IMUNODEFICIÊNCIAS CONGÊNITAS E ADQUIRIDAS

1. IMUNODEFICIÊNCIAS CONGÊNITAS E ADQUIRIDAS Prof. Dr. Aguinaldo R. Pinto Laboratório de Imunologia Aplicada Universidade Federal de Santa Catarina

2. Imunodeficiências • Doenças causadas por falhas/defeitos em componentes do SI • “Experiências da natureza” • Imunodeficiências primárias ou congênitas • Imunodeficiências secundárias ou adquiridas

3. Imunodeficiências Primárias • Causadas por defeitos genéticos que impedem a maturação ou funções de diferentes componentes do sistema imune • A deficiência é a causa da doença • Mais de 100 diferentes ID primárias estão descritas • Os principais sintomas são as complicações com infecções • O grau de severidade e o prognóstico são muito variáveis

4. Imunodeficiências Primárias • Algumas são muito raras e outras relativamente comuns • Deficiência seletiva de IgA 1:500 indivíduos • Outras mais raras 1:100.000 indivíduos • Defeitos nos genes autossômicos afetam igualmente ambos os sexos • Defeitos nos cromossomos X ocorrem muito mais frequentemente em homens

5. Imunodeficiências Primárias • Frequência 1:10.000 • 50% deficiências de Ac • 20% deficiências células T e Ac • 18% alterações fagocíticas • 10% alterações imunidade celular • 2% deficiências sistema complemento

6. IDs associadas ao cromosso X

7. Imunodeficiências Secundárias • Redução da função imunológica por causas ambientais • Infecções • Tratamentos • Câncer • Desnutrição • A deficiência imunológica é o resultado de outra “doença”

8. Características comuns à maioria das IDs • Infecções crônicas • Infecções recorrentes • Eliminação incompleta dos agentes infecciosos • Infecções por agentes incomuns • Resposta incompleta à antibioticoterapia

9. Infecções comuns associadas às IDs

10. Características comuns a muitas IDs • Exantema cutâneo • Crianças com incapacidade para adquirirem peso normal ou “incapacidade de desenvolvimento” • Hepato- e esplenomegalia • Diarréia • Abscessos recorrentes

11. Características não-imunológicas comuns a uma ou algumas IDs • Ataxia (perda de equilibrio) • Telangiectasia (alargamento dos capilares sanguíneos) • Albinismo • Anomalias plaquetárias

12. Células-tronco hematopoiéticas

13. Imunodeficiências Primárias

14. Locais de desenvolvimento defeituoso

15. Locais de desenvolvimento defeituoso

16. Defeitos causadores das ID primárias • Células-tronco • Células T • Células B • Células T e B • Imunidade inata • células fagocíticas • NK • Ativação do sistema complemento

17. Defeitos nas células-tronco • Imunodeficiência severa combinada (SCID). • Não é uma doença única, mas um grupo de doenças causadas por defeitos iniciais específicos diferentes, mas com consequências similares. • Pode ser causada por defeitos em genes autossômicos ou recessivos.

18. Imunodeficiência severa combinada • Autossômica recessiva • Defeito na recombinação-ativação do gene-1 (RAG-1) e/ou dos genes RAG-2 • Incapacidade de rearranjar o DNA para formar as regiões variáveis das IGs e TCRs. • Quantidade reduzida ou ausência de linfócitos T e B.

19. Imunodeficiência severa combinada • Ausência de resposta T e B; • 50% dos casos ligados ao cromossomo X são decorrentes de mutações na cadeia gama do receptor de IL-2; • Deficiência de ADA (adenosina deaminase) = acúmulo de desoxiadesosina-P dentro dos linfócitos T (50% dos casos de SCID autossômicas) - diminuição de células T e B • Deficiência de purina-nucleotídeo fosforilase (PNP) = acúmulo de metabólitos tóxicos que inibem a síntese de DNA – diminuição de células T • Tratamento = antibióticos e gamaglobulinas, transplante de M.O.

