Cellekommunikasjon ii
This presentation is the property of its rightful owner.
Sponsored Links
1 / 38

Cellekommunikasjon II PowerPoint PPT Presentation


  • 157 Views
  • Uploaded on
  • Presentation posted in: General

Cellekommunikasjon II. PBM 135 - Høsten 2002 Prof. Finn Olav Levy, dr.med. Tlf.: 22 840237 E-post: [email protected] Cell ekommunikasjon - reseptorgrupper. Intracellulære reseptorer Kjernereseptor-superfamilien Reseptor for NO Reseptorer i cellemembranen

Download Presentation

Cellekommunikasjon II

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

Presentation Transcript


Cellekommunikasjon ii

Cellekommunikasjon II

PBM 135 - Høsten 2002

Prof. Finn Olav Levy, dr.med.

Tlf.: 22840237

E-post: [email protected]


Cell ekommunikasjon reseptorgrupper

Cellekommunikasjon - reseptorgrupper

  • Intracellulære reseptorer

    • Kjernereseptor-superfamilien

    • Reseptor for NO

  • Reseptorer i cellemembranen

    • Ligand-regulerte ionekanaler

    • G-protein-koblede reseptorer

    • Enzym-koblede reseptorer (oftest kinase- eller fosfataseaktivitet)


Enzym koblede reseptorer

Enzym-koblede reseptorer

  • Reseptor tyrosin-kinaser

  • Tyrosin-kinase-assosierte reseptorer

  • Reseptorliknende tyrosin-fosfataser

  • Reseptor serin/threonin-kinaser

  • Reseptor guanylyl-syklaser

  • Histidin-kinase-assosierte reseptorer


Enzym koblede reseptorer1

Enzym-koblede reseptorer

  • Reseptor tyrosinkinaser (RTK)

    • EGF-reseptor

  • Tyrosinkinase-assosierte reseptorer

    • Assosierer med non-reseptor tyrosinkinaser

      • Src-familien (eks. antigenreseptorer på B- og T-celler)

      • FAK (integriner)

      • Jak (cytokin-reseptorer)

  • Reseptorliknende tyrosinfosfataser

    • Trolig reseptorer, men ligander ikke godt klarlagt

  • Reseptor serin/threonin-kinaser

    • TGFb-reseptor

  • Reseptor guanylylsyklaser

    • ANF-reseptor

  • Histidinkinase-assosierte reseptorer

    • Kjemotakse i bakterier


Reseptor tyrosinkinaser rtk

Reseptor tyrosinkinaser (RTK)

  • Ett transmembrandomene

  • Tyrosinkinaseaktivitet i intracellulære del

  • Aktiveringsmekanisme:

    • Ligandindusert reseptordimerisering fører til intermolekylær ”autofosforylering” på flere Tyr-residier

    • To konsekvenser:

      • Økt Tyr-kinaseaktivitet

      • Fosforylering av Tyr i gjenkjenningssekvenser for bl.a. SH2-domener

    • Aktivert, Tyr-fosforylert reseptor blir dermed forankringsprotein for forskj. signalproteiner med SH2-domener og PTB-domener  Rekruttering av signalproteiner med slike domener


Reseptor tyrosinkinaser mange familier

Reseptor tyrosinkinaser – mange familier

Alberts et al. 2002, Fig. 15-49


Reseptor tyrosinkinaser

Reseptor tyrosinkinaser

Alberts et al. 2002, Table 15-4


Reseptor tyrosinkinaser1

Reseptor tyrosinkinaser

  • Forskjellige mekanismer for ligand-indusert dimerisering av reseptor

    • PDGF: Er dimer

    • FGF: Sitter bundet på proteoglykaner i intercellulær matrix

    • Ephriner: Sitter i cellemembranen på annen celle

Alberts et al. 2002, Fig. 15-50


Reseptor tyrosinkinaser2

Reseptor tyrosinkinaser

  • Dominant negative muterte reseptorer er nyttig forskningsverktøy

Alberts et al. 2002, Fig. 15-51


Reseptor tyrosinkinaser3

Reseptor tyrosinkinaser

  • Rekruttering av signalproteiner som følge av Tyr-fosforylering

Alberts et al. 2002, Fig. 15-52


Reseptor tyrosinkinaser4

Reseptor tyrosinkinaser

  • Rekruttering av signalproteiner via SH2-domener

Alberts et al. 2002, Fig. 15-53


Reseptor tyrosinkinaser5

Reseptor tyrosinkinaser

  • Eksempler på signalførende substrater/målproteiner for RTKs:

    • Enzymer

      • PLCg (danner Ins-1,4,5-P3 og DAG)

      • PI-3 kinase (danner PtdIns-3,4,5-P3 og andre PtdIns-3-fosfater)

      • c-Src og andre medl. av Src-familien (non-reseptor tyrosinkinaser)

      • PTPs (flere Tyr-fosfataser)

      • RasGAP (Ras GTPase-aktiverende prot. – Neg. regulator av Ras-signalveien)

    • Adapter/Forankringsproteiner:

      • Shc (adapterprotein med SH2-domene)

      • Grb2 (SH2 og to SH3-domener)

      • IRS-1, IRS-2 (dokking-proteiner for insulin-reseptor)

      • m.fl.

