Cambio en el paradigma de la clasificaci n pron stica clasificaci n seg n marcadores biol gicos
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Cambio en el Paradigma de la Clasificación Pronóstica. Clasificación Según Marcadores Biológicos. César A. Rodríguez Sánchez Servicio de Oncología Médica Hospital Universitario de Salamanca. Cáncer de Mama. Factores Pronósticos y Predictivos.

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Cambio en el paradigma de la clasificaci n pron stica clasificaci n seg n marcadores biol gicos

Cambio en el Paradigma de la Clasificación Pronóstica.Clasificación Según Marcadores Biológicos.

César A. Rodríguez Sánchez

Servicio de Oncología Médica

Hospital Universitario de Salamanca


C ncer de mama factores pron sticos y predictivos

Cáncer de Mama. Factores Pronósticos y Predictivos

  • El Cáncer de Mama constituye una entidad clínica HETEROGÉNEA

  • Las Clasificaciones CLINICAS e HISTOLÓGICAS empleadas no permiten en la mayor parte de los casos contemplar la variedad de comportamientos clínicos (pronóstico y respuesta a tratamiento) que acontecen en el curso clínico de la enfermedad.

  • FACTORES PRONÓSTICOS

  • FACTORES PREDICTIVOS


C ncer de mama factores pron sticos y predictivos1

Cáncer de Mama. Factores Pronósticos y Predictivos

  • FACTORES PRONÓSTICOS

    • Medida biológica o clínica asociada a resultados en términos de SG y/o SLE,en ausencia de un tratamiento específico.

  • FACTORES PREDICTIVOS

    • Medida asociada a la respuesta de un tratamiento en particular


C ncer de mama factores pron sticos

Cáncer de Mama. Factores Pronósticos.

  • SUBTIPO HISTOLÓGICO

  • SUBTIPOINCIDENCIA (%)5 y OS (%)

  • Ca. Ductal Infiltrante7080

  • Ca. Lobulillar Infiltrante1085

  • Ca. Inespecíficos y lobulillares,

  • ductales inf. Mixtos1380

  • Ca. Medular385

  • Ca. Mucinoso (coloide)295

  • Ca Papilar195

  • Ca Tubular195


Cambio en el paradigma de la clasificaci n pron stica clasificaci n seg n marcadores biol gicos

Cáncer de Mama. Factores Pronósticos.

Berg et al. Cancer 1995


C ncer de mama factores pron sticos1

Cáncer de Mama. Factores Pronósticos.

1.00

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

  • GRADO HISTOLÓGICO

GRADO 1

GRADO II

Tasas de SG

TODOS

GRADO 3

GRADO 4

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Años

Henson et al. Cancer. 1991


Cambio en el paradigma de la clasificaci n pron stica clasificaci n seg n marcadores biol gicos

GRADO COMBINADO (NOTTINGHAM o SBRM)


Cambio en el paradigma de la clasificaci n pron stica clasificaci n seg n marcadores biol gicos

El Grado es variable pronóstica, independientemente de la forma de medirlo

La introducción del SBR disminuyó la variabilidad interobservador

La modificación SBR (Nottingham) es variable pronóstica independiente, ampliamente aceptada.

“En los pacientes N0 el Grado (Nottingham) es el factor pronóstico mas fuerte de recidiva y metástasis”.

Le Doussal. Cancer. 1989


C ncer de mama factores pron sticos2

Cáncer de Mama. Factores Pronósticos.

  • TAMAÑO TUMORAL


C ncer de mama factores pron sticos3

Cáncer de Mama. Factores Pronósticos.

  • AFECTACIÓN AXILAR

Hayes et al. J Natl Cancer Inst. 1996


Cambio en el paradigma de la clasificaci n pron stica clasificaci n seg n marcadores biol gicos

100

80

60

40

GANGLIOS N0

GANGLIOS 1-3

GANGLIOS ≥ 4

12 24 36 48 60 72 84

Carter et al. Cancer.1989


C ncer de mama factores pron sticos4

Cáncer de Mama. Factores Pronósticos.

  • ESTADIO


C ncer de mama factores pron sticos y predictivos2

Cáncer de Mama. Factores Pronósticos y Predictivos.

