la lymphocytose cd4

Evolution de la lymphocytose CD4


Manifestations cliniques

Manifestations cliniques

  • A : primoinfection ou asymptomatique ou adénopathies

  • B : signes « mineurs » (type ARC)

  • C : SIDA

    • infections opportunistes (virus, champignons, parasites, bactéries)

    • cancers (Kaposi, LNH, cancer du col, cancer anal)

    • atteinte neurologique (AIDS related dementia)


Manifestations cliniques les plus fr quentes d entr e en stade c

Manifestations cliniques les plus fréquentes d’entrée en stade C

  • pneumonie à Pneumocystis Carinii (38%)

  • candidose oesophagienne, trachéale ou bronchique (16%)

  • HIV-associated wasting syndrome (18%)

    • perte de plus de 10% du poids corporel

    • diarrhée (> 2selles diarrhéiques /jour pendant un mois)

    • fièvre inexpliquée pendant plus d’un mois


Hiv et lymphomes

HIV et lymphomes

  • Incidence constante malgré HAART

  • 5-10% des patients infectés par le VIH développeront un lymphome

  • 95% des cas : lymphomes dérivés des lymphocytes B


Cancers

Cancers

  • Sarcome de Kaposi et virus HHV-8

  • Cancer du col utérin et virus HPV

  • Lymphomes non hodgkiniens et virus EBV


Manifestations neurologiques

Manifestations neurologiques

  • Essentiellement liée à la présence de macrophages et cellules microgliales infectées qui perturbent fortement la fonction neuronale


Diagnostic de l infection par le vih

Diagnostic de l’infection par le VIH

  • ELISA

    • Test de première ligne

    • Détection d’anticorps (parfois couplée à la détection d’antigènes viraux dans certains cas)

    • Limitations

      • Fenêtre silencieuse après la contamination (de 2 semaines à 2 ou 3 mois selon les cas)

      • Faux positifs fréquents (surtout dans les populations où la séroprévalence est faible)


Diagnostic de l infection par le vih1

Diagnostic de l’infection par le VIH

  • Westernblot

    • Test de confirmation

    • Détection d’anticorps dirigés contre plusieurs protéines virales différentes : beaucoup moins de faux positifs qu’avec l’ELISA.

    • Limitations

      • Fenêtre silencieuse (comme l’ELISA)


Diagnostic de l infection par le vih2

Diagnostic de l’infection par le VIH

  • PCR

    • Détection des acides nucléiques du virus

      • Raccourcissement de la fenêtre silencieuse (jusqu’à 15 jours après l’exposition au virus)

      • Deux modalités

        • DNA : idéale pour le diagnostic

        • RNA : n’est pas interprétable si le sujet a été exposé à des traitements antirétroviraux (en prophylaxie) car la synthèse du RNA viral est inhibée.


Evaluation biologique du patient infect par le vih

Evaluation biologique du patient infecté par le VIH

  • Lymphocytose CD4

  • « Charge virale »


Lymphocytose cd4

Lymphocytose CD4

  • Cytofluorimétrie de flux

  • Intérêt respectif des valeurs absolues et des valeurs relatives

    • Valeurs absolues : pratiques pour quantifier le risque d’infection opportunistes (paramètre de référence dans la littérature internationale), mais problème quand grandes variations de la lymphocytose (indépendantes du VIH lui-même) telles que splénectomie, corticoïdes, stress, infection virale etc.

    • Valeurs relatives : fluctuations plus spécifiques du VIH mais normes assez variables d’un patient à l’autre


Lymhocytose cd4

Lymhocytose CD4

  • Valeurs normales de la lymphocytose absolue : 700-1100/mm3

  • Ne pas oublier que les lymphocytes du sang ne représentent qu’une faible fraction des lymphocytes totaux (variations fréquentes et non spécifiques de la lymphocytose sanguine)


Utilit de la lymphocytose cd4 dans le suivi de l infection par le vih

Utilité de la lymphocytose CD4 dans le suivi de l’infection par le VIH

  • Evaluer l’intensité de l’immunodéficience

    • Modérée : <400 CD4

    • Sévère : <200 CD4

    • Très sévère, menaçante à court terme : <50 CD4

  • Poser l’indication d’un début de traitement antirétroviral

  • Suivre l’efficacité du traitement


Charge virale

Charge virale

  • « le nombre de copies de RNA viral présentes dans le plasma »

    • On présume que cette valeur est directement liée au niveau global de réplication du VIH dans l’organisme

    • Technique de référence dans la plupart des laboratoires : rt-PCR RNA semi-quantitative

    • En évaluation : rt-PCR temps réel plus quantitatives


Utilit de la mesure de charge virale

Utilité de la mesure de charge virale

  • Evaluer l’indication de débuter un traitement

  • Evaluer l’efficacité thérapeutique

    • Objectif thérapeutique : charge virale inférieure au seuil de détection <50 copies/ml


Limitations de la mesure de la charge virale

Limitations de la mesure de la charge virale

  • Compartiment analysé

  • Remontées fugaces de charge virale associées à des phénomènes inflammatoires intercurrents (« blips »)

