Influenza & Avian flu

1. Influenza & Avian flu 竹山秀傳醫院 黃銘義醫師

2. 「為情傷風，為愛感冒」 • 流行性感冒的死亡率達千分之一。 • 一九一八年秋季開始肆虐全球的流感，死亡率高達百分之二．五。 • 保守估計，那一場流感殺死了兩千萬人；剛結束的第一次世界大戰，戰死人數還不到一千萬。 • 那一年，美國人的平均壽命，從五十一歲降到了三十九歲。

3. 流行性感冒史 • 公元前430年到公元前427年:雅典發生的瘟疫，是流行性感冒所造成，同時併發產毒性金黃色葡萄球菌感染。 • 1901:由雞的身上分離出來 • 1918:流行性感冒大流行，全球總共造成了二千萬人的死亡 • 1931:第一次從猪的身上分離出來 • 1933:第一次從人類分離出流行性感冒的病毒

4. 二十世紀流感大流行 年度 流感 病毒型 死亡率 1918-1919 “Spanish” A型(H1N1) 全世界二千萬人 美國55萬人 1957-1958 “Asian” A型(H2N2) 全世界超過1百萬人 美國7萬人 1968-1969 “Hong Kong” A型(H3N2) 全世界約70萬人 美國3萬4千人 1977-1978 “Russian” A型(H1N1) 極少數 CDC, 1996

5. 1918年流感大流行 資料來源：衛生署疾病管制局

6. 1918年流感=禽流感? • 目前已完成1918年流感大流行病毒的重建，研究人員認為該病毒源自鳥類流感病毒，發生突變後傳染至人類，並再演化成人類流感病毒 • 目前證據較傾向於1918年流感大流行起因於禽流感病毒的突變而1957年及1968年則是起因於禽流感與人類流感病毒的基因重組 • 1918年流感大流行病毒株對動物的毒性較目前現存任何人類流感病毒株都強 Science, 2005; Nature, 2005

7. 什麼是禽流感？ • 禽流感（Avian Influenza AI）是指由禽流感病毒引起的一種人、禽共患的急性傳染病。 • 主要發生在雞、鴨、鵝、鴿子等禽類，引起從呼吸系統到嚴重全身敗血症等多種症狀。 • 按病原體的類型，禽流感可分為高致病性、低致病性和非致病性三大類。 • 鳥是尤其重要的一個種類﹐因為所有已知的A型流感病毒亞型都在野鳥中傳佈﹐野鳥被認為是A型流感病毒的天然宿主。 • 禽流感病毒通常不直接傳染給人或在人之中相互傳染。

8. 禽鳥類之間禽流感傳播的途徑

9. 禽 流 感 • 最早的禽流感記錄在1878年，義大利發生雞群大量死亡，當時被稱為雞瘟。 • 到1955年，科學家證實其致病病毒為A型流感病毒。此後，這種疾病更名為禽流感。 • 1959年，科研人員在蘇格蘭最早分離到了H5N1禽流感病毒。 • 禽流感被發現100多年來，人類並沒有掌握有效的預防和治療方法，僅能以消毒、隔離、大量宰殺禽畜的方法防止其蔓延。高致病性禽流感暴發的地區，往往蒙受巨大經濟損失。

10. 世界發生禽流感的狀況 • 從1991年10月至1997年3月間公開報導發生高致病性禽流感〈HPAI）的國家有澳大利亞〈H7N3〉,巴基斯坦〈H7N3〉和墨西哥(H5N2〉。 • 義大利在1994年和1996年,德國在1995一1996年分別從雞體分離出H9N2型,其他來自雞的毒株分別是南非1992年H7N1型,1994年H5N9型，法國1995年H6N5型，義大利1995年-H3N2型,西半球的加拿大分別於1991、1992、1995、1996年報導火雞和平胸鳥發生禽流感,而H6亞型最為普遍. • 美國25個州分別從家禽中檢測到禽流感和抗體,包括12種血凝素和9種神經氨酸酶亞型.美國從國內的家禽中尚未分離到高致病性流感病毒,H1N1亞型最為普遍,至少以9個州分離到這個毒株. • 1993年,禽流感病毒又襲擊了籠養鳥。法國、英國、南非、賽浦路斯、義大利相繼報導從籠養鳥中分離到H4N6亞型禽流感病毒. • 1994年,英國、荷蘭分別從籠養鳥中分離到H7N1型毒株.