    • Forskjellig for hver reseptor – mye kartlegging gjenstår


Ras en molekyl r bryter som aktiveres av rtk

Ras – en molekylær bryter som aktiveres av RTK

Alberts et al. 2002, Fig. 3-70

Alberts et al. 2002, Fig. 3-71

Alberts et al. 2002, Fig. 15-54


Aktivering av ras fra aktivert rtk

Aktivering av Ras fra aktivert RTK

  • Aktivert RTK rekrutterer Ras-GEF (via adapter-protein)

  • Ras-GEF aktiverer Ras

Alberts et al. 2002, Fig. 15-55


Aktivert ras aktiverer en fosforyleringskaskade

Aktivert Ras aktiverer en fosforyleringskaskade

  • Første ledd i fosforyleringskaskaden har Ras-bindende domene, som bare gjenkjenner aktivert Ras (Ras-GTP)

Alberts et al. 2002, Fig. 15-56


Pi 3 kinase s rger for membranforankring

PI 3-kinase sørger for membranforankring

  • PI-3 kinase danner PI(3,4,5)P3 og andre PI 3-fosfater

  • PI(3,4)P2 og PI(3,4,5)P3 forankrer plekstrin homologi (PH)-domener til membranen

  • Defekt PH-domene i Btk gir immunsvikt (av B-celler)

  • PI 3-fosfater defosforyleres av inositol fosfolipid fosfataser

    • Eks.: PTEN – mutasjon gir cancer

Alberts et al. 2002, Fig. 15-58


Pi 3 kinase betydning i b celler

PI 3-kinase – betydning i B-celler

  • Defekt PH-domene i Btk gir immunsvikt (Brutons type agammaglobulinemi; Btk=Brutons tyrosine kinase)

Alberts et al. 2002, Fig. 15-59 + video: 15_6.mov


Pi 3 kinase betydning for celleoverlevelse

PI 3-kinase – betydning for celleoverlevelse

  • Eks.: Mutasjon i PTEN (inositol fosfolipid fosfatase) gir cancer

Alberts et al. 2002, Fig. 15-60


Oppsummering fem signalveier fra gpcr rtk

Oppsummering – fem signalveier fra GPCR/RTK

Alberts et al. 2002, Fig. 15-61


Tyrosinkinase assosierte reseptorer og non reseptor tyrosinkinaser

Tyrosinkinase-assosierte reseptorer og non-reseptor tyrosinkinaser

  • Tyrosinkinase-assosierte reseptorer

    • Stor, heterogen gruppe reseptorer

    • Assosierer med cytoplasmatiske (non-reseptor) tyrosinkinaser

  • Eksempler på familier av non-reseptor tyrosinkinaser og reseptorer som benytter dem:

    • Src-familien (eks. antigenreseptorer på B- og T-celler)

    • FAK (integriner)

    • Jak (cytokin-reseptorer)


Non reseptor tyrosinkinaser src

Non-reseptor tyrosinkinaser: Src

  • Første tyrosinkinase som ble oppdaget:

    • v-Src (1978) – fra Rous sarcoma virus

      • Oncogen

  • Domenestruktur: N-SH3-SH2-SH1 (kinase)-C:

Alberts et al. 2002, Fig. 3-67


Aktivering av src

Aktivering av Src

  • Defosforylering av inhibitorisk fosfat (som holdes fast i SH2-domenet)

  • (Auto)fosforylering av aktiverende fosfat

  • Stabilisering ved proteinbinding

Src som signal-

integrator:

Alberts et al. 2002, Fig. 3-68

Alberts et al. 2002, Fig. 3-69


Cytokin reseptorer jak stat

Cytokin-reseptorer, Jak, STAT

Alberts et al. 2002, Fig. 15-63


Cytokin reseptorer jak stat1

Cytokin-reseptorer, Jak, STAT

  • Reseptorer av hematopoietin-reseptor-familien:

    • IFN, EPO, PRL, GH, GM-CSF, IL-3 (Table 15-5)

  • Jak: Janus kinase (ikke ”just another kinase”)

  • Fire typer (Jak1, Jak2, Jak3, Tyk2)

