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Pulido, J. R. Arribas , B. Clotet , J. M. Gatell , J. A. Iribarren ,

Estudio MONET: La monoterapia con darunavir/ritonavir (DRV/r) muestra una eficacia no-inferior al TARGA estándar para pacientes con carga viral <50 copias/ml al inicio. Pulido, J. R. Arribas , B. Clotet , J. M. Gatell , J. A. Iribarren ,

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Pulido, J. R. Arribas , B. Clotet , J. M. Gatell , J. A. Iribarren ,

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Presentation Transcript

  1. Estudio MONET: La monoterapia con darunavir/ritonavir (DRV/r) muestra una eficacia no-inferior al TARGA estándar para pacientes con carga viral <50 copias/ml al inicio • Pulido, J. R. Arribas, B. Clotet, J. M. Gatell, J. A. Iribarren, • J. Pasquau, R. Rubio, A. Hill, Y. Van Delft, C. Moecklinghoff, F. Ledesma • y Grupo de Estudio MONET • Presentación Oral en el 1er CongresoGeSIDA • Madrid, 21-24 Octubre 2009 • #OR-3

  2. DRV/r 800/100 mg QD + 2 ITIAN (optimizado en el basal) n = 129 Seguimiento 144 semanas 256 sujetos Sin periodo de prueba DRV/r 800/100 mg QD n = 127 Seguimiento 144 semanas MONET – Diseño del Ensayo • Tomando 2 ITIAN + o un ITINAN o un IP potenciado en el screening (estratificado) • No uso previo de darunavir (DRV) • CV <50 copias/mL durante al menos 6 meses • Sin historia de fracasos virológicos 144 semanas BL SC 30 días 4, 12, 24, 36, 48 semanas • Endpoint Primario:CV < 50 en semana 48 (TLOVR). Por Protocolo, Cambio = Fracaso • 2 CV consecutivas > 50 copies/mL (Roche Amplicor HIV-1 Monitor assay 1.5) • Discontinuación de DRV/r • Reinicio de ITIAN en la rama de monoterapia • Suspensión de ITIAN en la rama triple (los cambios de ITIAN en cualquier momento están permitidos y no se consideran fracaso). F. Pulido et al, Ier Congreso GESIDA, Madrid, 22 Octubre 2009, OR-3

  3. MONET: Diseño del Ensayo y Objetivos Objetivo Primario: demostrar una eficacia no-inferior de la monoterapia con DRV/r (800/100 mg QD) frente a la terapia triple estándar (DRV/r + 2 ITIAN). Potencia del Ensayo: 80% para mostrar la no-inferioridad de la monoterapia respecto a la triple terapia, con un tamaño muestral de 125 pacientes por rama (delta [Monoterapia – Triple Terapia] = -12%). Analisis: Por protocolo (PP): excluye a los pacientes con violaciones mayores del protocolo, como presentar historia de fracso virológico previo o aleatorizados incorrectamente (n = 10). Tiempo hasta la pérdida de respuesta (TLOVR) – Observado: solo se incluyen fracasos virológicos. Intención de Tratar (ITT) – todos los pacientes aleatorizados Cambio = Fracaso (C = F) Cambios no considerados fracaso (C  F) Todos los pacientes se siguieron hasta la semana 48

  4. MONET: Características Basales (ITT) Edad, años(mediana, rango) Varones (%) Caucasicos (%) 43 (24-72) 83% 90% 43 (25-67) 78% 92% 579 12% 6,4 (4.0) 57% 43% 48% 28% 14 (11.2%) 571 14% 7,4 (4.2) 56% 44% 35% 23% 24 (19.0%) Características de la Enfermedad CD4 (mediana, cel/uL) CD4 <350 cels/uL (%) Duración de TARV previo, años (media, ds) Uso de IP en el screening (%) Use of ITINAN en el screening (%) En su primer combinación de ITIAN Naïve a IP Anti VHC, positivo, n (%) DRV/r + 2NRTI (n=129) DRV/r (n=127)

  5. MONET: Análisis primario de Eficacia:CV<50 copias/mL en semana 48, TLOVR, C = F Por Protocolo (PP) Intención de Tratar (ITT) Análisis primario • 1,6%; límite inf IC95%: -10.1% • 1%; límite inf IC95%: -9,9% 100 87.8% 86.2% 85.3% 84.3% 90 80 70 CV <50 en Semana 48 (%) 60 50 40 30 20 10 0 DRV/r + 2ITIAN (PP) DRV/r mono (PP) DRV/r + 2ITIAN (ITT) DRV/r mono (ITT) N=129 N=123 N=123 N=127 Table EFF 4-5 F. Pulido et al, Ier Congreso GESIDA, Madrid, 22 Octubre 2009, OR-3

  6. Ensayo MONET – No-inferioridad: Análisis de sensibilidad Tasa de respuesta DRV/r vs Control Diferencia entre ramas de tratamiento Intervalos de Confianza del 95% Tipo de Análisis -12% +12% 0% +6,8% -1,6% -10,1% Por Protocolo, <50, TLOVR, C=F 86,2% vs 87,8% -1,8% -7,0% +3,5% Por Protocolo <200, TLOVR, C=F 94,8% vs 96,6% -1,0% +8,9% -9,9% ITT, <50, TLOVR, C=F 84,3% vs 85,3% -1.6% +4.2% -7.4% 93,5% vs 95,1% ITT, <50, TLOVR, C≠F -0,1% +4,5% -4,6% ITT, % <50, C≠F 97,6% vs 97,7% -9,5% -3,2% +3,1% Observado <50 91,3% vs 94,6% -0,8% +2,6% -4,2% Observado <200 97,6% vs 98,4% Triple Terapia mejor Monoterapia mejor

