PATOFYZIOLOGIE
Download
1 / 45

PATOFYZIOLOGIE JATER - PowerPoint PPT Presentation


  • 213 Views
  • Uploaded on
  • Presentation posted in: General

PATOFYZIOLOGIE JATER. Pracovní podklady z přednášky pro 3. ročník M. Vokurka - březen 2002. * Funkční rezerva jater * Regenerační schopnost jater. Poškození jater. HBV. - poškození hepatocytů, porušená funkce - zánik hepatocytů - úbytek funkčního parenchymu

loader
I am the owner, or an agent authorized to act on behalf of the owner, of the copyrighted work described.
capcha

Download Presentation

PATOFYZIOLOGIE JATER

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

Presentation Transcript


PATOFYZIOLOGIE JATER

Pracovní podklady z přednášky pro 3. ročník

M. Vokurka - březen 2002


* Funkční rezerva jater

* Regenerační schopnost jater


Poškození jater

HBV

- poškození hepatocytů, porušená funkce

- zánik hepatocytů

- úbytek funkčního parenchymu

- ovlivnění/aktivace ostatních buněk

- změna jaterní architekturyBV

- narušení průtoku krve játry

Příčiny jaterního poškození

Mechanismy virového poškození jater

* viry

* alkohol

* cirkulační poruchy

* metabolické choroby

* hepatotoxické látky vč. léků

* nádorové postižení

* systémové choroby

* přímé - nekróza buněk (HAV)

* nepřímé, zprostředkovanéimunitními mechanismy, apoptózou, Fas systémem


produkce cytokinů

průnik endotoxinu

­permeabilita střeva

nutriční deficience

ETANOL

alterace

membrán

metabolismus

indukce cyt P450

poruchy detoxikace a inaktivace

dysfunkce organel

imunol. stimulace

­ NADH/NAD

acetaldehyd

­ syntéza mast.kys.

enzymové poruchytoxicitaporuchy mitochondrií atd.

kyslíkové radikály

Ż beta-oxidace

Ż glukoneogeneze


Cirkulační poruchy

* stagnace krve

pravostranné srdečníselhání – muškátová játra

* výrazná hypoperfuze, např. při šoku

Metabolická onemocnění

* hemochromatóza

* porfyrie

* Wilsonova choroba

* glykogenózy

* tezaurózy


Wilsonova choroba(hepatolentikulární degenerace)

AR dědičné onemocnění (1:30 000) s poruchou metabolismu mědi

porucha exkrece mědi z jater

hromadění mědi v játrech, mozku a dalších orgánech

nízká koncentrace ceruloplasminu

Neuropsychiatrické postižení

The entire March 1912 issue of Brain was devoted to S. A. Kinnier Wilson's description of familial hepatolenticular degeneration. On the left is one of Wilson's original patients, demonstrating the characteristic posture of the arms and hands and fixed facial features with involuntary mouth opening. On the right is the cut brain of one of Wilson's patients, showing bilateral degeneration of the lenticular nuclei.


Jaterní postižení

- akutní až fulminantní hepatitida

- chronická aktivní hepatitida

- cirhóza

Kayerův-Fleischerův prstenec

ATP7B gen na 13. chromozomu

P typ, měď transportující ATPázy

známo několik desítek mutací

Model of the function of the Wilson ATPase in the hepatocyte. At steady state, the ATPase is localized to the trans-Golgi network but with elevated copper concentrations is redistributed to a vesicular compartment in the cytoplasm. As copper is accumulated, the decreasing concentration in the cytoplasm signals return of the ATPase to the trans-Golgi network and excretion of copper into the bile


Hemochromatóza

větš. AR dědičné onemocnění (až 0,3%ní výskyt, ale s neúplnou penetrancí) nadměrná resorpce železa ve střevě

hromadění železa v játrech, pankreatu, srdci, hypofýze a dalších orgánech

Nejč. příčinou je mutace

HFE

molekula I. třídy HLA (6. chromozom)

ve spojení s transferinovým receptorem (TfR), snižuje jeho afinitu k transferinu

Méně časté jsou mutace dalších molekul, např. 2-mikroglobulinu, TfR2


Porfyrie

onemocnění s porušenou syntézou porfyrinů a jejich hromaděním (ev. hromaděním prekurzorů)

některé – zejm. PCT (porphyria cutanea tarda) – mají zvýšený výskyt cirhózy a ev. karcinomu jater

Kromě akumulace porfyrinů je v játrech zvýšen i obsah železa

Chemikálie, toxiny, léky

* tetrachlormethan a jiná rozpouštědla

* faloidin

* PARACETAMOL = ACETAMINOFEN

* mnoho dalších… !!!


