GMP 知识讲座

1. GMP知识讲座 江西省食品药品监督管理局 药品审评认证管理办公室 仲 英

2. GMP概念 ⅰ药品生产过程中，必须进行全过程的质量管理和控制，以此保证药品质量，防止差错混淆、污染和交叉污染。 ⅱ实施《药品生产质量管理规范(GMP) 》，正是保证药品质量的重要措施和有效手段。自从国家颁布新的《中华人民共和国药品管理法》和发布《药品生产质量管理规范（1998年修订），以来，均对药品生产企业的GMP认证工作起到积极的推动作用。

3. 药品生产质量必须符合的条件 • 安全性。病患者服用药品后，不良反应小、毒副作用小。 • 有效性。病患者服用药品后，对疾病能够产生有效的医疗作用 • 稳定性。药品在有效期内，其质量保持稳定，不变质，符合规定标准的要求。 • 均一性。要求其同一批号的药品，其质量必须是均匀的，是一致的 • 合法性。药品的质量，必须符合国家药品标准，只有符合法定标准，并经批准生产或进口，产品检验合格，方允许销售、使用。

4. 《药品生产质量管理规范》的特点 1998年修订的GMP与1992年修订的GMP比较的特点: • 这次1998年修订的GMP是在1992年修订的GMP基础上修订的，框架及其基本内容都是与1992年修订的GMP类同。 • 对硬件的要求该严的仍然严，可宽的适当放宽。 • 更加强调软件管理。 • 更体现了硬件与软件的辨证关系。 • 《药品生产质量管理规范》（1998年修订）结构更加严密，文字更加精炼。

5. GMP修订的特点 • 条文编排更加系统有序 • 内容安排更加科学合理 • 生产管理和质量管理重点突出 • 突出验证内容及其重要性

6. 中国GMP发展过程与方向 • GMP简要介绍 • 中国推行GMP主要存在的问题 • GMP发展方向

7. GMP简要介绍 GMP在全球的实施 1969年第22届世界卫生组织成员国大会上通过WHO颁布的GMP，要求所有成员国药品生产企业实施GMP管理。 • 世界卫生组织颁布的WHO GMP • 世界区域性国家互认的GMP • 国家性质颁布的GMP • 部分制药企业内部制定的GMP

8. GMP简要介绍 实施GMP可以 • 与国际管理接轨，是药品进入国际市场的必备条件 • 使得药品生产企业取得良好的效益 • 符合法规要求，降低企业风险 • 良好的职业道德的要求

9. 中国GMP发展过程与方向 中国GMP实施现状 • 现行国家药监局1998年修订的GMP • 1994年成立药品认证委员会： • 产品认证 • 车间（体系）认证 采用标准为中国药典和1998修订GMP • 现机构为SDA药品认证中心，按照产品剂型进行认证 • 对于GMP认证通过的产品给予价格、销售、新产品申报等方面的政策倾斜

10. 中国GMP发展过程与方向 国际GMP实施现状 • 国际上GMP对制药企业强制实施 • 国际间、区域国家间互相认可 • 国家之间相互参照借鉴 • 内容修订高频率 • 操作性强

11. 中国GMP发展过程与方向 • 被越来越多的政府、企业和专家公认为必备的管理制度 • GMP发展趋向于国际化 • 引起更多政府、企业重视，如资源投入

12. 中国GMP发展过程与方向 • 药品进入国际贸易领域的必备条件 • 越来越多的国家以法规的形式颁布实施 • 修订频繁，标准不断完善丰富，要求更加严格合理

13. 中国GMP发展过程与方向 中国实施GMP认证规划 • 1998年：血液制品 • 2000年：粉针剂、大容量注射剂及其基因工程类 • 2002年：小容量注射剂、疫苗类 • 2003年1月1日起：不再受理企业单一剂型的GMP认证申请 • 2004年7月1日以后，没有通过GMP认证的企业不得进行生产和销售

