SÜTE GEÇEBİLEN ZEHİRLİ MADDELER ve SÜTTE VETERİNER İLAÇ KALINTILARI ULUSAL SÜT KONSEYİ KONGRESİ 21-23 MAYIS 2012 - İZMİ

1. SÜTE GEÇEBİLEN ZEHİRLİ MADDELER ve SÜTTE VETERİNER İLAÇ KALINTILARIULUSAL SÜT KONSEYİ KONGRESİ21-23 MAYIS 2012 - İZMİR Prof.Dr.Ender YARSAN Türk Veteriner Hekimleri Birliği Merkez Konseyi Üyesi

2. SÜT • Süt, geniş anlamda bütün memeli hayvanların yavrulamalarından sonra meme bezlerinde oluşturdukları biyolojik salgı olarak tanımlanır. • Sütün bileşimi, önemli ölçüde farklılık gösterir. Değişimler başlıca, hayvanın fizyolojisi (laktasyon dönemi, gebelik, yaş, meme sağlığı), kalıtım ve çevre faktörlerine, bir ölçüde de sağım sırası, arası ve sonrası işlemlere bağlıdır. • Süt; özellikle kalsiyum (Ca), fosfor (P), riboflavin, vitamin B12 ve yüksek kaliteli protein yönünden zengindir. • Metabolizmada önemli rol oynayan ve mutlaka dışarıdan alınması gereken vitaminler, sütte farklı düzeylerde bulunur. • Özellikle vücudun enerji ihtiyacı, yapısı ve biyokimyasal fonksiyonları için gerekli belli başlı besin unsurlarını, diğer besinlere göre daha yeterli ve dengeli bir şekilde içerir.

3. SÜTE GEÇEBİLEN ZEHİRLİ MADDELER • Doğal nitelikte bitkisel kaynaklı zehirli maddeler • Mikotoksinler • Pestisidler • Metaller • Çevre kirleticileri • Veteriner ilaçları

4. SÜTE GEÇEBİLEN MADDELER • Bu maddelerden bazıları bitkilerin ve dolayısıyla gıda maddelerinin yapısında doğal olarak vardır • Bazıları biyolojik veya kimyasal kirletici olarak bulunurlar • Bazıları da gıda maddelerinin korunması ve benzeri amaçlarla isteyerek katılırlar

5. PESTİSİDLER • Özellikle organik klorlu insektisidler olmak üzere, pestisidlerden bazıları (karbamatlar, organik fosforlular gibi) süte önemli ölçüde geçme eğilimi gösterirler. • Klorlu insektisidlerden özellikle DDT tüketici sağlığını ciddi biçimde etkileyecek miktarlarda süte geçer; • 8 mg/kg miktarda DDT içeren otu yiyen hayvanların sütlerinde 3 mg/L, böyle sütlerden hazırlanan tereyağlarında önemli miktarda insektisid bulunabilir. • Organik klorlu bileşiklerden BHC, klordan ve dieldrin az, toksafen de önemsiz miktarda sütle çıkarılır. • Pestisidleriden bazılarının sütte bulunmasına izin verilen miktarları TGKY’nde yayınlanmıştır (29.12.2011 tarih, 28157 sayılı RG)

6. METALLER • Metaller içerisinde süte geçme özelliği yönünden en önemlileri bakır, civa ve tuzları, kadmiyum, kurşun ve selenyumdur; son madde yavrularda ve tüketicilerde zehirleyici olabilecek miktarlarda süte geçebilir. Aynı şekilde, kurşun da insan ve hayvanlarda yavruları için zararlı olabilecek miktarlarda sütle atılabilir. • Mevsim değişimlerinde kullanılan yem türü sütteki ağır metal içeriğinde önemli düzeyde etkilidir. Kışlık yemlerde kurşun, demir, bakır, çinko düzeyinin daha yüksek olduğu ve bunun süte yansıdığı saptanmıştır. • Her ne kadar sütte bulunan eser elementlerin ilk kaynağı yiyeceklerse de sudan (brom, flor), insektisitler ve ilaç artıklarından (arsenik, kurşun), cam kaplardan (silisyum), mandıradaki ekipmanlardan ve metal kaplardan (bakır, demir, nikel, çinko) gelerek süte geçen miktarları kantitatif olarak tayin edilebilmiştir. • Metallerden bazılarının süt ve süt ürünlerinde bulunmasına izin verilen miktarları da TGKY’nde yayınlanmıştır.

