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Cambio en el Paradigma de la Clasificación Pronóstica. Clasificación Según Marcadores Biológicos.

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Cambio en el Paradigma de la Clasificación Pronóstica. Clasificación Según Marcadores Biológicos. César A. Rodríguez Sánchez Servicio de Oncología Médica Hospital Universitario de Salamanca. Cáncer de Mama. Factores Pronósticos y Predictivos.

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cambio en el paradigma de la clasificaci n pron stica clasificaci n seg n marcadores biol gicos

Cambio en el Paradigma de la Clasificación Pronóstica.Clasificación Según Marcadores Biológicos.

César A. Rodríguez Sánchez

Servicio de Oncología Médica

Hospital Universitario de Salamanca

c ncer de mama factores pron sticos y predictivos
Cáncer de Mama. Factores Pronósticos y Predictivos
  • El Cáncer de Mama constituye una entidad clínica HETEROGÉNEA
  • Las Clasificaciones CLINICAS e HISTOLÓGICAS empleadas no permiten en la mayor parte de los casos contemplar la variedad de comportamientos clínicos (pronóstico y respuesta a tratamiento) que acontecen en el curso clínico de la enfermedad.
  • FACTORES PRONÓSTICOS
  • FACTORES PREDICTIVOS
c ncer de mama factores pron sticos y predictivos1
Cáncer de Mama. Factores Pronósticos y Predictivos
  • FACTORES PRONÓSTICOS
    • Medida biológica o clínica asociada a resultados en términos de SG y/o SLE,en ausencia de un tratamiento específico.
  • FACTORES PREDICTIVOS
    • Medida asociada a la respuesta de un tratamiento en particular
c ncer de mama factores pron sticos
Cáncer de Mama. Factores Pronósticos.
  • SUBTIPO HISTOLÓGICO
  • SUBTIPO INCIDENCIA (%) 5 y OS (%)
  • Ca. Ductal Infiltrante 70 80
  • Ca. Lobulillar Infiltrante 10 85
  • Ca. Inespecíficos y lobulillares,
  • ductales inf. Mixtos 13 80
  • Ca. Medular 3 85
  • Ca. Mucinoso (coloide) 2 95
  • Ca Papilar 1 95
  • Ca Tubular 1 95
c ncer de mama factores pron sticos1
Cáncer de Mama. Factores Pronósticos.

1.00

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

  • GRADO HISTOLÓGICO

GRADO 1

GRADO II

Tasas de SG

TODOS

GRADO 3

GRADO 4

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Años

Henson et al. Cancer. 1991

slide8

El Grado es variable pronóstica, independientemente de la forma de medirlo

La introducción del SBR disminuyó la variabilidad interobservador

La modificación SBR (Nottingham) es variable pronóstica independiente, ampliamente aceptada.

“En los pacientes N0 el Grado (Nottingham) es el factor pronóstico mas fuerte de recidiva y metástasis”.

Le Doussal. Cancer. 1989

c ncer de mama factores pron sticos3
Cáncer de Mama. Factores Pronósticos.
  • AFECTACIÓN AXILAR

Hayes et al. J Natl Cancer Inst. 1996

slide11

100

80

60

40

GANGLIOS N0

GANGLIOS 1-3

GANGLIOS ≥ 4

12 24 36 48 60 72 84

Carter et al. Cancer.1989

c ncer de mama factores pron sticos y predictivos2
Cáncer de Mama. Factores Pronósticos y Predictivos.
  • RECEPTORES HORMONALES

Rec. ESTRÓGENOS Rec. PROGESTERONA %BC

Positivo Positivo 50-70 %

Positivo Negativo  30 %

Negativo Positivo  30 %

Negativo Negativo < 10 %

Probabilidad de respuesta a tto hormonal en CMM

c ncer de mama factores pron sticos y predictivos3
Cáncer de Mama. Factores Pronósticos y Predictivos.

1.0

.75

.50

.25

0

  • RECEPTORES HORMONALES

RH +

RH DESCONOCIDO

RH -

0 120 240 360 480 600

Quiet et al. J Clin Oncol.95

c ncer de mama factores pron sticos y predictivos4
Cáncer de Mama. Factores Pronósticos y Predictivos.