14. 中国GMP发展过程与方向 中国实施GMP认证规划 • 2003年12月底前：申报结束 • 2004年5月30日前：初审结束 • 2004年6月30日后：所有没有通过GMP认证的企业必须申请延期认证，国家将在2005年进行产品批文重新登记。

15. 分类名称 检查项目总数 关键项目数 一般项目数 机构与人员 13 2 11 厂房与设施 70 30 40 设备 23 3 20 物料 30 8 22 卫生 21 0 21 验证 6 3 3 文件 10 0 10 生产管理 34 7 27 质量管理 18 5 13 产品销售与回收 4 0 4 投诉与不良反应报告 4 0 4 自检 2 0 2 合计 235 58 177 认证检查项目内容

16. 药品认证评定标准

17. 中国推行GMP主要存在的问题 • 起步晚，基础差，包括硬件和管理 • 原有企业技术改造需要大量资金投入 • 生产企业数量多，低水平重复多 （6500多家企业，目前颁发GMP证书近3000多张） • 时间紧迫，任务重 • 执行中标准的理解和执行存在差异

18. GMP发展 方向 • GMP认证是一种保证药品质量的行政和行业管理手段，不是目的 • GMP认证不是药品生产企业发展的唯一保障，新产品开发、良好的市场也是必不可少的 • GMP标准越来越切合中国实际情况，更趋合理 • GMP在条件成熟时由规范上升到法规GMP认证检查项目和评审办法

19. 评定方法 • 现场检查时，应对所列项目及其涵盖内容进行全面检查，逐项作出肯定，或者否定的评定。凡属不完整、不齐全的项目，称为缺陷项目；关键项目如不合格则称为严重缺陷；一般项目如不合格则称为一般缺陷。 • 一般缺陷项目或检查中发现的其他问题，严重影响药品质量的则视同为严重缺陷。

20. GMP检查评定分为三个档次，即： • 通过GMP认证 • 限期6个月整改后追踪检查 • 不通过GMP认证。

21. 企业申请认证时须注意的问题 • 对申请认证的资料，一定要按规定要求认真编写，特别是企业的人员组成、素质。企业负责人简历、生产质管人员情况，进两年员工培训（特别是新员工培训），厂房布局和设施、空气净化。近两年企业生产的品种、批次、为能正常生产品种及原因，改造原生产情况，卫生健康情况，生产管理事件的制订生产工艺过程管理，物料管理，清场管理和不合格品的管理等生产，编写时要做到全面、明了。 • 申请认证前，要认真对照GMP内容，尤其要对照检查评定标准，做好自查工作，对自检发现的问题，要迅速做好整改完善工作。

22. 要加强有关人员（包括第一线工人）心理上和精神上的训练，以减轻对认证检查时的思想负担和压力，避免当检查组现场检查提出问题时，因紧张过度而回答不全面或回答错误，造成不必要的麻烦。要加强有关人员（包括第一线工人）心理上和精神上的训练，以减轻对认证检查时的思想负担和压力，避免当检查组现场检查提出问题时，因紧张过度而回答不全面或回答错误，造成不必要的麻烦。 • 检查组到厂后，要把软件系统所有资料准备好，按GMP章目的顺序，在会议室分别存放整齐，以便于检查人员查阅。

23. 对现场检查的关键项目，否决项目，一定要百分之百达到标准，不能存在侥幸心理，任何一切不切合实际的想法都是错误的。对现场检查的关键项目，否决项目，一定要百分之百达到标准，不能存在侥幸心理，任何一切不切合实际的想法都是错误的。 • 在检查组现场检查过程中，企业应选一名既熟悉生产管理，又熟悉质量管理的领导（可以是总工程师或技术副厂长）作为主要汇报或主讲人，其次选派2-3名熟悉GMP管理的部门负责人配合，协助主讲人解答检查组提出的问题，主讲人和协助人讲解要求实事求是，内容真实。