7. İnek sütünde bulunan iz elementleri Türk Gıda Kodeksi Yönetmeliği Bazı ülkelerdeki sütte kabul edilebilir kadmiyum düzeyleri Bazı ülkelerdeki sütte kabul edilebilir kurşun düzeyleri

8. ÇEVRE KİRLETİCİLER • Birçok çevre kirleticisi süte geçer ve atılır; bu yönden önemli maddelerin bazıları şunlardır: • Bakır, benzo-a-piren, civa ve tuzları, 2,4-D, DDT ve türevleri, dioksinler, kadmiyum, hekzaklorosiklohekzan, hekzaklorofen, kurşun ve tuzları, manganez ve tuzları, PBB’ler, PCB’ler, stronsiyum ve tuzları gibi

9. MİKOTOKSİNLER • Mikotoksinler içerisinde en önemli grubu oluşturan aflatoksinler sütle de çıkarılırlar; bunlardan AFB1 ve AFB2’nin sütle atılan metabolitleri AFM1 ve AFM2olarak bilinir. AFB1’in sığır ve koyunlarda yaklaşık %0.1-0.3’ü sütle AFM1şeklinde çıkarılır; yemdeki toksinin süt toksinine çevrilme oranı (yani AFB1/AFM1 oranı) 66/1’e kadar çıkabilmektedir. • Trikotesenler ve zearelenon da sütle çıkarılırlar. Yemde 2 ppm miktarında bulunan T-2 toksin sütte 0.4–6.4 ppb arasında kalıntıya neden olur. Zearalenon ineklere 5 g miktarda verildikten sonra sütle yaklaşık 76 saat süreyle zearelenon, 108 saat süreyle -zearelenol şeklinde çıkarılır. Koyunlara 1.8 g miktarda verilen zearalenon süte 1-2 ppb miktarda geçebilir; bu düzeyde toksin içeren sütü emen yavrularda ise 10 gün içinde östrojenizm belirtileri ortaya çıkar.

10. Bazı ülkelerde süt ve ürünlerinde bulunmasına izin verilen AFM1 düzeyleri (ppb olarak)

11. BİTKİSEL MADDELER • Bitkilerin yapısında bulunan etkin-zehirli maddeler sindirim kanalından emildikten sonra kan dolaşımında serbest, proteinlere bağlı ya da lipidlerle birlikte bulunurlar. Zehirli bileşikler meme bezi hücresi zarlarını genellikle basit diffüzyonla geçer. Bitkisel kökenli zehirlerden özellikle alkaloidler süte daha daha fazla geçme eğilimindedirler; sütün pH’sının (pH 6.5) plazmaya göre daha asidik yapıda olması alkali özellikteki bu maddelerin süte basit diffüzyonla geçişini kolaylaştırır. Asidik nitelikteki bitkisel zehirlerin süte geçmeleri daha sınırlıdır. • Vücuttaki yarı-ömrü uzun ve yağda kolay çözünme durumu da süte geçişi kolaylaştırır.

12. Süte geçebilen doğal bitkisel maddeler ve etkin unsurları

13. TREMETOL VE TREMETON • Eupatorium rugosum ve Happlopappus heterophyllus olarak adlandırılan bitkilerde bulunan tremetol veya tremeton süte geçerek, süt emen hayvanlarda ve tüketici insanlarda zehirlenmelere sebep olur; bu maddeler vücutta önce stokrom-P450 ile etkinleştirilir. Hayvanlardaki zehirlenme trembles diye bilinir ve titremelerle seyreder; insanlarda ise aşırı zayıflama ile belirginleşen bir zehirlenmeye yol açar. Eupatorium rugosum özellikle güney ve orta batı Amerika’da yaygın şekilde bulunan, bir yıllık, gölgelik ve ormanlık alanlarda, nemli bölgelerde yetişen bir bitkidir.

14. PİRROLİZİDİN ALKALOİDLERİ • Bileşikgiller ailesinden (Compositae) çok sayıda bitkide (Senecio, Crotalaria, Helitropium, Trichodesma, Amsinckia, Echium, Symhytum, Cynoglossum ve Festuca türlerinde) pirrolizidinalkaloidleri diye bilinen etkin maddeler bulunur. • Süt hayvanları tarafından tüketilen bu bitkilerin etkin unsurları az miktarda süte de geçerler. • Bu maddelerin karsinojenik ve karaciğere yönelik zehirleyici etkilerinin olması, geçiş sınırlı da olsa, halk sağlığı bakımından önemli kılmaktadır.

