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la voie de la 5-Lipoxygénase. ACIDE ARACHIDONIQUE. COOH. 5-Lipoxygénase. OOH. COOH. 5-HpETE. 5-Lipoxygénase. LTC 4 synthase (LTA 4 Glutathion-S-Transférase). COOH. O. LTA 4. OH. COOH. LTC 4. S. CH. LTA 4 Hydrolase. 2. C. H. H 2 O. 5. 11. CHCONHCH. COOH. 2. NHCOCH.

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Presentation Transcript

la voie de la 5-Lipoxygénase

ACIDE ARACHIDONIQUE

COOH

5-Lipoxygénase

OOH

COOH

5-HpETE

5-Lipoxygénase

LTC4 synthase (LTA4

Glutathion-S-Transférase)

COOH

O

LTA4

OH

COOH

LTC4

S

CH

LTA4 Hydrolase

2

C

H

H2O

5

11

CHCONHCH

COOH

2

NHCOCH

CH

CHCOOH

2

2

LTB4

NH

HO

2

OH

COOH

…LTD4, LTE4


Cellules impliquéesdans la synthèse

des leucotriènes

Cellules exprimant la 5-lipoxygénase :

Neutrophiles

LTB4

Eosinophiles

LTC4

Basophiles

LTC4

Monocytes

LTB4 + LTC4

Macrophages alvéolaires

LTB4

Mastocytes

LTB4 + LTC4


Les récepteurs des cystéinyl-leucotriènes

Cys-LT1: Ce récepteur possède une haute affinité pour le LTC4.

Expression : voies digestives et respiratoires, éosinophiles.

Régulé par plusieurs cytokines proinflammatoires (IL-5).

Cys-LT2: Ce récepteur est sélectif pour le LTD4 et LTE4.

Expression : présent sur les vaisseaux


Activitésbiologiques des leucotriènes

OH

COOH

S

CH2

HO

OH

C5H11

CHCONHCH2

COOH

COOH

NHCOCH2

CH2

CHCOOH

NH2

(LTB4)

LEUCOTRIÈNE C4

(LTC4)

LEUCOTRIÈNE B4

- Constriction des muscles lisses du

tractus respiratoire

  • Activation & Chimiotaxisme

  • des phagocytes

- Augmente la perméabilité vasculaire

Plusieurs antagonistes des récepteurs du BLT1 et du BLT2 ont été développés.

In vivo ils bloquent le recrutement des leucocytes (neutrophiles) aux sites

inflammatoires.


Les interventions thérapeutiques

  • Inhibiteurs de FLAP.

  • Inhibiteurs de 5-LO(Zileuton).

  • Antagonistes des récepteurs du LTB4 et des cystéinyl-leucotriènes (Singulair et Accolate).


CystLT

Gi

-

AC

AMP AMPc

relaxation

Couplage du récepteur Cystéïne-Leucotriènes aux protéines G

Leucotriènes

CystLT

mb. C

G0/q11

couplage

pharmaco-mécanique

[Ca2+]i

contraction


Phospholipides membranaires

Aspirine

AINS

Zileuton: Zyflo

Acide arachidonique

5 H. P. L. T. L.

prostaglandines

LTA4

LTC4

Bronchoconstriction œdème

Sécrétions muqueuses

éosinophilie

Montelukast

(s1ngulair)

Zafirlukast

(Accolate)

Pranlukast (Ultair)

Récepteurs des leucotriènes cystéinés

LTD4

LTE4


Asthme aigu

Asthme aigu

Forme intraveineuse

ref : Camargo CA, Jr., Smithline HA, Malice MP, Green SA, Reiss TF. A randomized controlled trial of intravenous montelukast in acute asthma. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:528-33.