Reakce jater na

poškození


poškozující faktory

reakce jater

onemocnění jater


“2. úder”

Působení některých cytokinů závisína aktuálním stavu tkáně

Proto kombinace

alkohol + viry

toxiny + viry

toxiny + alkohol apod.

výrazně zvyšují riziko vzniku závažného poškození

N.Engl.J.Med., 343 (Nov. 2000), No. 20


REZOLUCE

Aktivovaná HSC

receptory pro cytokiny

produkce cytokinů

ztráta retinoidů

exprese svalového  aktinu

produkce kolagenázy

Apoptóza

Klidová HSC

degradace extracelulární hmotyprodukce kolagenuproliferacezvýšená kontraktilitafibrogeneze

chemotaxe leukocytů

PDGF, TGF

autokrinní sekrececytokinů

TIMPsTGF

ET-1MMP-2

PDGF

MCP-1

Kupfferovy buňky

hepatocyty

IL-6

poškození

INICIACE

PERPETUACE

PROGRESE


Cholestáza

Předpoklady tvorby a vyluč. žluči

Játra

* transportní mechanismy v hepatocytech

* strukturní integrita hepatocytů

* energie

Odtok žluči

* intrahepatální žluč. cesty (dukty)

* vývodné žlučové cesty

krev

žluč

střevo


Hlavní součásti žluči

* voda

* žlučany

* fosfolipidy

* cholesterol a jiné steroidy

* minerály

* endogenní látky

* exogenní látky vč. léků, toxinů aj.

Důležitá vlastnost - fluidita


Bazolaterální membrána

* sodíková pumpa

* draslíkový kanál

* se sodíkem spřažený transport (proton, bikarbonát)

* NTCP – sodium-taurocholate cotransporter(přenos konjug. solí žluč. kyselin z portální krve)

* OATP1,2 – (sodium independent) organic-anion transporter (nekonjug. žlučany, org. anionty, bilirubin, estrogeny aj.)

Kanalikulární (apikální) membrána

* MDR1 – multidrug-resistance-1 P-glycoprotein (ATP depend. vylučování velkých org. kationtů, toxinů, xenobiotik)

* MDR3 – multidrug-resistance-1 P-glycoprotein(fosfolipidový transportér)

* BSEP – bile-salt export pump(ATP depend. transport žlučanů, stimulace toku žluči)

* MRP2/cMOAT – canalicular multispecific organic-anion transporter (ATP depend. transport organických aniontů vč. bilirubin diglukuronidu)


Příčiny cholestázy

* hepatocelulární

* kanalikulární (transportéry)

* duktulární

* extrahepatální


Hepatocyt a transportéry

* poškození hepatocytu vč. nedostatku energie

* vrozené defekty transportérů

* kompetice mezi látkami

* ovlivnění exprese transportérů

Kromě genetických faktorů i vlivy léků, cytokinů apod.

Kromě kompetice se uplatňuje i ovlivnění genové exprese

Hereditární poruchy

* progresivní familiární intrahepatální cholestáza(PFIC)

- typ 1 - MDR3

- typ 2 - BSEP

* Dubinův-Johnsonův sy

- cMOAT


Kanalikulární poruchy

* cholangitidy vč. autoimunitních

* granulomy

* ischemie

* cystická fibróza

* nádory …

Extrahepatální poruchy

* cholelitiáza

* tumory

Důsledky cholestázy

* městnání žluči v játrech

* nedostatek žluči ve střevě


Poškození hepatocytů a jater

- žlučové kyseliny

* detergentní účinek, poškození membrán

* aktivace lipázy

* vazoaktivní působení

* interference s metabolismem, transdukcí

* inkorporace do membrán, koval. vazba na proteiny

* indukce apoptózy

* imunomodulační funkce

Výsledkem může být vznik

biliární cirhózy

- bilirubinmitochondriální rozpojení (uncoupling)ikterus

- leukotrienyhemodynamické efektyzánět

- měďperoxidace lipidů

- cholesterolzměny membránové fluidity


Nedostatek žluči ve střevě

* poruchy trávení tuků

* malabsorpce, poruchy vstřebávání vitaminů rozp. v tucích a důsledky (hypovitaminózy)

