EL ESTADO HIPERCOAGULABLE Evaluación y diagnóstico

1. FACULTAD DE MEDICINA, U.A.N.L DEPARTAMENTO DE MEDICINA INTERNA CURSO DE PRE-GRADO DE MEDICINA INTERNA I EL ESTADO HIPERCOAGULABLEEvaluación y diagnóstico Dr. Luis Javier Marfil Rivera Servicio de Hematología

2. TROMBOSISMagnitud del problema 600,000 pacientes/año se internan a causa de TVP o EP. 25% mueren dentro de los primeros 7 días. 12% de los pacientes hospitalizados tienen EP sintomático. Es causa de más de 200,000 muertes por año. Arch Int Med 158:585,1998 Arch Int Med 159:445,1999

3. TROMBOSISMagnitud del problema Incidencia: 1:100,000h/año Incidencia de TVP Población general: 0.1% Ancianos: 1% Hospitalizados: 15% Incidencia de EP 650,000 casos por año 200,000 muertes por año, 11% dentro de la primera hora. Si se diagnostica en Urgencias: 5% de mortalidad Diagnóstico fallido: 30% de mortalidad Arch Int Med 158:585,1998

4. TROMBOSISMagnitud del problema Síndrome post-flebítico Incompetencia valvular Hipertensión endovenosa Después de 5 años post-trombosis 95% de los pacientes tenían hipertensión venosa 90% con signos y síntomas objetivos de insuficiencia venosa 50% mostraban disfunción de la bomba muscular en pantorrilla 15% con síntomas de claudicación venosa 15% con úlceras venosas (varicosas) Eur J Vasc Surg 4:43,1990

5. TROMBOSISFactores de riesgo(1) Estasis venosa Inmovilidad Recluimiento en cama por 4 días Viajes largos por tierra o aire Parálsis Accidente vascular cerebral Lesión medular Aparato de yeso en extremidades inferiores Hipercoagulabiliad (enfermedad subyacente) Enfermedad tromboembólica previa Cáncer Síndrome nefrótico Enfermdades inflamatorias (LES) Sepsis

6. TROMBOSISFactores de riesgo(2) Enfermedades de la coagulación (hereditarias o adquiridas) Resistencia a la Proteína C activada Deficiencia de Antitrombina III Deficiencia de Proteína C Deficiencia de Proteína S Síndrome de Antifosfolípidos Alteraciones del Fibrinógeno o del Plasminógeno Concentración de Estrógenos elevada Embarazo Periodo post-parto < 3 meses Aborto electivo o espontáneo Anticoncentivos orales o de otro tipo

7. TROMBOSISFactores de riesgo(3) Daño a la íntima venosa Abuso de drogas Traumatismos Catéter endovenoso Cirugía reciente Multifactorial Edad mayor a los 60 años Enfermedad cardiaca Obesidad West J Med 173:194,2000

8. Estados hipercoagulablesDefinición También conocidos como estados pretrombóticos o trombofilia Estados patológicos en donde existe una predisposición anormal a la formación de coágulos en la circulación Comprende dos situaciones diferentes: Alteraciones de laboratorio o condiciones clínicas con riesgo aumentado de complicaciones trombóticas Trombosis recurrente en pacientes sin factores predisponentes reconocibles

9. Estados hipercoagulablesClasificación Primarios Pacientes con una anormalidad específica de la coagulación claramente identificada Secundarios Pacientes con diversas condiciones clínicas con un riesgo aumentado de trombosis en los cuales la patología exacta de la trombosis no es clara

10. Estados hipercoagulablesPrimarios Deficiencia de Antitrombina III Deficiencia de las proteínas “C” y “S” de la coagulación Resistencia a la Proteína Ca (Mutación de Leiden) y Mutación del Gen de la Protrombina A20210G Hiperhomocistinemia Alteraciones del Sistema de la Fibrinolísis Hipoplasminogenemia Plasminógeno anormal Deficiencia del Activador del Plasminógeno Disfibrinogenemia Deficiencia el factor XII Síndrome de Antifosfolípidos Primario

11. Estados hipercoagulablesSecundarios(1) Alteraciones de la Coagulación y Fibrinolisis Cáncer Embarazo Síndrome nefrótico Alteraciones de las Plaquetas Síndromes Mieloproliferativos H.P.N. Hiperlipidemias Diabetes Mellitus Trombocitopenia inducida por heparina

12. Estados hipercoagulablesSecundarios(2) Alteraciones de los Vasos Sanguíneos y la Rehología Estasis venosa Superficies artificiales Vasculitis y Enfermedad Vascular Oclusiva Hiperhomocistinemia/Homocistinuria Hiperviscosidad Púrpura Trombocitopénica Trombótica

13. Estados hipercoagulablesIndicadores clínicos Historia familiar de trombosis Trombosis recurrente sin factores predisponentes Trombosis en sitios inusuales Trombosis a edad temprana (menos de 40 años) Resistencia a la terapia antitrombótica convencional Trombosis neonatal sin causa aparente Trombosis arterial antes de los 30 años Prolongación inexplicada del TP o del TTPa Cuadro clínico sugestivo de SAF