15. GLİKOZİDLER • Bunlardan özellikle Haçlıgiller ailesindeki (Cruciferae) bitkilerde bulunan etkin maddeler (izotiyosiyanatlar, progoitrin gibi) önem taşır. Bunlar içerisinde insan ve hayvan sağlığı yönünden önemli grubu Türkiye’de de yaygın şekilde bulunan Brassica türleri (kolza, hardal, turp gibi) oluşturur. Bunun yanı sıra, yine bu grupta Limnanthes, Nasturtium, Raphanus, Amoracia ve Thlaspi türleri de yer alır. İnsanlarda glikozid içeren sütlerin tüketilmesi sonucu özellikle tiroid bezinde aşırı büyüme şekillenir.

16. PİPERİDİN ALKALOİDLERİ • Bu grup maddeleri içeren çok sayıda bitki türü mevcuttur. Bunlar arasında en çok bilineniConiummaculatum’dur. Maydanozgiller ailesinden (Umbelliferae) bir bitki olan Coniummaculatumun tüm kısımlarında koniinbulunur; diğer alkaloidler de (psödokonhidrin, konhidrin, konisein, N-metilkoniin gibi) vardır. • Bunlar daha çok iskelet kaslarına yönelik bozukluklara neden olan son derece zehirli maddelerdir. Teratojenik etkileri de vardır.

17. QUİNOLİZİDİN ALKALOİDLERİ • Bu grupta özellikle Lupinus grubu bitkiler önem taşır. Bunun yanı sıra, Cystisus, Laburnum, Thermopsis türü bitkiler de aynı grupta değerlendirilir. DİĞER BİTKİSEL MADDELER • Yukarıda belirtilen bitkiler ve etkin maddeler yanında, süte geçen diğer bazı bileşikler de vardır. Bunlardan etkin madde olarak indazolin alkaloidi içeren bitkiler Rhizoctonia leguminicola, Castanospermum australe, Swainsona canescens, Astragalus türleri, Oxytropisserecia süte geçme özelliği taşıyan etkin maddeler içerirler. • İnsanlarda ve süt emen hayvanlarda hareketlerde uyumsuzluk, aşırı zayıflama, başını sallama, gözlerin sabit bakar şekilde olması, kronik olaylarda ölümle seyreden zehirlenmelere yol açarlar. • Bunun yanı sıra, indol ve -metilindol, kolşisin, Astragalus ve Stanleya türü bitkiler, Allium türleri, Pteridium aquilinum, Euphorbiaceae ailesindeki bitkiler de içerdikleri etkin maddeler ile bu yönden önem taşırlar.

18. BİTKİSEL MADDELERİN TÜRKİYE’DEKİ DAĞILIMI • Çok sayıda bitkisel madde, içerdikleri etkin unsurlarıyla süte geçebilmekte, burada yoğunlaşarak süt emen yavru hayvanlar ve tüketici konumundaki insanlar için zehirlenme riski doğurmaktadır.

19. İLAÇLAR • Evcil hayvanlarda meme hastalıkları; süt verimi yanında, sütün niteliğini ve hayvanın ekonomikliğini de önemli ölçüde etkiler. • Meme hastalığının sağaltımında, antibiyotikler yanında, diğer bazı ilaçlar da yardımcı olarak kullanılır. Bununla birlikte farklı amaçlarla kullanılan ilaçlar da farmakokinetik özelliklerine bağlı olarak süte geçebilirler. • Sistemik olarak (deri altı, kas içi ve damar içi) verilen ilaçlar meme bezini basit difüzyonla geçerler. • Bununla birlikte, plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanmayan, yağ/su dağılım katsayısı büyük, zayıf organik bazik özellikte ve iyonize olmamış ilaç molekülleri meme bezini kolay geçerek sütte etkili yoğunluğa ulaşırlar.

20. İLAÇLAR … • Antibiyotiklerin çoğu zayıf organik asit veya bazik maddelerdir, vücut sıvıları ve sütün pH’sı farklı olduğundan, ilaçların plazma ve sütteki dağılımları da farklı olacaktır. • Yarı-geçirgen bir zar gibi davranan meme bezi engelini, iyon tuzağı mekanizması vasıtasıyla, • zayıf organik bazik maddeler (makrolidler, linkozamidler, kloramfenikol, tiamulin, kinolonlar gibi) kolay geçerler; • yüksek derecede iyonize halde bulunan aminoglikozidler kolay geçemezler. • iyonize ve yağda iyi çözünmeyen organik asidik bileşikler (penisilinler, sülfanilamid dışındaki sülfonamidler, polimiksinler gibi) süte sınırlı ölçüde ve genellikle de etkili olabilecek ölçüde geçemezler.