  7. MONET: Situación de los pacientes en la rama de DRV/r + 2 ITIAN (ITT) Basal DRV/r + 2ITIAN: n=129 Datos perdidos n=3 CV >50 x2: n=7 (TLOVR) d/c o cambio de tratamiento, n=9 Periodo de tratamiento CV <50: 2 CV<50 sem 36: 1 CV <50: 110 CV <50: 6 CV >50: 1 CV <50: 8 Sin datos: 1 Última visita CV <50: 97,7% 126/129

  8. MONET: Situaciónde los pacientes en la rama deDRV/r monoterapia (ITT) DRV/r monoterapy: n=127 Basal Datos perdidos n=0 CV>50 x2: n=11 (TLOVR) d/c o cambio de tratamiento, n=9 Periodo de tratamiento Última visita CV<50: 107 CV<50: 10 CV>50: 1 CV<50: 7 CV>50: 2 CV<50: 97,6% 124/127

  9. MONET: Resistencia a fármacos Resultados Genotípicos DRV/r + 2ITIAN N=129 DRV/r mono N=127 Pacientes con al menos 1 genotipo disponible 13 22 Sin mutaciones mayores a IP, DRV o ITIAN 21/22 (96%) 12/13 (92%) M184V 1 0 Mutaciones mayores IAS-USA 1 1 Mutaciones a DRV 0 1 1 paciente por rama presentó alguna mutación de resistencia Ningún paciente tuvo resistencia fenotípica a DRV Ambos se mantuvieron con CV<50 sin modificar tratamiento F. Pulido et al, Ier Congreso GESIDA, Madrid, 22 Octubre 2009, OR-3

  10. MONET: Mediana de CD4 (Observados) – ITT Mediana CD4 : cel/uL DRV/r + 2ITIAN (n=129) DRV/r mono (n=127) Tiempo- semanas

  11. MONET: Eventosadversosclínicos de grado 2–4 relacionados con fármacos EAs Gr 2–4† incidencia ≥2%, n (%) DRV/r mono DRV/r + 2ITIAN (N=129) (N=127) Gastrointestinales (todos los EAs) 5 (3.9%) 7 (5.5%) Diarrea 2 (1.6%) 6 (4.7%) Náusea 1 (0.8%) 0 (0%) Rash (todos los tipos) 2 (1.6%) 2 (1.6%) †Al menos con relación posible con el fármaco del estudio, excluyendo las alteraciones analíticas F. Pulido et al, Ier Congreso GESIDA, Madrid, 22 Octubre 2009, OR-3

  12. MONET: Alteraciones de laboratorio Grado 3 / 4 (Peores valores) Incidencia > 2 %, n (%)* DRV/r + 2ITIAN DRV/r mono n = 129 n = 126 ALT >5 x LSN 2* (1.6%) 6* (4.8%) AST >5 x LSN 1 (0.8%) 6* (4.0%) Lipasa >3 x LSN 3 (2.3%) 4 (3.2%) Colesterol Total >7.77 mmol/l, mantenido 2 (1.6%) 6 (4.8%) * 7 de 8 casos de elevaciones de ALT y AST se asociaron con coinfección por Hepatitis A o C F. Pulido et al, Ier Congreso GESIDA, Madrid, 22 Octubre 2009, OR-3

  13. Conclusiones • La monoterapia con Darunavir/ritonavir mostró consistentemente la no-inferioridad respecto a la triple terapia a 48 semanas. • La mayoría de las elevaciones de carga viral fueron de bajo nivel (50-400 copias/mL), y los pacientes mantuvieron la carga viral suprimida (<50 copias/mL) al final del seguimiento, bien manteniendo el mismo tratamiento o tras intensificación del tratamiento. • Ningún paciente desarrolló resistencia fenotípica a DRV durante el ensayo – un paciente de cada rama mostró al menos una mutación de resistencia genotípica • No se encontraron manifestaciones de toxicidad nuevas o inesperadas. F. Pulido et al, Ier Congreso GESIDA, Madrid, 22 Octubre 2009, OR-3

  14. MONET: Agradecimientos A los centros e investigadores participantes: España: J. Arribas, F. Pulido, B. Clotet, J. Gatell, J. Iribarren, R. Rubio, J. Pasquau Austria: A. Rieger, N. Vetter Bélgica: N. Clumeck, E. Florence Suiza: P. Vernazza Alemania: G. Fätkenheuer, A. Stoehr, W. Schmidt, M, Stoll, C. Stephan Dinamarca: J. Gerstoft, C. Pedersen, L. Mathiesen Reino Unido: M. Johnson, B. Peters, M. Nelson, A. Winston, Hungría: D. Banhegyi Israel: S. Maayan Italia: A. Lazzarin, A. Antinori, F. Suter, A. D‘Arminio Monforte, G. Carosi Polonia: A. Horban Portugal: F. Antunes, R. Marques Rusia: N Zakharova, V. Pokrovsky A los pacientes Al equipo del estudio MONET. Este estudio ha sido patrocinado por Tibotec, una división de Janssen-Cilag.

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