Evaluation tolérance/efficacité par molécules - l’exemple de l’ abacavir comme modèle -

1. Assemblée Générale des Investigateurs AG EPF 2013 Evaluation tolérance/efficacité par molécules - l’exemple de l’abacavir comme modèle - 1

2. Petit historique … • EPF largement impliqué et moteur dans les travaux sur la tolérance +++ • Dysfonction mitochondriale et AZT(Blanche Lancet 1999) • Hématopoièse et AZT(Le Chenadec AIDS 2003) • Cancer et DDI in utero ( Benhammou AIDS 2003) • Dysfonction surrénalienne et LPV/r en prophylaxie post-natale (Simon JAMA 2011) • Prématurité et inhibiteurs de protéase boostés (Sibiude CID 2012) • Malformations cardiaques et AZT(Sibiude, CROI 2013 soumis au JAMA) • Malformation neurologiques et efavirenz(Sibiude, CROI 2013 soumis au JAMA) • Demande des industriels d’études de phase IV par molécules • MITOC : consortium d’industriels pour une étude européeenne sur AZT et pathologie neurologique d’origine mitochondriale • Roche / IATECT  évaluer le risque du Viracept contaminé ?  collaboration européenne 2007 (rassurante) non publiée • Abbott Tolérance la prophylaxie post-natale au « Kaletra »  rapport remis en 2012 (contrat avec l’ANRS) • ViivHealthcare  évaluation de la tolérance de l’abacavirpendan la grossesse (contrat avec l’ANRS signé en 2011) • GSK – idem pour Atazanavir : projet non concrétisé… 2

3. Evaluation de la tolérance de l’Abacavir- soutien ViiVHealthcare • Objectifs • 1°) Décrire la fréquence et les facteurs associés à l’administration de l’Abacavir pendant la grossesse •  Ensemble descohortes ANRS EPF CO1/CO11 • 2°) Comparer la tolérance clinique et biologique au sein d’un sous-échantillon de patientesexposées et non exposées à l’Abacavir, • pendant la grossesse • à l’issue de grossesse • chez les nouveau-nés non infectés par le VIH •  cohorte ANRS EPF CO1 3

4. Evolution de la diffusion de l’Abacavir ente 2000 et 2010 5

5. Sélection de la population d’étude EPF 1985-2011 N = 17307 grossesses (17 698 enfants) EPF 2000-2010 N = 10173 grossesse EPF <2005 N = 4491 CO11 2005-2010 N = 4444 CO11 2005-2010 N = 1366 traitées par abacavir N = 315 traitées par abacavir N = 676 traitées par abacavir N = 167 66 exclus car non appariés 1 à 3 sujets non exposés pour 1 sujet exposé appariés sur site, période, terme de début de traitement « Exposé»  à l’abacavir N =610 «Non exposé» à l’abacavir N =1197 4 « Exposé»  à l’abacavir Dès le début G N =470 «Non exposé» à l’abacavir Dès le début G N =883

6. Caractéristiques en début de grossesse associées à l’exposition à l’abacavir 6

7. Evolution des paramètres hématologiques en cours de grossesse 7

8. Evolution des paramètres biochimiques en cours de grossesse 8

9. Caractéristiques à l’issue associées à l’exposition à l’abacavir 9

10. Evolution du poids et de la taille des enfants de la naissance à 2 ans Poids Exposés Non exposés Taille 10

11. Evolution du VGM et de l’hémoglobine de la naissance à 2 ans VGM Exposés Non exposés Hémoglobine 11

12. Pas de différence en termes de mortalité infantile 12

13. Pas d’association avec le risque de malformations congénitales Codage EUROCAT Codage MACDP 13 (analyse systématique extraite de l’article soumis, J Sibiude)

14. Suite des analyses • 1°) Grossesses • Décrire les motifs d’arrêts, les molécules associées • Comparer la survenue des anomalies cliniques et pathologies obstétricales • Comparer le taux de transmission • 2°) Enfants : • Prendre en compte la durée de traitement • Comparer les anomalies cliniques et hospitalisations • Comparer le taux de transmission 14

15. 1ère molécules reçues chez les 470 patientes ayant commencé la grossesse sous traitement et accouché en 2011 (femmes > 18 ans) 15

16.  Application du cette méthodologie pour presque toutes les molécules NRTI administrés entre 1996 et 2011 N=13724 16

17. CONCLUSION • EPF est un dispositif adapté à l’évaluation de la tolérance des molécules administrées pendant la grossesse • Couverture large des pratiques en France grâce au dispositif CO1/CO11 • Diversité des expositions • Nombre élevé de femmes recevant chacune des molécules • Richesse des variables recueillies dans CO1 et du suivi des enfants au moins la première année • Possibilité de sélectionner un échantillon de sujets exposés et non exposés à chaque molécule étudiée, appariés au minimum sur le site, la période et le terme à l’introduction du traitement • Possibilité d’utiliser des méthodes de type « propensity score » si l’appariement ne suffit pas à équilibrer les caractéristiques des groupes comparés SOUTIEN DE 17  SOUTIEN DE L’ANRS, de L’ANSM ET DE LA SFCE