  • RECEPTORES HORMONALES

Rec. ESTRÓGENOSRec. PROGESTERONA%BC

PositivoPositivo 50-70 %

PositivoNegativo 30 %

NegativoPositivo 30 %

NegativoNegativo <10 %

Probabilidad de respuesta a tto hormonal en CMM


C ncer de mama factores pron sticos y predictivos3

Cáncer de Mama. Factores Pronósticos y Predictivos.

1.0

.75

.50

.25

0

  • RECEPTORES HORMONALES

RH +

RH DESCONOCIDO

RH -

0 120 240 360 480 600

Quiet et al. J Clin Oncol.95


C ncer de mama factores pron sticos y predictivos4

Cáncer de Mama. Factores Pronósticos y Predictivos.

Factor Pronóstico

Amplificación de HER2/neu

Factor Predictivo


Clasificaciones cl nicas e histol gicas cl sicos modelos pron sticos y predictivos limitaciones

Clasificaciones Clínicas e Histológicas ClásicosModelos Pronósticos y PredictivosLIMITACIONES


Cambio en el paradigma de la clasificaci n pron stica clasificaci n seg n marcadores biol gicos

Desarrollo de una nueva clasificación molecularDesarrollo de nuevas herramientas pronósticas y predictivas


Cambio en el paradigma de la clasificaci n pron stica clasificaci n seg n marcadores biol gicos

  • Luminal A (RE+++ RPg +++, Her2 -)

    Patrón expresión similar a células Epit. Luminales (Superficial)

    Alta expresión gen RE, y genes asociados a activación RE: LIV1, ciclina D1

    Expresión de citoqueratinas de tipo luminal 8/18

    20% mutaciones P53. Baja expresión de genes de prolif.

  • Luminal B (RE+ RPg +/-, Her2 +)

    Moderada/Baja expresión de genes RE. Mayor expresión de genes de prolif.

    Mayor expresión de genes expresados en los subtipos basal-like y cerbB2+.

  • HER2+, RE-

    Alta expresión de genes relacionados con la amplificación de ErBB2. No confundir con los tumores HER2+ por IHC ó FISH+

    RH -, expresa genes GRB7, p53 (71%), y grado III

  • Basal-like

    Patrón expresión similar a células Epit. Basales y cel. mioepiteliales

    RE-, RP-, HER-2 -, EGFR + (>50%)

    Citoqueratinas basales 5/6 y 17. Alta expresión de queratina y laminina.,

    Expresión de genes de prolif, (ki 67, y Topo II)

    Mutaciones de p53 (82%), Relacionado con BRCA1

    Grado III


Cambio en el paradigma de la clasificaci n pron stica clasificaci n seg n marcadores biol gicos

  • Luminal A (RE+++ RPg +++, Her2 -)

    • 67% de los tumores

      • Bajo grado

      • Subgrupo de mejor pronóstico

      • Baja tasa de recaidas.

      • Grupo de bajo riesgo (< 10%)(Oncotype DX)

      • Alta tasa de respuestas a Hormonoterapia

      • No beneficio de la Quimioterapia.

  • Luminal B (RE+ RPg +/-, Her2 +)

    • 16% de los tumores

      • Moderada/Baja expresión de genes RE

      • Mayor expresión de genes de prolif.

      • Grupo de riesgo medio/alto (10-20%; 35%) (Oncotype DX)

      • Pueden expresar Her2+

      • Beneficio de la QT+HT

      • Probable mayor beneficio de Inh.Aromatasa


Cambio en el paradigma de la clasificaci n pron stica clasificaci n seg n marcadores biol gicos

  • HER2+, RE- (7%)

    • Alta expresión de genes relacionados con la amplificación de ErBB2.

    • RH -, expresa genes GRB7, p53 (71%), y grado III

    • Mal pronóstico

    • Alta tasa de respuestas a QT con Antrac y Taxanos (46%).

    • Tratamiento Diana especifico con Trastuzumab

  • Basal-like (Triple Negativo) (15-20%)

    • Patrón expresión similar a células Epit. Basales y cel. mioepiteliales

      • RE-, RP-, HER-2 -, EGFR + (>50%)

      • Citoqueratinas basales 5/6 y 17. Alta expresión de queratina y laminina.,

      • Expresión de genes de prolif, (ki 67, y Topo II)

      • Mutaciones de p53 (82%), Relacionado con BRCA1

      • Grado III


  • Cambio en el paradigma de la clasificaci n pron stica clasificaci n seg n marcadores biol gicos

    80-90% de los Ca mama con mutaciones en BRCA1 son Basal-Like


    Cambio en el paradigma de la clasificaci n pron stica clasificaci n seg n marcadores biol gicos