14. Estados hipercoagulablesEvaluación por laboratorio Determinación de Antitrombina III Funcional y Protéica Determinación de la Proteína C Funcional y Protéica Determinación de la Proteína S Funcional e Inmunológica Determinación de la Resistencia a la Proteína Ca y la Mutación del Factor V Leiden Determinación de la Mutación del gen de la Protrombina A20210G Cuantificación de Homocisteína en sangre Tiempo de Trombina y Reptilasa (disfibrinogenemias) Determinación de Anticuerpos Anticardiolipina Determinación del Anticoagulante Lúpico

15. Estados hipercoagulables primariosIncidencia

16. Estados hipercoagulables primariosDeficiencia congénita de AT-III Herencia autosómica dominante con prevalencia de 1:400 55% de los individuos con defecto bioquímico, tienen cuando menos un evento trombótico en su vida Se reconocen dos tipos diferentes; Tipo I: defecto en la síntesis de la proteína Tipo II: defecto en la molécula de la proteína (funcional) En ambos tipos se encuentra una disminución de la función de la proteína en un 50% de lo normal Se cuenta con concentrados de AT-III en el mercado El Danazol puede aumentar la concentración de la proteína en el plasma

17. Estados hipercoagulables primariosDeficiencia adquirida de AT-III Síndrome de CID Síndrome de Pre-eclampsia - Eclampsia Síndrome nefrótico Cáncer (leucemias) Desnutrición Drogas: Heparina Estrógenos Asparaginasa

18. Estados hipercoagulables primariosDeficiencia de proteína “C” Herencia autosómica dominante con prevalencia de 1:300 75% de los individuos deficientes, presentan uno o varios eventos trombóticos en su vida Algunos individuos presentan solo síntomas leves Se reconocen dos tipos diferentes: Tipo I: defecto en la síntesis de la proteína Tipo II: defecto en la función de la proteína Se asocia a necrosis cutánea inducida por warfarina El estado Homocigoto se manifiesta como Púrpura Neonatal Fulminante (púrpura fulminans neonatal)

19. Estados hipercoagulables primariosDeficiencia de proteína “S” Herencia autosómica dominante con prevalencia de eventos trombóticos de 40% a 70% de los individuos deficientes Difícil de estudiar por el laboratorio ya que el 60% de la proteína se encuentra unida a una proteína transportadora para la fracción C4b del complemento Sólo la Proteína “S” libre es la que actúa como cofactor El estado hipercoagulable se presenta al haber una disminución de un 50% a 60% de la proteína total No se cuenta con ensayos de laboratorio que estudien la función de la proteína “S” Es dependiente de la vitamina K por lo que se puede asociar con necrosis cutánea

20. La PCa inactiva por hidrolización a los factores Va y VIIIa Herencia autosómica dominante con penetrancia variable Explica el 20% de los casos aleatorios de TVP/TEP y el 50% de los casos de trombofilia familiar seleccionados De un 10% a un 20% de los casos no se explican por la mutación de Leiden, son adquiridos y se asocian a otras patologías El diagnóstico se hace con la determinación de la actividad de la PCa con TTPa con y sin PCa y por la determinación de la mutación de Leiden (R506Q) en el gen del factor V por PCR Estados hipercoagulables primariosResistencia a la Proteína C

21. Estados hipercoagulables primariosDisfibrinogenemias Herencia usualmente autosómica dominante y se puede asociar lo mismo a hemorragia que a trombosis Se asocia o causa defectos en: Liberación de fibrinopéptidos (A) Formación de monómeros de fibrina Catalización del Factor XIII Los tiempos de Trombina y Reptilasa son anormales La concentración del Fibrinógeno (proteína) en normal La variedad adquirida se asocia con Hepatomas y Enfermedad Hepática El tratamiento es a base de crioprecipitados

22. Estados hipercoagulables primariosHiper homocistinemia (uria) La Homocistinuria es bien conocida como causa de Enfermedad Vascular Oclusiva en edad temprana El estado homozigoto tiene una prevalencia de 1:20 a 1:200 30% de los individuos con Enfermedad Vascular Oclusiva periférica o cerebral menores de 50 años, son heterozigotos para la homocistinuria Se recomienda el tratamiento con Piridoxina

23. Estados hipercoagulables secundariosSíndrome de antifosfolípidos Compuesto por dos síndromes clínicos diferentes: Síndrome de Anticoagulante Lúpico-Trombosis Síndrome de Anticuerpos Anticardiolipina-Trombosis

24. Estados hipercoagulablesAntifosfolípidos anticardiolipina Son más frecuentes que el Anticoagulante lúpico en proporción de 5 a 6:1 Se asocia con Trombosis tanto arterial como venosa, Pérdida fetal o Aborto Habitual y Trombocitopenia Se ha clasificado en Primarios y Secundarios