Factor Pronóstico

Amplificación de HER2/neu

Factor Predictivo

clasificaciones cl nicas e histol gicas cl sicos modelos pron sticos y predictivos limitaciones
Clasificaciones Clínicas e Histológicas ClásicosModelos Pronósticos y PredictivosLIMITACIONES
slide19
Desarrollo de una nueva clasificación molecularDesarrollo de nuevas herramientas pronósticas y predictivas
slide26

Luminal A (RE+++ RPg +++, Her2 -)

Patrón expresión similar a células Epit. Luminales (Superficial)

Alta expresión gen RE, y genes asociados a activación RE: LIV1, ciclina D1

Expresión de citoqueratinas de tipo luminal 8/18

20% mutaciones P53. Baja expresión de genes de prolif.

  • Luminal B (RE+ RPg +/-, Her2 +)

Moderada/Baja expresión de genes RE. Mayor expresión de genes de prolif.

Mayor expresión de genes expresados en los subtipos basal-like y cerbB2+.

  • HER2+, RE-

Alta expresión de genes relacionados con la amplificación de ErBB2. No confundir con los tumores HER2+ por IHC ó FISH+

RH -, expresa genes GRB7, p53 (71%), y grado III

  • Basal-like

Patrón expresión similar a células Epit. Basales y cel. mioepiteliales

RE-, RP-, HER-2 -, EGFR + (>50%)

Citoqueratinas basales 5/6 y 17. Alta expresión de queratina y laminina.,

Expresión de genes de prolif, (ki 67, y Topo II)

Mutaciones de p53 (82%), Relacionado con BRCA1

Grado III

slide27

Luminal A (RE+++ RPg +++, Her2 -)

    • 67% de los tumores
      • Bajo grado
      • Subgrupo de mejor pronóstico
      • Baja tasa de recaidas.
      • Grupo de bajo riesgo (< 10%)(Oncotype DX)
      • Alta tasa de respuestas a Hormonoterapia
      • No beneficio de la Quimioterapia.
  • Luminal B (RE+ RPg +/-, Her2 +)
    • 16% de los tumores
      • Moderada/Baja expresión de genes RE
      • Mayor expresión de genes de prolif.
      • Grupo de riesgo medio/alto (10-20%; 35%) (Oncotype DX)
      • Pueden expresar Her2+
      • Beneficio de la QT+HT
      • Probable mayor beneficio de Inh.Aromatasa
slide28

HER2+, RE- (7%)

      • Alta expresión de genes relacionados con la amplificación de ErBB2.
      • RH -, expresa genes GRB7, p53 (71%), y grado III
      • Mal pronóstico
      • Alta tasa de respuestas a QT con Antrac y Taxanos (46%).
      • Tratamiento Diana especifico con Trastuzumab
  • Basal-like (Triple Negativo) (15-20%)
    • Patrón expresión similar a células Epit. Basales y cel. mioepiteliales
      • RE-, RP-, HER-2 -, EGFR + (>50%)
      • Citoqueratinas basales 5/6 y 17. Alta expresión de queratina y laminina.,
      • Expresión de genes de prolif, (ki 67, y Topo II)
      • Mutaciones de p53 (82%), Relacionado con BRCA1
      • Grado III
slide31

Carey LA. Et al The triple negative paradox: primary tumor chemosensitivity of breast cancer subtypes. Clin Cancer Res 2007

slide41

YEAR

Develop real-time RT-PCR method for paraffin block

2001

Select candidate genes (250 genes)

2002

Model building studies (N = 447, including 233 from NSABP B-20)

2002

2003

Commit to a single 21-gene assay

Validation studies in NSABP B-14 and Kaiser Permanente

2003

slide42

16 Cancer and 5 Reference Genes From 3 Studies

PROLIFERATION

Ki-67

STK15

Survivin

Cyclin B1

MYBL2

ESTROGEN

ER

PR

Bcl2

SCUBE2

GSTM1

BAG1

INVASION

Stromelysin 3

Cathepsin L2

CD68

REFERENCE

Beta-actin

GAPDH

RPLPO

GUS

TFRC

HER2

GRB7

HER2

Paik et al. N Engl J Med. 2004;351:2817-2826.

slide43

<10%

20-35%

10-20%

slide44

<10%

10-20%

20-35%

slide45

Estima la recurrencia de pacientes RE+ tratadas con TAM

  • Estratifica en grupos a las pacientes que se benefician de TAM ó de QT CMF

Bajo Riesgo: Mínimo beneficio de la QT y

Beneficio importante deTAM

Alto Riesgo: Beneficio importante de la Quimioterapia.

