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第四军医大学 张邦乐 E-mail ： blezhang@fmmu Tel ： 84776783 ； 13909295132

药物体内动力学过程与临床 合理用药. 第四军医大学 张邦乐 E-mail ： blezhang@fmmu.edu.cn Tel ： 84776783 ； 13909295132. §1 概述. §2 药物体内动力学过程及其对药物效应的影响. §3 药物体内过程研究与临床合理用药. 以一定的浓度到达作用部位 ( 药动学过程 ). 以一定的方式产生药理效应 ( 药效学过程 ). §1 概 述. 药物作用的基本过程. 靶部位. 分布. 吸收. 药物动力学 (PK). 消除. 药效学 (PD). 药物体内动力学过程

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第四军医大学 张邦乐 E-mail ： blezhang@fmmu Tel ： 84776783 ； 13909295132

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  1. 药物体内动力学过程与临床 合理用药 第四军医大学 张邦乐 E-mail：blezhang@fmmu.edu.cn Tel： 84776783；13909295132

  2. §1 概述 §2 药物体内动力学过程及其对药物效应的影响 §3 药物体内过程研究与临床合理用药

  3. 以一定的浓度到达作用部位(药动学过程) 以一定的方式产生药理效应(药效学过程) §1 概 述 药物作用的基本过程 靶部位

  4. 分布 吸收 药物动力学 (PK) 消除 药效学 (PD)

  5. 药物体内动力学过程 药物在机体内（主要是患者体内）的吸收、分布、代谢和排泄过程。 机体对药物的处置过程 靶器官药物的量/浓度 药物的临床疗效

  6. (MTC) 安全范围 (MEC) 有效期

  7. 某药三种不同使用状态的血药浓度-时间曲线

  8. 药物相互作用 在药物治疗过程中，所应用的药物之间或药物与代谢产物、内源性物质、食物以及诊断剂之间的相互影响，常导致其作用的性质、强度、持续时间、副作用与毒性等发生改变。

  9. 相互影响：指对药物体内产生药理作用及临床疗效的干扰。相互影响：指对药物体内产生药理作用及临床疗效的干扰。 协同作用：药理作用增强，也称相加作用。 拮抗作用：作用减弱 这些药物的相互作用，可能是有利的，也可能是有害的。但一般所谓的药物相互作用都是指两种或两种以上的药物在病人体内共同存在时产生的不良反应。

  10. 研究资料表明，药物联用的数量与药物不良反应的发生率呈正相关。并用1-5种药物时，不良反应发生率为3.3%-18.6%；并用6种以上药物时，不良反应增至19.8%-81.4%。研究资料表明，药物联用的数量与药物不良反应的发生率呈正相关。并用1-5种药物时，不良反应发生率为3.3%-18.6%；并用6种以上药物时，不良反应增至19.8%-81.4%。

  11. 药物相互作用的分类 药物动力学的相互作用 药效学的相互作用 体外药物相互作用

  12. （1）体外药物相互作用：药剂学的相互作用 药物尚未进入机体前在体外的相互作用，由于制剂配伍不合理而发生直接的物理或化学反应，导致药物的作用发生改变，即一般所称配伍禁忌。

  13. （2）药效学的相互作用 当合并应用药物时，其它药物通过影响某一药物对靶位(受体、酶、递质摄取)的作用，或改变电解质的平衡(如利尿药与强心苷)，或生化代谢系统(甲氧苄啶与磺胺药)而影响了这一药物的药理效应。 特征：改变药物的药理效应，但对血药浓度并无明显的影响。

  14. ① 生理性协同与拮抗 饮酒加重镇静催眠药（协同）；抗凝血药与抗血小板聚集药合用（协同）；浓茶或咖啡与镇静催眠药合用（拮抗）。 ②受体水平的协同与拮抗：组胺与抗组胺药合用(拮抗) 。 ③干扰神经递质的转运：如三环类抗抑郁药(丙米嗪)可因抑制外周NA的再摄取，增强NA的血压升高等不良反应。

  15. 头孢他啶+氨基糖苷 协同抗菌作用 • 异烟肼+利福平 协同抗结核杆菌作用 • 钙拮抗剂+β-阻滞剂 降压 • ACEI与钙拮抗剂 降压 • 氯化氨+桔梗+远志 祛痰 • 沙美特罗+丙酸氟替卡松（舒利达）治疗哮喘 • 托吡酯+卡马西平 治疗癫痫

  16. （3）药物动力学的相互作用 同时或先后应用2种以上药物时，一种或几种药物影响了另一种药物的体内动力学过程（包括吸收、分布、代谢和排泄过程），从而影响另一种药物的血药浓度，进一步改变其起效时间、作用强度或药效维持时间等。

  17. (MTC) 安全范围 (MEC) 有效期

  18. §2 药物体内动力学过程及其对 药物效应的影响

  19. 一、药物动力学吸收过程改变对药物效应的影响一、药物动力学吸收过程改变对药物效应的影响

  20. 制剂的吸收路径 生理因素 剂型因素 血液循环 口服给药 吸收 崩解 溶出 药物解离度 离子结合作用 胃肠运动 肠道环境 转运载体 饮食因素 片剂 胶囊剂 丸剂 颗粒剂 散剂 混悬剂 溶液剂