11. 禽流感流行情形 • 2003年12月16日，在韓國忠清北道陰城郡發生惡性禽流感 • 2004年1月12日，日本官方稱，在日本山口縣阿東町養雞場發生了高致病性禽流感。 • 2004年1月12日，越南官方首次承認12人死於禽流感病毒。 • 2004年1月23日，泰國首次確認有兩人感染了導致禽流感的H5N1病毒。

12. 2005,印尼, H5N1家庭聚集 • 2005年7月印尼Banten省Tangerang地區出現了三位家庭聚集死亡病例，38歲的父親證實感染H5N1，8歲及1歲的女兒未分離出病毒，但8歲女兒3天後的血清檢體出現有意義上升的趨勢。三人均在類流感症狀出現後10日死亡。 • 疫情調查：病患住家附近鳥類的可能接觸僅有一家寵物店，寵物店的籠子上有檢出H5，但沒有在任何禽類檢體中篩出H5N1。300名接觸者均沒感染。

13. 2005,印尼, H5N1陸續出現 • 8/31居住雅加達的37歲女性因發燒於9/3日住院，9/10死亡，検體經香港於9/16證實為H5N1。 • 9/17ㄧ名8歲的男童疑似禽流感住院，9/22檢體經香港證實為H5N1，目前存活。 • 9/17一名27歲雅加達女子疑似禽流感於9/19日住院，9/26日死亡經香港證實為H5N1，疫情調查有接觸過死雞。 • 9/20蘇門達臘Lampung省21歲男性H5N1發病，情況穩定，有接觸過死鷄。 • 10/9蘇門達臘Lampung省4歲男性初步檢驗H5N1陽性。

14. 2005年10月,到處冒火 • 10/4-5土耳其接近愛琴海的火雞場2000隻鳥類死亡，確定為H5禽流感 • 10/7羅馬尼亞接近黑海地區9月底死的3隻鴨子證實為H5N1感染 • 10/11哥倫比亞3處養鷄場證實感染H5N1 • 希臘、馬其頓、克羅埃西亞、英國-------

15. A型流感病毒 • A型流感病毒可根據其表面蛋白質血凝素(HA)和神經氨酸(NA)來區分亞型。 • 已知有15個H亞型。在鳥類中可以發現所有亞型﹐但目前只有 3種 HA亞型 (H1､H2 和 H3) 和兩種NA亞型 (N1 和 N2) 在人類中廣泛傳佈。 • 禽流感通常不會使野鳥生病﹐但能使家養鳥得重病並使其致死。 • A型禽流感病毒通常不傳染給人﹔但自1997 年以來已有數例人得到感染和病毒爆發的報告。

16. Clinical Symptoms - Birds • Virulence • Dependant on virulence of virus, species affected and other environmental conditions • HPAI • Often no clinical signs other than sudden death • Possible signs of illness • Soft-shelled eggs – Depression • Cyanosis of wattle & combs – Diarrhea • Loss of appetite – Respiratory distress

18. Clinical Symptoms - Humans • Typical influenza-like symptoms • Fever – Sore throat • Cough – Muscle aches • Eye infections • Pneumonia • Acute Respiratory Distress (ARDS) • Other severe and life-threatening complications, eg encephalitis

19. Radiological Findings

20. 禽流感危機再現? 資料來源：世界衛生組織, 資料統計至2005/11/7

21. It is thought that mutant viruses are formed from the “ genes mixing ” of birds and eventually they can infect humans. (Case study – Avian flu, HK 1997)Diagram source : Scientific American

22. 產生毒性的機轉 • 主要跟血凝素（HA）的斷裂有關 • HA需要斷裂成2部分才能進入宿主細胞 • 在斷裂的位置有多個鹼性氨基酸會很容易被所有細胞的常見酵素所切割 • 在斷裂的位置只有很少的鹼性氨基酸，則只能在呼吸道及腸胃道被切割。

23. 禽流感病毒 • 禽流感病毒具有A型抗原,屬於A型流感毒,列為禽流感病毒類。 • 病毒對熱的抵抗力較低,60℃10分鐘,70℃ 2分鐘即可減弱其毒性,普通消毒劑能很快將它殺死,低溫冷凍或甘油保存可使病毒存活多年。 • A型禽流感各亞型毒株對禽類的致病力是不同的.歷史上高致病性的禽流感都是由H5和H7引起的,但並非H5和H7都是強毒株.