25. Estados hipercoagulablesAntifosfolípidos anticardiolipina Tipo I Trombosis Venosa Profunda con o sin Embolismo Pulmonar Tipo II Trombosis Arterial Coronaria Trombosis Arterial Periférica Trombosis Aórtica Trombosis Arterial Carotídea Tipo III Trombosis de las Arterias de la Retina Trombosis de las Venas de la Retina Trombosis Cerebrovascular Isquemia Cerebral Transitoria

26. Estados hipercoagulablesAntifosfolípidos anticardiolipina Tipo IV Mezclas de los Tipos I, II y III ( los casos son raros) Síndrome de Pérdida Fetal Trombosis Vascular Placentaria Trombocitopenia Materna (poco común) Pérdida fetal más común en el primer trimestre La pérdida fetal puede ocurrir en el 2do. ó 3er. trimestre

27. Estados hipercoagulablesAntifosfolípidos anticardiolipina Primario No hay evidencia de enfermedad subyacente Secundario Lupus Eritematoso Enfermedad Mixta Esclerodermia Artritis Reumatoide Polimiocitis Síndrome de Sjörgen Cáncer Infección Inflamación Inducido por Drogas

28. Estados hipercoagulablesAntifosfolípidos anticardiolipina Mecanismo de acción Interferencia con la liberación endotelial de la prostaciclina (PGI2) Interferencia a la activación vía trombomodulina de la proteína C Interferencia al proteína S como cofactor Interferencia con la actividad de la antirombina III Interacción con los fosfolípidos de la membrana plaquetaria llevándolos a su activación Interferencia con la liberación del activador tisular del plasminógeno

29. Estados hipercoagulablesAntifosfolípidos anticardiolipina Manifestaciones clínicas Trombosis arterial o venosa Enfermedad cardiovascular Enfermedad cutánea Enfermedad neurológica Vasculitis y enfermedades de la colágena Síndrome obstétricos Enfermedades diversas

30. Estados hipercoagulablesAntifosfolípidos anticardiolipina Tratamiento recomendado Tipo I y II Heparina endovenosa y Heparina subcutánea crónica Tipo III Cerebrovascular Anticoagulación oral con un INR entre 2.5 y 3.0 más dosis bajas de aspirina (80 mg diarios) Retinal Pentoxifilina a dosis de 400 mg cuatro veces por día Tipo IV Será de acuerdo a la combinación que se presente

31. Estados hipercoagulablesAntifosfolípidos anticardiolipina Tratamiento (2) Síndrome de Pérdida fetal Preconcepción: 80 mg de aspirina por día Postconcepción: Heparina subcutánea, 5,000 U c/12 h Heparina fraccionada, 7,500 U c/12 h Warfarina: de acuerdo al INR, iniciar después de la semana 12 y continuar hasta 15 días antes del nacimiento Corticoesteroides: Prednisona a dosis de 1 a 2 mg por kilo por día hasta desaparecer el anticuerpo

32. Estados hipercoagulablesAntifosfolípidos anticardiolipina Drogas asociadas Fenitoína Quinidina Quinina Hidralazina Procainamida Fenotiazinas Interferón alfa Cocaína

33. Estados hipercoagulablesAntifosfolípidos antilúpico Diagnóstico por laboratorio Tiempo de protrombina y tromboplastina parcial Tiempo de coagulación con kaolina en plasma Tiempo de coagulación con la víbora de Russel Prueba de neutralización de las plaquetas Tiempo de coagulación con tromboplastina diluida Técnica en gel de agarosa Ensayos inmunológicos anticardiolipina y antifosfolípidos

34. Estados hipercoagulablesAntifosfolípidos Quién debe ser evaluado para buscar este síndrome? Mujeres con Lupus antes del embarazo o con historia de abortos recurrentes o trombosis arterial o venosa Mujeres sin Lupus pero con historia de abortos repetidos o trombosis Pacientes menores de 40 años con historia de trombosis arterial o venosa Todo aquel paciente con los signos clínicos del síndrome en cualquiera de sus manifestaciones

35. Estados hipercoagulablesAntifosfolípidos Qué tipo de estudios se deben de realizar? Pruebas de tamizaje con ensayos que utilicen fosfolípidos como: TP, TTP, Tiempo de coagulación con veneno Russel, Dilución de tromboplastina, Coagulación con kaolina Demostración de la presencia de un inhibidor (mezcla vol:vol PN/PE o bien dilución 1:4) Demostración de la dependencia a fosfolípidos del inhibidor (adición de fosfolípidos al sistema)

36. Estados hipercoagulablesAntifosfolípidos Cuándo y cómo tratar a los enfermos? Si no hay evidencia de signos clínicos de la enfermedad se deberá dar seguimiento por laboratorio por espacio de 3 a 6 años. En caso de episodios relacionados con la enfermedad, se deberá de dar tratamiento Si hay historia de trombosis, se deberá anticoagular en forma crónica y se deberá asociar con tratamiento con esteroides Si es resistente a los esteroides, se utilizarán inmunosupresores

37. El problema más grave de los médicos de hoy es que quieren ser Importantes en vez de ser Útiles Dr. Ignacio Chávez