21. İLAÇLAR … • Sistemik veya meme-içi yolla kullanılmayı takiben, antibiyotiklerin süte geçmesi veya sütle atılması sebebiyle, belli bir süreyle elde edilen sütler tüketilmemelidir (Arınma süresi) • Sütte antibiyotik kalıntıları uzun yıllardır önemli bir problem olarak değerlendirilmektedir. Bu kalıntıların üç önemli olumsuz etkisinden söz etmek mümkündür; • sütte bulunan etkin metabolitleranaflaksiyeneden olabilirler, • özellikle insanlardaki bağırsak florasındaki mikroorganizmalarda direnç gelişebilir, • sütte bulunabilecek antibiyotik kalıntıları sütün işlenmesi ve kalite kontrolünde problemlere neden olabilirler. • Bununla birlikte veteriner ilaç kalıntılarından kaynaklanabilecek riskler de genel olarak şu şekilde ifade edilebilir; ilaç alerjisi, farmakolojik - toksikolojik etki, karsinojenik-teratojenik-mutajenik etki, cinsiyet özelliklerinde değişme, dirençli bakteri suşlarının ortaya çıkması, gıda zehirlenmeleri, gıda üretimi hataları, tüketicilerde sindirim sistemi bozuklukları.

22. Ulusal Kalıntı İzleme Planı • Ulusal Kalıntı İzleme Programlarında kalıntısı aranacak maddelerin listesi veya grubu ile kalıntı aranacak gıda maddeleri AB’nin 96/23/EC direktifinde ifade edilmiştir. Bu yöndeki uygulamalar Türkiye’de “Canlı Hayvanlar ve Hayvansal Ürünlerde Belirli Maddeler ile Bunların Kalıntılarının İzlenmesi İçin Alınacak Önlemlere Dair Yönetmelik” (17 Aralık 2011 tarih ve 28185 sayılı RG) ile düzenlenmiştir. Yapılacak analizler için Örnekleme Stratejisi ile Örnekleme Seviyeleri ve Sıklığı da İlgili Yönetmeliğin Ek 3 ve Ek 4 maddelerinde belirtilmiştir. Grup B. Veteriner ilaçları ve bulaşanlar 1. Sülfonamidler ve kinolonlar da dahil, antibakteriyel maddeler 2. Diğer veteriner ilaçları a. Antelmintikler b. Nitroimidazollar da dahil, antikoksidial maddeler c. Karbamatlar ve piretroidler d. Sedatifler e. Steroid yapıda olmayan ağrı kesiciler f. Diğer farmakolojik etkin maddeler 3. Diğer maddeler ve çevresel bulaşanlar a. PCB’ler dahil, organik klorlu maddeler b. Organik fosforlu maddeler Hayvansal Gıdalarda Kalıntı Veteriner Farmakoloji ve Toksikoloji Derneği - 2012 c. Kimyasal elementler d. Mikotoksinler e. Boyalar f. Diğerleri Grup A. Anabolik etkili ve kullanılmasına müsaade edilmeyen maddeler 1. Stilbenler, stilben türevleri, tuzları ve esterleri 2. Antitiroid maddeler 3. Steroidler 4. Zeranol dahil, rezorsilik asit laktonlar 5. Beta-agonistleri 6. EEC/2377/90’da Ek IV’de sayılan maddeler (Aristoloşiya türleri ve bunlardan hazırlanan preparatlar, dapson, dimetridazol, furazolidon, kloramfenikol, kloroform, klorpromazin, kolşisin, metronidazol, nitrofuranlar, ronidazol).

23. ÜLKEMİZDE ULUSAL KALINTI İZLEME PLANI KAPSAMINDA SÜTTE ARANAN MADDELER • Yasaklanan maddeler (A6), • Antibakteriyel maddeler (B1), • Antelmintikler (B2a), • Steroid olmayan ağrı kesiciler (B2e), • PCB’ler de dahil organik klorlular (B3a), • Organik fosforlular (B3b), • Elementler (3c), • Mikotoksinler (B3d) belirlenmiştir