  21. (一)胃肠运动的影响 大多数口服药物主要在小肠上段吸收，胃排空时间的长短和肠蠕动的快慢，对胃肠道吸收药物有很大的影响。

  22. 1、增强胃蠕动的药物：如甲氧氯普胺、西沙必利可使胃中其他药物迅速进入肠道，使其在肠道的吸收提前，从而改变其作用的起始时间、达峰时间和作用的强度。1、增强胃蠕动的药物：如甲氧氯普胺、西沙必利可使胃中其他药物迅速进入肠道，使其在肠道的吸收提前，从而改变其作用的起始时间、达峰时间和作用的强度。 2、延缓胃排空的药物：抗胆碱药（如阿托品）或具有抗胆碱作用的药物如丙胺太林、抗组胺药、氯丙嗪等使一些药物达峰时间延迟，降低了峰浓度。 3、加快肠蠕动的药物：泻药可减少口服药物的吸收。

  23. 1 1

  24. 延缓胃的排空

  25. (二)解离度的影响 抗酸药可延缓弱酸性药物(如水杨酸类、呋喃妥因、磺胺类、巴比妥类)的吸收。因为抗酸药提高了胃肠道的pH，使弱酸性药物在碱性环境中解离度提高所致。 HA = A- + H+ Drug

  26. (三)离子结合作用的影响 ① 四环素与阳离子的相互作用 四环素类抗生素与某些抗酸药如碳酸钙、氧化镁、氢氧化铝凝胶或抗贫血药合用时可妨碍其吸收。 四环素能与含二价或三价金属离子(Ca2+、Mg2+、Fe2+、Al3+)的化合物络合，形成难溶的络合物，使其在胃肠道的吸收受阻，达不到有效的抗菌浓度。

  27. ② 喹诺酮类与阳离子的相互作用 喹诺酮类抗菌药与镁、铝、钙、铁、锌等金属离子具有相互作用。喹诺酮类抗菌活性所需的4-氧代-3-羧酸被认为是与多种阳离子发生络合作用的部位。因此，应避免同时服用钙制剂和环丙沙星。

  28. (四)肠道环境的影响 ① 黏膜功能 新霉素、对氨基水杨酸和细胞毒类药物(如环磷酰胺、长春碱、长春新碱、博莱霉素等药物)能损害肠黏膜的吸收功能，从而影响其他药物的吸收。如对氨基水杨酸使合用的利福平血药浓度降低一半。

  29. ② 肠道菌群 口服地高辛的患者（约10％）地高辛的40％可经肠内细菌转化为双氢地高辛与双氢地高辛苷元等无强心作用的代谢物，如口服红霉素类抑制了肠道细菌，则可阻断这一转化过程，使地高辛血药浓度明显提高，可引起中毒反应。

  30. (五)P-糖蛋白转运载体的影响

  31. P-糖蛋白的底物 长春新碱 阿霉素 柔红霉素 放线菌素D 丝裂霉素C 紫杉醇 米托蒽醌 依托泊苷 利巴韦林 茚地那韦 利托那韦 沙奎那韦 奈非那韦 布尼洛尔 塞利洛尔 他林洛尔 洛伐他汀 阿托伐汀 地高辛 奎尼丁 红霉素 利福平 左氧氟沙星 环孢素 他克莫司 地塞米松 Schwab M, Eichelbaum M, Fromn MF. Annu Rev Pharmacol Toxcol, 2003, 43;285-307

  32. 奎尼丁2mg 血中依托泊苷浓度 奎尼丁1mg 奎尼丁0mg 奎尼丁对依托泊苷血药浓度的影响

  33. P-糖蛋白的抑制剂 胺碘酮 利多卡因 酮康唑 伊曲康唑 黄体酮 睾酮 米非司酮 特非那定 他莫西芬 非洛地平 尼卡地平 硝苯地平 尼群地平 维拉帕米 Marzolini C, Paus E, Buclin T, et al. Clin Pharmacol Ther, 2004,75(1):13-33

  34. P-糖蛋白的诱导剂 苯巴比妥 地塞米松 利福平 克霉唑

  35. Effects of Foods on Gastrointestinal Drug Absorption (六)饮食因素 From: Shargel, L, Wu-Pong, S. and Yu, A. B. C, (2005): Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics., pp 391

  36. Ingested Water on Drug Bioavailability 500 mg tablet 650 mg tablet 260 mg tablet 500 mg capsule From:Welling, P.G. 2002): Absorption of drugs. In: SwarbicJ. and Boylan, JC. (Eds) Encylopedia of Pharmaceutical Technology. Marcel Decker, N.Y. pp8-22.

  37. 二、药物动力学分布过程改变对药物效应的影响二、药物动力学分布过程改变对药物效应的影响

  38. 影响药物体内分布的因素 • 药物的理化性质 • 体液pH • 局部组织的血流量 • 药物蛋白的结合

  39. 血浆蛋白 血浆蛋白结合的特点 • 蛋白结合具有可逆性、饱和性、竞争性 • 蛋白结合可作为药物贮库 • 置换现象 药物相互作用容易发生在相互竞争血浆蛋白结合部位，改变游离型药物的比例而影响其动力学的特性。

  40. 三、药物动力学代谢过程改变对药物效应的影响三、药物动力学代谢过程改变对药物效应的影响

  41. 在药物相互作用中，一种药物可以影响另一种药物的代谢，使后者的血药浓度改变，从而使药理活性增高或降低。在药物相互作用中，一种药物可以影响另一种药物的代谢，使后者的血药浓度改变，从而使药理活性增高或降低。 这种药物相互作用的发生，主要是药物对生物转化酶系统诱导或抑制的结果，即药物的酶诱导作用和酶抑制作用。

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