  • Technique semi-quantitative


Haart

HAART

  • Highly active antiretroviral therapy


Haart1

HAART

  • Les différentes classes de produits

    • NRTI : inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase reverse (ex. Rétrovir)

    • NNRTI : inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase reverse (ex. Viramune, Stocrin)

    • PI : inhibiteurs de la protéase (ex. Norvir, Kaletra)

    • FI : inhibiteurs de la fusion de gp41 avec la membrane cellulaire (Fuzéon)


Haart2

HAART

  • Les associations classiques

    • 2NRTI + 1PI

    • 2 NRTI + 1 NNRTI

    • On évite 3 NRTI en première ligne

  • En cas d’échec, introduction de FI et de plusieurs PI si nécessaire… à voir en fonction du génotype (voir plus bas)


Pi et cytochrome p3a4

PI et cytochrome P3A4

  • Les PI (inhibiteurs de la protéase) sont métabolisées par le CYP3A4 mais sont également dans certains cas des inhibiteurs de ce cytochrome : c’est surtout le cas du RITONAVIR

  • Le ritonavir n’est plus utilisé pour ses propriétés antirétrovirales mais uniquement pour son action inhibitrice du CYP3A4

  • Le ritonavir à faible dose permet ainsi d’améliorer la biodisponibilité d’autres antiprotéases telles que l’indinavir ou le lopinavir (lopinavir + Rt low dose = KALETRA)


Diff rents r servoirs

Différents réservoirs


Eradiquer le dernier compartiment

Eradiquer le dernier compartiment


Deux types de latence et r servoirs

Deux types de latence et réservoirs


Causes des checs th rapeutiques

Causes des échecs thérapeutiques

  • Infection par souche résistante aux traitements

  • Sélection de mutants résistants

    • Mauvaise observance (90% des cas d’échec)

    • Mauvaise biodisponibilité

    • Schémas thérapeutiques suboptimaux


R sistances au traitement

Résistances au traitement

  • La transcriptase reverse du VIH fait beaucoup d’erreurs de copie : dès que la réplication persiste, il y a beaucoup de mutations qui peuvent conférer une résistance si des antirétroviraux sont pris concomitamment


Importance d valuer les r sistances avant d entamer un traitement ou avant de changer de traitement

Importance d’évaluer les résistances avant d’entamer un traitement ou avant de changer de traitement


Evaluation des r sistances

Evaluation des résistances

  • Deux types de tests

    • Génotypiques

      • Séquençage total

      • Amplification partielle de codons associés à la résistance (INNO-LIPA)

    • Phénotypiques

      • Souches du patient

      • Virus recombinants (avec gène bien particulier de la souche du patient : pol)


G notype

Génotype

  • Résistance au rétrovir (exemple)


Syndrome m tabolique li aux antir troviraux

Syndrome métabolique lié aux antirétroviraux

  • Anomalies de répartition du tissu graisseux : lypodystrophie (lipoatrophie/lipoaccumulation)

  • Hyperlipidémie

  • Intolérance au glucose

  • Maladies cardiovasculaires


Lipodystrophie

Lipodystrophie

  • Observable après 1-2 ans de trithérapie chez 20-30% des patients

  • Lipoatrophie

    • Visage, membres

  • Lipoaccumulation

    • Tronc (abdomen, seins, bosse de bison, cou)

    • Viscéral


Lipodystrophie1

Lipodystrophie

  • Facteurs favorisants

    • Stavudine (d4T) surtout en association avec didanosine (ddI)

      • Toxicité mitochondriale

    • Faible nadir des CD4 avant traitement

    • Âge avancé

    • Faible poids avant le début du traitement

    • Tabac


Lipodystrophie2

Lipodystrophie

  • Prévention et traitement

    • ?

    • Éviter la stavudine ou changer de traitement

    • Solutions cosmétiques


Immunod ficiences acquises

Immunodéficiences acquises

  • Infections

    • HIV

    • Autres infections virales: EBV, CMV, rubéole, rougeole, influenza

    • Autres infections (bactériennes, mycotiques, parasitaires)


Immunod ficiences acquises1

Immunodéficiences acquises

  • Etats néoplasiques

    • Myélome, Waldenström

    • Leucémies chroniques et aiguës

    • Hodgkin

    • Certaines tumeurs solides : glioblastomes


Immunod ficiences acquises2

Immunodéficiences acquises

  • Iatrogènes

    • cytostatiques

    • immunosuppresseurs

    • corticostéroïdes

    • phénytoïne, pénicillamine

    • greffe de moelle ( surtout si GVHD)


Immunod ficiences acquises3

Immunodéficiences acquises

  • Métaboliques

    • Diabète

    • Malnutrition

    • Perte de protéines (syndrome néphrotique, entéropathie exsdudative)

  • Splénectomie


Immunod ficiences acquises4

Immunodéficiences acquises

  • Maladies autoimmunitaires

    • lupus érythémateux

    • polyarthrite rhumatoïde

    • hépatite chronique active


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