  • Permanent assosiert med reseptor

  • Ligand-indusert dimerisering av reseptor  Jak aktiverer hverandre ved fosforylering, og blir i stand til å fosforylere reseptoren på Tyr

  • STAT (”Signal Transducer and Activator of Transcription”) bindes til Tyr-P, fosforyleres av Jak, dimeriserer og vandrer til kjernen som aktiv transkripsjonsfaktor


Cytokin reseptorer jak stat2

Cytokin-reseptorer, Jak, STAT

Alberts et al. 2002, Table 15-5


Reseptor liknende tyrosin fosfataser

Reseptor-liknende tyrosin-fosfataser

  • Flere som ligner på reseptorer (RTK)

  • Ligander ikke godt klarlagt

Alberts et al. 2002, Fig. 15-64


Reseptor ser thr kinaser og smad

Reseptor Ser/Thr-kinaser og Smad

Alberts et al. 2002, Fig. 15-65


Reseptor ser thr kinaser og smad1

Reseptor Ser/Thr-kinaser og Smad

  • TGF-b superfamilien

    • TGF-b

    • Aktivin (Inhibin, aktivin)

    • BMP (bone morphogenetic proteins) – største gruppe

  • Liganden er dimer

  • To typer reseptorer (type I og type II), som bringes sammen av liganden

  • Ligand binder type II, som rekrutterer, fosforylerer og aktiverer type I

  • Type I fosforylerer en reseptor-aktivert Smad (Smad 2/3 (TGF-b, aktivin) eller 1/5/8 (BMP)), som dissosierer fra reseptoren, binder Smad4 og vandrer til kjernen som aktiv transkripsjonsfaktor (kfr. Jak-STAT signalvei)

  • Negativ feedback: Induksjon av Smad 6/7 (inhibitoriske)


Proteinkinaser i signaloverf ring

Proteinkinaser i signaloverføring

Fig. 3-63

Alberts et al. 2002, Fig. 15-66

Fig. 3-64


Proteinkinaser

Proteinkinaser

Alberts et al. 2002, Fig. 3-65


Histidinkinase assosiert reseptor og bakteriell kjemotakse

Histidinkinase-assosiert reseptor og bakteriell kjemotakse

Alberts et al. 2002, Fig. 15-67

Alberts et al. 2002, Fig. 15-68

Alberts et al. 2002, Fig. 15-69


Signaloverf ring via regulert proteolyse

Signaloverføring via regulert proteolyse

  • Regulert proteolyse

    • Foregår i proteasomer

    • Proteiner merkes for proteolyse ved ubiquitylering

  • Notch

    • Kontaktinhibisjon, utviklingsbiologi, cancer

    • Mulig parallell til antatt mekanisme for Alzheimers sykdom (kløving av APP ved presenilin-1 (PS-1))

    • Regulert ved glykosylering

  • Wnt

    • Utviklingsbiologi, cancer

    • Wnt aktivering av LRP og frizzled (7-TM) aktiverer Dishevelled, som hemmer GSK-3b og unndrar b-catenin fra proteolyse

    • Relevans: Mutasjoner i APC (med på å regulere GSK-3b) gir coloncancer


Signaloverf ring via regulert proteolyse1

Signaloverføring via regulert proteolyse

  • Hedgehog

    • Utviklingsbiologi, cancer

    • Ukjent signal fra Smoothened (7-TM) hindrer proteolyse av transkripsjonsfaktor

    • Hedgehog binder Patched og frigir dermed Smoothened fra konstant inhibisjon

  • Signaloverføring via NF-kB

    • Stressrespons og proinflammatoriske stimuli

    • Eks.: TNF-a, IL-1

    • Legemiddelrelevans: Antistoff mot TNF-a mot bl.a. leddgikt


Notch delta kontaktinhibisjon

Notch/Delta – Kontaktinhibisjon

Alberts et al. 2002, Fig. 15-70


Notch proteolyse x 3

Notch – Proteolyse x 3

Alberts et al. 2002, Fig. 15-71


Wnt frizzled b catenin

Wnt/Frizzled/b-Catenin

Alberts et al. 2002, Fig. 15-72


Hedgehog

Hedgehog

Alberts et al. 2002, Fig. 15-73


Signaloverf ring via nf k b

Signaloverføring via NF-kB

  • Stressrespons og proinflammatoriske stimuli

  • Eks.: TNF-a, IL-1

  • Inhibitor (IkB) fosforyleres, løsner og degraderes – NFkB går til kjernen som aktiv transkripsjonsfaktor

  • Legemiddelrelevans: Antistoff mot TNF-a mot bl.a. leddgikt

Alberts et al. 2002, Fig. 15-74


  • Login