    Carey LA. Et al The triple negative paradox: primary tumor chemosensitivity of breast cancer subtypes. Clin Cancer Res 2007


    Cambio en el paradigma de la clasificaci n pron stica clasificaci n seg n marcadores biol gicos

    YEAR

    Develop real-time RT-PCR method for paraffin block

    2001

    Select candidate genes (250 genes)

    2002

    Model building studies (N = 447, including 233 from NSABP B-20)

    2002

    2003

    Commit to a single 21-gene assay

    Validation studies in NSABP B-14 and Kaiser Permanente

    2003


    Cambio en el paradigma de la clasificaci n pron stica clasificaci n seg n marcadores biol gicos

    16 Cancer and 5 Reference Genes From 3 Studies

    PROLIFERATION

    Ki-67

    STK15

    Survivin

    Cyclin B1

    MYBL2

    ESTROGEN

    ER

    PR

    Bcl2

    SCUBE2

    GSTM1

    BAG1

    INVASION

    Stromelysin 3

    Cathepsin L2

    CD68

    REFERENCE

    Beta-actin

    GAPDH

    RPLPO

    GUS

    TFRC

    HER2

    GRB7

    HER2

    Paik et al. N Engl J Med. 2004;351:2817-2826.


    Cambio en el paradigma de la clasificaci n pron stica clasificaci n seg n marcadores biol gicos

    <10%

    20-35%

    10-20%


    Cambio en el paradigma de la clasificaci n pron stica clasificaci n seg n marcadores biol gicos

    <10%

    10-20%

    20-35%


    Cambio en el paradigma de la clasificaci n pron stica clasificaci n seg n marcadores biol gicos

    • Estima la recurrencia de pacientes RE+ tratadas con TAM

    • Estratifica en grupos a las pacientes que se benefician de TAM ó de QT CMF

      Bajo Riesgo: Mínimo beneficio de la QT y

      Beneficio importante deTAM

      Alto Riesgo: Beneficio importante de la Quimioterapia.

      • Mínimo beneficio de TAM

        Sin embargo:

    • Pacientes con níveles bajos de RE se benefician menos del TAM que con altos níveles

    • Pacientes con bajo riesgo de recurrencia se benefician menos de la QT


    Cambio en el paradigma de la clasificaci n pron stica clasificaci n seg n marcadores biol gicos

    VALIDACIÓN MammaPrint TM

    ESTUDIO MINDACT


    Cambio en el paradigma de la clasificaci n pron stica clasificaci n seg n marcadores biol gicos

    VALIDACIÓN ONCOTYPE DX TM

    ESTUDIO TAILORx

    R

    *Oncotype DX recurrence score

    † Physician’s choice for hormonal therapy and chemotherapy


    Cambio en el paradigma de la clasificaci n pron stica clasificaci n seg n marcadores biol gicos

    Cuestiones Abiertas y Conclusiones...


    Cambio en el paradigma de la clasificaci n pron stica clasificaci n seg n marcadores biol gicos

    • DISPONEMOS EN EL MOMENTO ACTUAL DE NUEVOS TEST (RT-PCR Y DNA-MICROARRAYS) QUE PROPORCIONAN NUEVAS CLASIFICACIONES MOLECULARES FIABLES, BASADA EN PERFILES DE EXPRESIÓN DE GENES Y CON IMPORTANTE VALOR PRONÓSTICO Y PREDICTIVO.

    • LIMITACIONES Y CUESTIONES POR RESPONDER


    Cambio en el paradigma de la clasificaci n pron stica clasificaci n seg n marcadores biol gicos

    Perfiles de expresión génica


    Cambio en el paradigma de la clasificaci n pron stica clasificaci n seg n marcadores biol gicos

    Perfiles de expresión génica


    Cambio en el paradigma de la clasificaci n pron stica clasificaci n seg n marcadores biol gicos

    Perfiles de expresión génica


    Cambio en el paradigma de la clasificaci n pron stica clasificaci n seg n marcadores biol gicos

    Perfiles de expresión génica


    Cambio en el paradigma de la clasificaci n pron stica clasificaci n seg n marcadores biol gicos

    Perfiles de expresión génica

    • Luminal A

    • Luminal B

    • Basal like

    • Her2


    Cambio en el paradigma de la clasificaci n pron stica clasificaci n seg n marcadores biol gicos

    Perfiles de expresión génica

    • Luminal A

    • Luminal B

    • Basal like

    • Her2

    DESDE UN PUNTO DE VISTA PRÁCTICO, LA INFORMACIÓN OBTENIDA POR MICROARRAYS ES DE INTERÉS CIENTÍFICO, PERO... CON LAS TECNICAS HISTOLÓGICAS DISPONIBLES ES POSIBLE ASUMIR SU EQUIVALENCIA (Y POR TANTO SIMPLIFICAR LA METODOLOGÍA) CON....