24. GMP认证检查企业提交的材料及检查中的一些问题探讨GMP认证检查企业提交的材料及检查中的一些问题探讨 • 企业组织机构设置框图：

25. GMP认证检查企业提交的材料及检查中的一些问题探讨GMP认证检查企业提交的材料及检查中的一些问题探讨 • 药品生产企业都应根据自己本企业实际情况建立建全组织机构。可以实行三级管理的组织机构，中小型企业也可建立二级管理机构，刚建立或生产规模较小的也可实行一级管理模式。 • 各级机构人员职责范围（制度） • 这里必须要特别要在制度中明确，企业无论组织机构怎样设置，质量管理部门是必须要有的，它的工作应具有独立性和权威性，而且直接受企业法人（或法人委托企业主管非生产、经营者）领导。 • 企业领导层中质量管理与生产管理者不得互相兼 任，生产部门与质量部门的负责人也不能互相兼任。 • 各类各级管理人员和技术人员花名册（含学历及专业职称证书）； • 在认证条款0401、0501中，GMP对人员要求所表述的"医药或相关专业"中的"相关专业"是指"化学，生物学，化学工程，微生物学"等与医药相关的学科专业。 • 主管生产和质量管理的企业负责人的简历（含学历及专业、培训证书）；

26. GMP认证检查企业提交的材料及检查中的一些问题探讨GMP认证检查企业提交的材料及检查中的一些问题探讨 • 生产和质量管理部门负责人的简历（含学历及专业、培训证书）； • 生产和质量管理企业负责人，部门负责人的任命书（或聘任书）； • 生产操作人员的文化程度（毕业证书），专业技术培训、考核的记录、证书和上岗证，生产人员花名册。 • 质检人员花名册（QA、QC），质量管理人员的文化程度（毕业证书），专业技术培训考核的记录及合格证书； • 企业每年度制定的对各类、各级生产、质检人员的GMP培训计划、教材、培训实施和考核的记录（员工培训、考核档案）。在这里SDA·CCD强调"药品生产企业员工培训的主体是企业自身，企业可以根据实际需要采取不同的培训形式。企业中层以上的从事质量管理、生产管理的负责人应参加地市以上药监局组织培训，大多数质检，生产管理，工艺技术人员，生产人员必须 参加本企业组织培训。

27. GMP认证检查企业提交的材料及检查中的一些问题探讨GMP认证检查企业提交的材料及检查中的一些问题探讨 • 仓储区原辅材料储存规范（SOP）； • 各包储区温、湿度记录，2601已列为比照关键项目管理： 药品必须按药典中所规定要求分低温库、阴凉库、常温库，空胶囊有温、湿度存放要求。易挥发及毒、精、麻类药品（材）要设置专库。 • 取样管理规范（SOP），取样时应有防污染和交叉污染的措施。 • 生产原辅材料称量、原料、备料管理规程（SOP）；中间站物料管理规程（SOP）。 • 实验室仪器、设备、空调系统平面布置图，实验室建筑结构图，实验室平面布置图，阳性对照与微生物限度、抗生素效价检定是否分室；实验室留样观察室是否与生产区分开；

28. GMP认证检查企业提交的材料及检查中的一些问题探讨GMP认证检查企业提交的材料及检查中的一些问题探讨 （四）物料： （检查项目30条，关键项目8条，比照关键项目2条，4301、4409） • 物料购入、储存、发放、使用等管理规程； • 原辅材料质量标准检验记录； SDA·CCD要求3901，“对于原料药（中药材），必须全项检验；辅料、包装材料在有供应商提供的该批物料全项检验合格报告单原件的基础上，企业可以只做部分项目检验；对本企业原料药，可在原料药出厂检验合格报告后转入制剂车间使用。” • 取样管理制度sop； • 物料管理规程，进口原料需有口岸药检所检验报告。 • 进厂原料质量审计制度；

29. GMP认证检查企业提交的材料及检查中的一些问题探讨GMP认证检查企业提交的材料及检查中的一些问题探讨 • 不合格物料管理规程（SOP）； • 有特殊要求的物料的储存管理制度； • 特殊管理的药品的管理（SOP）； • 危险品验收、储存、保管、发放的管理制度； SDA·CCD允许企业将易燃、易爆和其他危险品由其他单位托管，检查时应查阅托管的合同或协议等证明文件。 • 包装材料的接收，留验、储存和发放管理SOP；