20. Imunodeficiência severa combinada Deficiência de purina nucleosídeo fosforilase (PNP) Deficiência de adenosina desaminase (ADA)

21. Imunodeficiência severa combinada

22. IL-7 IL-9 IL-15

23. Defeitos nas células T • Diminuição na quantidade e nas funções das células T • Leva também a alterações no funcionamento das células B

24. Sindrome de DiGeorge • falha no desenvolvimento da 3a. e 4a. bolsas faríngeas = hipoplasia tímica congênita e gland. paratireóide; • imunodeficiência severa de linf. T = infecções recorrentes por vírus, fungos, protozoários e bactérias intra-celulares; • Má-formação da aorta, do rosto, mandíbula e paratireóides; • hipocalcemia; • linfocitopenia; • ausência de DTH e rejeição de enxertos; • níveis de Ig podem estar normais; • tratamento = transplante de timo até 14 semanas (GVH).

25. Sindrome de DiGeorge

26. Defeitos nas células T

27. Ativação do linfócito T

28. Outros defeitos nas células T • Deficiências de CD3 • Efeitos variados na célula T • Deficiência de ZAP 70 • Sinalização defeituosa do TCR • Deficiência em TAP 2 • Reduzida expressão de MHC classe I

29. Defeitos nas células B • Defeitos genéticos associados à linhagem de células B ou às próprias IGs. • Ausência total de imunoglobulinas ou ausência de apenas um isótipo. • Incluem de 50 – 80% de todas as IDs.

30. Hipogamaglobulinemia de Bruton (Agamaglobulinemia ligada ao X) • Defeito no gene da tirosina kinase de Bruton (btk), cujo produto é essencial para o desenvolvimento inicial da célula B; • bloqueio de linfócito pré B; • baixos títulos de todos os isotipos de Ig; • ausência de linfócitos B circulantes; • ausência de centros germinativos e plasmóciots nos linfonodos; • Tonsilas e placas de Peyer ausentes ou hipoplásicas; • funções de T normais; • Sinusites, pneumonia e meningites causadas por Streptococcus, Haemophilus, Staphylococcus e Pseudomonas. • Tratamento: gamaglobulina humana mensalmente.

31. Falhas na maturação de linfócitos

32. Hipogamaglobulinemia infantil transitória • atraso na síntese das próprias IgG (normal = 5 a 6 meses); • infecções recorrentes por bactérias Gram+ piogênicas, na pele, meninges e trato respiratório; • Apresenta número normal de células B • normaliza normalmente entre 16 a 30 meses de idade

33. Defeitos nas células B • Deficiência seletiva de IgA • ID mais comum • Síndrome da Hiper-IgM • células B incapazes de sofrer mudança de isótipo • Mutação no gene CD40L • Ausência da molécula na célula T

35. Disfunção fagocitária • Migração e adesão • Fagocitose e fusão lisossomal • Explosão respiratória

36. Migração leucocitária

37. Disfunção fagocitária Fusão defeituosa de lisosssomos Defeitos em vários genes diferentes – incapacidade de produzir metabólitos tóxicos do oxigênio

39. Deficiências no sistema complemento

40. FALHAS DA IMUNIDADE INATA Sistema Complemento

41. Deficiências no sistema complemento • Angiodema Hereditário • Ausência do inibidor de C1 esterase • A ação de C1 sobre C2 e C4 não é controlada • Gera grandes quantidades de peptídeos vasoativos • Edemas • Hemoglobinúria paroxística noturna • Ausência de DAF e CD59 • Lise de hemácias

42. Deficiências no sistema complemento

43. IDs secundárias • Origem terapêutica • Origem infecciosa • Câncer • Origem fisiológica

44. IDs secundáriasorigem terapêutica Imunossupressão intencional (transplantes) Radiação ionizante Drogas citotóxicas tratamento de Câncer Drogas anti-inflamatórias corticosteróides Imunossupressores

45. IDs secundáriasorigem infecciosa • HIV • infecta CD4 • Vírus Epstein-Barr • secreta análogo da IL10 • Schistossoma • Cliva IGs • Yersínia • Produz toxina que destrói fagócitos

46. IDs secundáriasorigem câncer • Cânceres do sistema hematopoiético temefeito negativo sobre o sistema imunológico • Reduzem o repertório celular (oligoclonalidade) • Produção anormal de citocinas • Produção excessiva ou reduzida de anticorpos • Produção de anticorpos incompletos

47. IDs secundáriasorigem fisiológica • Subnutrição • A principal cauda de ID secundária.