24. HAYVANSAL GIDALARDAKİ İLAÇ KALINTILARI • Gıda maddelerindeki ilaç kalıntıları • Tüketici sağlığını ve refahını • Ülke ekonomisini ilgilendiren • Uluslararası boyutuolan bir husustur • İlaç kullanıldığı sürece, hayvansal kaynaklı gıdalarda ilaç kalıntıları bulunacaktır; önemli olan kalıntıların sıklığını ve düzeyini kontrol altında tutmaktır • Gıdalarda bulunmasına izin verilen miktarın üzerindeki kalıntılar toksikolojik yönden tüketiciler için potansiyel tehlike oluştururlar

25. KALINTILARIN SEBEPLERİ • İlacın Vücuttan Arınma Süresine Uyulmaması • İlaçla İlgili Sebepler • Kullanım Sorumluluğu • Hastalık Hali

26. TÜRKİYE’DE DURUMKALINTI İZLEME PLANLARI / PROGRAMLARI • Ulusal Kalıntı İzleme Planı Uygulamada • Kanatlı Hayvan Etleri: 2000/38 ve 2001/38 Numaralı Genelgeler • Su Canlıları: Var • Süt: Var (18.2.1999 Tarihli Genelge) • Bal: Var (26.2.1999 Tarihli Genelge) • Kırmızı Et – Yumurta: 2012 Pilot uygulama

27. TÜRKİYE’DEKİ DURUM Sağılan Hayvanlarda Yasak ve/veya Sütlerde Kalıntısına İzin Verilmeyen İlaçlar TGKY’ne göre • Albendazol, Avermektinler, Nitroksinil, Oksiklozanid, Rafoksanid • Dekokuinat • Fenklorfos, Halokson, Krufomat, Karbofenotiyon, Metoksiklor • Sülfadimidin, Sülfaetoksipridazin, Sülfadoksipridazin, Sülfakuinoksalin, Tilmikosin, Tilosin • Terebentin • GnSH ve sentetik türevleri, Koriyonikgonadotropin, Gebe kısrak serumu gonadotropini, Testosteron-Östradiol, Trenbolon asetat, Zeranol • Klorhekzidin

28. TÜRKİYE’DE DURUM • Beyaz Et • 2000 Yılı: Programda hedeflenenin %35’i kadar analiz gerçekleştirilmiş • Örneklerde ilaç kalıntısına rastlanmamış • Süt • 2000 Yılı • Kloramfenikol : %54 (1999’da %70) • Beta-laktam antibiyotikler : %24 • Sülfadimidin : %8 • AFM1 : %15

29. TÜRKİYE’DE DURUM – 2001 YILI Süt • AFM1 - 68/384 • Tiyabendazol - 4/124 • Beta-laktam antibiyotikler - 57/281 • Kanatlılar (Et) • Grup A1, A3, A4, A5 maddeler: 0/576 • Kloramfenikol: 0/203 • Tetrasiklinler: 0/221 • Sülfonamidler: 0/221 • Enrofloksasin: 0/203 • Flumekuin: 0/203 • Metaller: 0/203 • Antelmintikler: 0/406 • Organik klorlu bileşikler: 0/442 • Piretroidler: 0/442 • Karbamatlar: 0/442 • Su canlıları • Organik fosforlu bileşikler: 0/520 • Organik klorlu bileşikler: 0/360 • Karbamat bileşikler: 0/170 • Tetrasiklinler 0/820 • Sülfonamidler: 0/820 • Kloramfenikol: 0/360 • Anabolik maddeler: 0/520 • Metaller: 0/113 • Bal • Oksitetrasiklin: 0/17 • Sülfonamid: 0/17 • Streptomisin: 0/17 • Karbamat ve piretroidler: 0/176 • Beta-endosülfan: 0/176 • Organik fosforlu bileşikler: 0/176 • Metaller: 0/156 • Naftalin: 29/128

30. TÜRKİYE’DE DURUM – 2002 YILI Süt

31. TÜRKİYE’DE DURUM – 2003 YILI Süt

32. TÜRKİYE’DE DURUM – 2004 YILI Süt

33. TÜRKİYE’DE DURUM – 2006 YILI Süt (İnek) Toplam numune sayısı: 792 Analiz sayısı: 858 Uygun olmayan numune sayısı Sülfametazin: 1 AFM1: 1 Kurşun: 8

34. KALINTILARIN ÖNLENMESİ • Veteriner Hekimler • Hayvan Yetiştiricileri • Gıda Üreticileri • İlaç İmalatçıları-Dağıtıcıları-Satıcıları • Kamu

35. TEŞEKKÜRLER Prof.Dr. Ender YARSAN İzmir - 2012