    Cambio en el paradigma de la clasificaci n pron stica clasificaci n seg n marcadores biol gicos

    Perfiles de expresión génica

    • Luminal A

    • Luminal B

    • Basal like

    • Her2

    DESDE UN PUNTO DE VISTA PRÁCTICO, LA INFORMACIÓN OBTENIDA POR MICROARRAYS ES DE INTERÉS CIENTÍFICO, PERO... CON LAS TECNICAS HISTOLÓGICAS DISPONIBLES ¿ES POSIBLE ASUMIR SU EQUIVALENCIA? (Y POR TANTO SIMPLIFICAR LA METODOLOGÍA) CON....UN USO ADECUADO DE...

    • RE (IHC)

    • HER2 (IHC-FISH)

    • Citoq. (IHC)

    • EGFR


    Cambio en el paradigma de la clasificaci n pron stica clasificaci n seg n marcadores biol gicos

    Perfiles de expresión génica

    • Luminal A

    • Luminal B

    • Basal like

    • Her2

    ¿Cuál debe ser su papel actual de un modo realista en la Oncología actual, respecto a los factores pronósticos clásicos?


    Cambio en el paradigma de la clasificaci n pron stica clasificaci n seg n marcadores biol gicos

    Perfiles de expresión génica

    • Luminal A

    • Luminal B

    • Basal like

    • Her2

    • T

    • N

    • Grado

    • RE

    • Edad...

    ¿Cuál debe ser su papel actual de un modo realista en la Oncología actual, respecto a los factores pronósticos clásicos?


    Cambio en el paradigma de la clasificaci n pron stica clasificaci n seg n marcadores biol gicos

    Perfiles de expresión génica

    • Luminal A

    • Luminal B

    • Basal like

    • Her2

    • T

    • N

    • Grado

    • RE

    • Edad...

    ¿Cuál debe ser su papel actual de un modo realista en la Oncología actual, respecto a los factores pronósticos clásicos?

    ENSAYO

    CLÍNICO

    PRÁCTICA

    CLÍNICA


    Cambio en el paradigma de la clasificaci n pron stica clasificaci n seg n marcadores biol gicos

    Perfiles de expresión génica

    • Luminal A

    • Luminal B

    • Basal like

    • Her2

    • T

    • N

    • Grado

    • RE

    • Edad...

    ¿Cuál debe ser su papel actual de un modo realista en la Oncología actual, respecto a los factores pronósticos clásicos?

    Complementarios y no Excluyentes

    ENSAYO

    CLÍNICO

    PRÁCTICA

    CLÍNICA


    Cambio en el paradigma de la clasificaci n pron stica clasificaci n seg n marcadores biol gicos

    Firmas genéticas en cáncer de mama

    MAMMAPRINT

    (70 genes)

    ONCOTYPE DX

    (21 genes)


    Cambio en el paradigma de la clasificaci n pron stica clasificaci n seg n marcadores biol gicos

    Firmas genéticas en cáncer de mama

    MAMMAPRINT

    (70 genes)

    ONCOTYPE DX

    (21 genes)


    Cambio en el paradigma de la clasificaci n pron stica clasificaci n seg n marcadores biol gicos

    Firmas genéticas en cáncer de mama

    MAMMAPRINT

    (70 genes)

    ONCOTYPE DX

    (21 genes)


    Cambio en el paradigma de la clasificaci n pron stica clasificaci n seg n marcadores biol gicos

    Firmas genéticas en cáncer de mama

    MAMMAPRINT

    (70 genes)

    ONCOTYPE DX

    (21 genes)


    Cambio en el paradigma de la clasificaci n pron stica clasificaci n seg n marcadores biol gicos

    Firmas genéticas en cáncer de mama

    MAMMAPRINT

    (70 genes)

    ONCOTYPE DX

    (21 genes)


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    Muchas Gracias...


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