24. 禽流感病毒對人類 從微生物學角度講，有三個方面的原因阻止了禽流 感病毒對人類的侵襲。 • 首先，人呼吸道上皮細胞不含禽流感病毒的特異性受體，即禽流感病毒不容易被人體細胞識別並結合； • 第二，所有能在人群中流行的流感病毒，其基因組必須含有幾個人流感病毒的基因片斷； • 第三，高致病性的禽流感病毒由於含鹼性氨基酸數目較多，使其在人體內的複製比較困難。

25. 傳播途徑 • 禽流感的傳染源：主要是感染了病毒的雞、鴨。人類直接接觸感染病毒的家禽及其糞便可能會受到感染。此外，通過飛沫及接觸呼吸道分泌物也可傳播。截止到目前，科學上沒有證據表明禽流感病毒可以在人類之間傳播。 • 傳播途徑：主要為接觸傳播，即通過密切接觸受A(H5N1)感染的家禽或其糞便，以及直接接觸A(H5N1)而傳染。 • 易感人群：人群普遍易感。

26. 禽流感、流感與SARS臨床症狀區別表

27. 如何避免感染禽流感？ • 由於禽流感主要由禽鳥傳給人，故應避免接觸鳥，萬一接觸禽鳥或其糞便，應馬上用肥皂徹底清洗雙手；但進食熟雞肉並不會有感染的危險。 • 目前並未無針對H5N1禽流感之疫苗，最佳預防方法仍是飲食均衡，適當運動和休息來加強抵抗力。 • 自大陸返台民眾若有上述流感症狀，應立即就醫，並告知醫師曾赴大陸地區，以利醫師研判病情；而各級醫院醫師亦請提高警覺，若遇到有可疑患者，應立即通報。

28. 如何避免感染禽流感 • 生物學家就提出了幾點建議。 一：別去疫區旅遊 二：別與活禽接觸 三：重視疾病預防 四：重視高溫殺毒 • 飼養、運輸、屠宰、銷售禽類等四類人員被列為高危人群

29. Influenza virus • Family Orthomyxoviridae (segmented negative strand RNA virus) Influenza A: 8 segments Influenza B: 8 segments Influenza C: 7 segments • Typing: CF antibody against core proteins M1: matrix protein NP: nucleoprotein

30. Neuraminidase Hemagglutinin RNA M2 protein (only on type A) Influenza Surface Proteins

31. Hemagglutinin Subtypes of Influenza A Virus Subtype Human Swine Horse Bird H1 H2 H3 H4 H5 H6 H7 H8 H9 H10 H11 H12 H13 H14 H15 Adapted from Levine AJ. Viruses. 1992;165, with permission.

32. Neuraminidase Subtypes of Influenza A Virus Subtype Human Swine Horse Bird N1 N2 N3 N4 N5 N6 N7 N8 N9 Adapted from Levine AJ. Viruses. 1992;165, with permission.

33. Antigenic change of influenza virus • Antigenic drift: epidemic point mutation in gene of HA or NA result from increase immunity pressure rate: 0.5-1% per year epidemic: > 2 sites change • Antigenic shift: pandemic acquire of new gene segment

34. 流感病毒抗原改變特性 • 流感病毒每年都造成流行，主要是因為抗原每年都會改變，逃避人體的免疫系統 • 抗原微變：紅血球凝集素或神經胺酶的基因突變，會造成區域性流行。病毒RNA突變，機率大概為每年0.5-1%。如果同時出現二處突變，就可能產生新的病毒種而造成流行 • 抗原巨變：因為病毒之間RNA的交換，從其他病毒身上得到另一段RNA，使產生根本上的改變，會造成全球大流行

35. RNA Hemagglutinin Neuraminidase Antibodies Sialic acid Antigenic Drift

36. Origin of pandemic strain • Dormancy in a frozen state • Mutation of animal influenza virus • Gene reassortment between animal ＆ human Avian: virus in respiratory ＆ GI tract little antigenic variation rarely transmit to human Swine:mixing vessel

37. Antigenic Shift Swine cell

38. Host range of influenza virus • Influenza A: broad host range human, swine, horse, duck, bird, ruminant, marine mammal, reindeer, mink • Influenza B: primarily pathogens of humans human, (dog, cat, swine) • Influenza C: primarily pathogens of humans human

39. Natural History of Influenza Viruses Serum antibody prevalence Virus isolation B H3N8 H3N2 H2N? H2N2 H1N1 H1N1 1880 1890 1900 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 Topley and Wilson’s Microbiology and Microbial Infections. 9th ed, Vol 1, Virology. Mahy and Collier, eds, 1998, Arnold, page 387, with permission.