- poruchy kalcia, kostí (D)

- koagulopatie (K)

- porucha epitelů, zraku aj. (A)

* acholická stolice

Klinické projevy

* ikterus

* svědění (žlučové kyseliny, endorfiny)

* kolikovitá bolest (obstukce žluč. cest, může chybět u intrahepatálních příčin)

* důsledky poruchy trávení


Nemoci jater


Hepatitida

Etiologie

* virové - klasické viry (A,B,C,D,E…)

* jiné viry a bakterie (např. CMV, leptospiry)

* alkoholická hepatitida

Průběh

* akutní (ev. fulminantní)

* chronický (B, zejm. C)

- perzistující (CPH)

- aktivní (CAH) – další progrese poškození


akutní

perzistence

vyléčení

chronická

aktivita

inaparentní

?

progrese

cirhóza

karcinom


Jaterní steatóza, steatohepatitida

Alkoholická

* přísun energie

* metabolické změny

* indukce cytochromů

* zvýšená produkce TNF

Nonalkoholická steatohepatitida (NASH)

* inzulinová rezistence, obezita, DM 2. typu, hyperlipoproteinémie

* výrazné hubnutí, malnutrice

* toxické látky, léky


TUKOVÁ TKÁŇ

INZULINOVÁ REZISTENCE

HYPERINZULINÉMIE

VMK

POTRAVA

LIPOPROTEINY(VLDL)

­ VMK ­ TG

nutriční deficience

inzulinmitochondriální dysfunkcedeficience karnitinu

¯  oxidace

syntéza MK

lipidová peroxidace

kyslíkovéradikály

glykolýzaKrebsův cyklus

Poškození, zánět

LPScytokiny


Fibróza jater

J. Biol. Chem. 275 (4), 2000


Cirhóza jater

* fibróza

* nodulární regenerace

* ztráta architektury

* poruchy krevního průtoku

* úbytek funkčního parenchymu


Hepatocelulární karcinom (HCC)

* nejč. vzniká v rámci existující cirhózy

* etiologie je v zásadě s ci společná- viry (HBV a zejm. HCV)

- alkohol a toxiny (např. aflatoxiny)

- hemochromatóza, porfyrie

- kombinace faktorů

* studium na molekulární úrovni


Projevy jaterníchchorob

1) insuficience jaterního parenchymu

(“nedostatek funkčních buněk”)

2) poruchy průtoku krve játry - portální hypertenze


Portální hypertenze

funkční změny(sinusoidální a extrasinusoidálníkontraktilní elementy)

narušení jaterní struktury (architektury)

(fibróza, jizvení aj.)

zvýšená jaterní rezistence

PORTÁLNÍ HYPERTENZE

splanchnická vazodilatace

efektivní hypovolémie

zvýšení průtok

portálním řečištěm

aktivace endogenních vazoaktivníchmechanismů

(noradrenalin, angitogenzin aj.)


Důsledky a hlavní projev portální hypertenze

* portokavální zkraty (kolaterály)

* překrvení orgánů trávicího traktu

* krvácení do GIT

* jaterní encefalopatie

* ascites

* splenomegalie

* cirkulační změny

* hepatorenální syndrom

* spontánní bakteriální peritonitida

* rozšíření zkratů a vznik krvácení

* shuntová krve (obcházení) mimo játra – krev se dostává přímo do systémové cirkulace

- živiny

- gastrointestinální hormony

- léky

- toxické látky exogenní i vzniklé ve střevě


Další projevy

* poruchy hemostázy (koagulopatie, trombocytopenie)

* anémie

* poruchy metabolismu

* imunitní poruchy

* kožní poruchy

* endokrinní poruchy (gynekomastie)


IKTERUS

hem

Ikterus

vznik

hemoglobin

hemolýza

transport(albumin)

snížené množství jaterního parenchymu

vstup do hepatocytu

Gilbertův syndrom

poškození/zánikhepatocytů

KONJUGACE

neonální ikterus (nezralost)

Criglerův-Najjarův sy

Rotorův sy

Dubinův-Johnsonův sy (cMOAT)

familiární cholestázy

cirhózahepatitida

vyloučení z hepatocytu

cholestáza

transport žlučí


Gilbertův syndrom

nekonjugovaná familiární hyperbilirubinémie postihujícíčastěji muže

výskyt až několik % v populaci

ikterus se může objevit při stresu, hladovění a může simulovat hepatitidu


ad
  • Login