30. GMP认证检查企业提交的材料及检查中的一些问题探讨GMP认证检查企业提交的材料及检查中的一些问题探讨 （七）文件： （检查项目3条，无关键项目） • 文件管理规程（SOP）（文件的起草、修订、批准、撤销、印制、使用、保管的管理制度； • 文件的编号和使用的唯一属性； • 制定生产、质量管理文件的要求（SMP）； • 编写好你要做的，做好你所写的，记录下你所做的。

31. GMP认证检查企业提交的材料及检查中的一些问题探讨GMP认证检查企业提交的材料及检查中的一些问题探讨 （八）生产管理： （检查项目34条，关键项目6条） • 生产工艺规程的管理制度（SWP）； • 岗位操作法的管理规程； • 标准操作规程（SOP）的制定规程； • 物料平衡的检查和处理； • 片剂批生产记录； 胶囊剂批生产记录； 颗粒剂批生产记录； 大输液批生产记录； 水针剂批生产记录； 粉针剂批生产记录；……。 • 生产批次，生产批号的编制和管理；

32. GMP认证检查企业提交的材料及检查中的一些问题探讨 • 清场制度和清场记录； • 防止药品被污染和混药的措施； • 生产操作间、生产设备和容器的状态标志管理SOP； • 原辅材料质量标准、辅料、内包材管理规程； • 工艺用水的管理； • 工艺用水验证资料； • 各种工艺用水的检验记录、报告书； • 批包装记录的管理制度； （生产批号、批次的管理制度）合箱记录； • 清场制度和清场记录；

33. GMP认证检查企业提交的材料及检查中的一些问题探讨GMP认证检查企业提交的材料及检查中的一些问题探讨 （九）质量管理： （检查项目18条，关键项目5条） • 质量管理部门的职能，质管和质检人员花名册； • 质管部（实验室）平面布置图，主要检测仪器设备一览表； • 质管部门职责； • 物料、中间品、成品内控标准； • 取样和留样制度（质管部门职责）；

34. GMP认证检查企业提交的材料及检查中的一些问题探讨GMP认证检查企业提交的材料及检查中的一些问题探讨 • 检验用设备、仪器、试剂、试液、标准品、滴定液、培养基管理办法；重点查毒性试剂存放双人、双锁，管理制度，台帐；阳性菌的管理、存放条件，管理制度。 • 物料、中间体检验报告书的发放制度； • 成品质量评价规程（SOP）及报告书； • 物料需经处理后使用的审批程序； • 洁净室尘粒数和微生物数监测报告及检测部门的监测制度；监测内容、监测周期。 • 原料、半成品、成品质量稳定性预测报告； • 供应厂商质量审计规范（SOP）； • 质量审计报告；

35. GMP认证检查企业提交的材料及检查中的一些问题探讨GMP认证检查企业提交的材料及检查中的一些问题探讨 （十）产品销售与回收： （检查项目4条，无关键项目） • 销售管理规范； • 销售记录； • 药品退货 和收回的书面程序，相关记录； • 质量退货和收回的成品监督销毁审批程序，审批人及记录；

36. GMP认证检查企业提交的材料及检查中的一些问题探讨GMP认证检查企业提交的材料及检查中的一些问题探讨 （十一）投诉与不良反应报告； • 药品不良反应报告处理规范（SOP）及记录； • 用户质量投诉，不良反应的调查、处理程序（SOP）及记录； • 药品生产重大质量问题报告制度；

37. GMP认证检查企业提交的材料及检查中的一些问题探讨GMP认证检查企业提交的材料及检查中的一些问题探讨 （十二）自检： （检查项目2条、无关键项目） • 定期质量自检程序； • 质量自检报告及记录；

38. 谢谢大家！