40. Occurrence of Influenza Pandemics and Epidemics Incidence of clinically manifest influenza Mean level of population antibody vs A HxNx Mean level of population antibody vs A HyNy Pandemic Pandemic Interpandemic Period Epidemic Epidemic Disease Incidence Mean Population Antibody Level Epidemic 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Time in Years Introduction of hypothetical A HxNx virus Significant minor variation A HxNx may occur at any of these points. Epidemics may or may not be associated with such variations Introduction of hypothetical A HyNy major (new subtype) variant A HxNx disappears Mandell, Douglas and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases, 5th ed. 2000:1829. Modified from Kilbourne ED. Influenza. 1987:274, with permission.

41. Clinical Presentation of Influenza

42. Classic Signs and Symptoms of Influenza • Rapid onset of symptoms • Fever, usually over 100F • Nonproductive cough • Headache • Myalgia • Chills and/or sweats • Sore throat • Potentially severe, persistent malaise • Substernal soreness, photophobia and ocular problems Cox NJ, Fukuda K. Infect Dis Clin North Am. 1998;12:28.

43. Onset of Influenza A in Volunteer -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 23 Days After Inoculation 100 Temp °F 99 97 Illness Headache, Malaise, Myalgia Nasal Obstruction and Discharge,Throat Pain, Cough Adapted from Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Mandell, Douglas and Bennett’s Principlesand Practice of Infectious Disease. 5th ed. 2000:1831.

44. Influenza A: Frequency of Signs and Symptoms in Adults Cough, fever, prostration Headache Sudden onset nasal discharge, pharyngeal injection Myalgia, conjunctival injection Sore throat Substernal pain Productive cough (sputum) % <10 <20 <30 <40 <50 <60 <70 <80 <90 100 From Kilbourne ED. Influenza. 1987:159, with permission.

45. Findings on Physical Exam of Adults • Malaise and prostration • Facial flush • Hot, moist skin • Conjunctival injection • URTI signs • Nasal obstruction or discharge • Pharyngeal injection • Fever • Signs of LRTI are uncommon • Watery, red eyes

46. Signs & SymptomsInfluenza Cold Onset Sudden Gradual Fever Characteristic, high (over Rare 101F); lasting 3 to 4 days Cough Nonproductive; can Hacking become severe Headache Prominent Rare Myalgia (aches and pains) Usual; often severe Slight Fatigue; weakness Can last up to 2 to 3 weeks Very mild Extreme exhaustion Early and prominent Never Chest discomfort Common Mild to moderate Stuffy nose Sometimes Common Sneezing Sometimes Usual Sore throat Sometimes Common Influenza vs Cold Symptoms Adapted from the National Institute of Allergy and Infectious Diseases.

47. Impact of Influenza

48. Risk Factors for Influenza Complications (CDC) • Age 50 yrs • Residence in nursing home/chronic care facilities • Chronic pulmonary disease (eg, asthma, COPD) • Chronic cardiovascular disease • Chronic metabolic diseases, renal dysfunction, hemoglobinopathy • Immunosuppression • Long-term aspirin therapy (ages 6 mos-18 yrs) • Second or third trimester pregnancy MMWR. 2000;49:6-7.

49. Pneumonia and Influenza Mortality Rates by Age Per 10,000 <5 5-9 10-14 15-19 20-24 25-34 35-44 45-54 55-64 65 Age (yr) Glezen WP. Epidemiol Rev. 1996;18:73, with permission.

50. Secondary Complications of Influenza Southwestern US Health Plan Study, October 1994-September 1996 30 27 22 18 Complications/1,000 Events 9 Synergy Health Care, Inc. data, data on file, Outcomes Management, Roche Laboratories. Slide 5.