        • Mínimo beneficio de TAM

Sin embargo:

      • Pacientes con níveles bajos de RE se benefician menos del TAM que con altos níveles
      • Pacientes con bajo riesgo de recurrencia se benefician menos de la QT
slide47

VALIDACIÓN ONCOTYPE DX TM

ESTUDIO TAILORx

R

*Oncotype DX recurrence score

† Physician’s choice for hormonal therapy and chemotherapy

slide55

DISPONEMOS EN EL MOMENTO ACTUAL DE NUEVOS TEST (RT-PCR Y DNA-MICROARRAYS) QUE PROPORCIONAN NUEVAS CLASIFICACIONES MOLECULARES FIABLES, BASADA EN PERFILES DE EXPRESIÓN DE GENES Y CON IMPORTANTE VALOR PRONÓSTICO Y PREDICTIVO.

  • LIMITACIONES Y CUESTIONES POR RESPONDER
slide60

Perfiles de expresión génica

  • Luminal A
  • Luminal B
  • Basal like
  • Her2
slide61

Perfiles de expresión génica

  • Luminal A
  • Luminal B
  • Basal like
  • Her2

DESDE UN PUNTO DE VISTA PRÁCTICO, LA INFORMACIÓN OBTENIDA POR MICROARRAYS ES DE INTERÉS CIENTÍFICO, PERO... CON LAS TECNICAS HISTOLÓGICAS DISPONIBLES ES POSIBLE ASUMIR SU EQUIVALENCIA (Y POR TANTO SIMPLIFICAR LA METODOLOGÍA) CON....

slide62

Perfiles de expresión génica

  • Luminal A
  • Luminal B
  • Basal like
  • Her2

DESDE UN PUNTO DE VISTA PRÁCTICO, LA INFORMACIÓN OBTENIDA POR MICROARRAYS ES DE INTERÉS CIENTÍFICO, PERO... CON LAS TECNICAS HISTOLÓGICAS DISPONIBLES ¿ES POSIBLE ASUMIR SU EQUIVALENCIA? (Y POR TANTO SIMPLIFICAR LA METODOLOGÍA) CON....UN USO ADECUADO DE...

  • RE (IHC)
  • HER2 (IHC-FISH)
  • Citoq. (IHC)
  • EGFR
slide63

Perfiles de expresión génica

  • Luminal A
  • Luminal B
  • Basal like
  • Her2

¿Cuál debe ser su papel actual de un modo realista en la Oncología actual, respecto a los factores pronósticos clásicos?

slide64

Perfiles de expresión génica

  • Luminal A
  • Luminal B
  • Basal like
  • Her2
  • T
  • N
  • Grado
  • RE
  • Edad...

¿Cuál debe ser su papel actual de un modo realista en la Oncología actual, respecto a los factores pronósticos clásicos?

slide65

Perfiles de expresión génica

  • Luminal A
  • Luminal B
  • Basal like
  • Her2
  • T
  • N
  • Grado
  • RE
  • Edad...

¿Cuál debe ser su papel actual de un modo realista en la Oncología actual, respecto a los factores pronósticos clásicos?

ENSAYO

CLÍNICO

PRÁCTICA

CLÍNICA

slide66

Perfiles de expresión génica

  • Luminal A
  • Luminal B
  • Basal like
  • Her2
  • T
  • N
  • Grado
  • RE
  • Edad...

¿Cuál debe ser su papel actual de un modo realista en la Oncología actual, respecto a los factores pronósticos clásicos?

Complementarios y no Excluyentes

ENSAYO

CLÍNICO

PRÁCTICA

CLÍNICA

slide67

Firmas genéticas en cáncer de mama

MAMMAPRINT

(70 genes)

ONCOTYPE DX

(21 genes)

slide68

Firmas genéticas en cáncer de mama

MAMMAPRINT

(70 genes)

ONCOTYPE DX

(21 genes)

slide69

Firmas genéticas en cáncer de mama

MAMMAPRINT

(70 genes)

ONCOTYPE DX

(21 genes)

slide70

Firmas genéticas en cáncer de mama

MAMMAPRINT

(70 genes)

ONCOTYPE DX

(21 genes)

slide71

Firmas genéticas en cáncer de mama

MAMMAPRINT

(70 genes)

ONCOTYPE DX

(21 genes)

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