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TOXICIDAD INHIBIDORES mTOR

TOXICIDAD INHIBIDORES mTOR. Ponente : Wilver F. Carbonel Luyo MIR IV Servicio de Oncología médica Complejo Hospitalario de Pontevedra Moderadora : Dra. Paula Jiménez Fonseca Tutora de Residentes HUCA OVIEDO, Sesión 22 de Enero de 2012. Introducción

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  1. TOXICIDAD INHIBIDORES mTOR Ponente: Wilver F. Carbonel Luyo MIR IV Servicio de Oncología médica Complejo Hospitalario de Pontevedra Moderadora: Dra. Paula Jiménez Fonseca Tutora de Residentes HUCA OVIEDO, Sesión 22 de Enero de 2012

  2. Introducción Toxicidades + frecuentes Hematológica Rash. Mucositis. Neumonitis. Metabólica. Conclusiones TOXICIDAD INHIBIDORES mTOR

  3. TOXICIDAD INHIBIDORES mTOR • Introducción • Biología molecular: permitió identificar blancos moleculares. • Terapia “individualizada”: no está libre de efectos adversos. mTORC1, mTORC2, and PI3K-AKT pathway. Available at: http://ww.cellsignal.com/pathways/akt-signaling.jsp

  4. Inh. mTOR: Sirolimus Everolimus Temsirolimus Inicialmente, usado en la profilaxis del rechazo de órganos trasplantados . Actualmente, estándar en CCCR y LCM, usado en CM, sarcoma, TNE, ASECG, etc. TOXICIDAD INHIBIDORES mTOR Slomovitz B M , Coleman R L Clin Cancer Res 2012;18:5856-5864

  5. Inh. mTOR son bien tolerados, pero no exentos de efectos adversos: • Rash cutáneo • Estomatitis • Hiperglicemia • Hiperlipidemia • Neumonitis • Toxicidad hematológica G3-4 TOXICIDAD INHIBIDORES mTOR

  6. TOXICIDAD INHIBIDORES mTOR • Introducción Toxicidad cutánea Tox. Metabólica Hiperlipidemía Tox. Metabólica Hiperglucemia

  7. TOXICIDAD INHIBIDORES mTOR • Toxicidades + Frecuentes • Rash • La + común. Temsirolimus 47-76% Everolimus 25-50% • Inicio: 2 primeras semanas. • Inh. EGF maduración queratinocitos y cél. Folículo piloso • CARACTERISTICAS: • Rash maculo-papular o acneiforme. • En ocasiones: xerosis, eccema, cambios en color de piel. • En cara y cuello en las 2 primeras ss. • Puede haber o no prurito. Scott A, Karnat A and Brenner A.Commontoxicities of mammalian target of rapamycininhibitors. TargOncol 2011;6:125-129

  8. Toxicidades + Frecuentes • Rash MANEJO: Prevención: crema emoliente con fotoprotección. Tratamiento exfoliante: Peróxido Benzoílo gel 5% (oxyderma ®)1-2 v/día Tópico Tretinoina crema (Retirides ®) 1 v/día Tópico Antibiótico: Eritromicina Sol 2% o Toall unidosis 2v/día Tópico. Clindamicina Sol 1% (Dalacin tópico ®) 2v/día Si no hay mejoría: Tto vía oral Doxiciclina 100mg/24h 12 ss Minociclina 100mg/12h 12 ss Si prurito: anti-histamínicos VO TOXICIDAD INHIBIDORES mTOR Scott A, Karnat A and Brenner A.Common toxicities of mammalian target of rapamycin inhibitors. Targ Oncol 2011;6:125-129. Mehé E, Morelon E, Lechaton S, et al. Cutaneous adverse event in renal transplant recipients receiving Sirolimus-based therapy. Transplantation 2005; 79:476-482

  9. Mucositis Incidencia: 20 -70 % Dosisdependiente. Disminuye a < dosis Aparecen tempranamente en el 1º ciclo. Inicio: 1ª semana. No está asociado a otros signos GI. • CARACTERISTICAS: • Lesiones aftosas, pequeñas y superficiales. • Halo eritematoso periférico. • En labios, lengua y paladar blando. • Raro en paladar duro. • No peudomembrana, típica de mucositis por QT o RT. TOXICIDAD INHIBIDORES mTOR Chuang P, Langone AJ (2007) Clobetasolamelioratesaphthousulceration in renal transplantpatientsonsirolimus. Am J Transplant 2007; 7:714-717. De Oliveira,MA, Martiins F, Wang Q, et al. Presentation and management ofmTOR Inhibitor-associatedstomatitis. Oral oncol 2011; 47:998-1003

  10. Mucositis MANEJO: Medidas generales Tratamiento: Clobetasol gel 0,05% top 2 v/día o Dexametasona 0.1 mg/mL sol 2veces/día. Mejoria en 3-7 días 1,2 Si sobreinfección fúngica: Nistatina enjuagues, Fluconazol o clotrimazol. -G4: Si no hay mejoría, discontinuar tratamiento TOXICIDAD INHIBIDORES mTOR Chuang P, Langone AJ (2007) Clobetasolamelioratesaphthousulceration in renal transplantpatientsonsirolimus. Am J Transplant 2007; 7:714-717. De Oliveira,MA, Martiins F, Wang Q, et al. Presentation and management ofmTOR Inhibitor-associatedstomatitis. Oral oncol 2011; 47:998-1003 Porta C, Osanto S, Ravaoud A, et al. Management of adverse eventsassociatedwiththe use of everolimus in patientswithadvanced renal cell carcinoma. Eur J Cancer 2011; 47: 1287-1298.

  11. Neumonitis • Incidencia: Everolimus 38% Temsirolimus 29% (31% sintomático). • + Frecuente en enf. preexistente. • Media de inicio: 108 días (rango, 24 -257 d). • Mayoría asintomática. • Mecanismo: No claro • Síntomas + comunes: tos, disnea y fatiga. TOXICIDAD INHIBIDORES mTOR 1. Dabydeen D,Jagannathan J,RamaiyaN, et al.Pneumonitis associates with mTOR inhibitors therapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: Incidence, radiographic findings and correlaton with clinicall outcome. Eur J Cancer 2012;48:1519-1524. 2. Albigas L Chamming`s F, Duclos B, et al. Incidence and management of mTOR inhibitor-associates pneumonitis in patients with metastatic renal cell carcinoma. Ann Oncol 2012; 23: 1943-1953. 3. Appleby L, Morrissey S, Bellmunt J.Treatment-Related Toxicity with Targeted Therapies for Renal Cell Carcinoma: Evidence-Based Practice and Best Practices. Hematol Oncol Clin N Am 2011; 25:893–915

  12. Neumonitis • CARACTERISTICAS RADIOLÓGICAS: • Opac. “vidrio deslustrado”, opac. reticulares y/o consolidaciones. • Afectan + 1 lóbulo y predominan los inferiores (subpleural). • Menos frecuente: • Distribución peribroncovascular1,2 TOXICIDAD INHIBIDORES mTOR 1. Dabydeen D,Jagannathan J,RamaiyaN, et al.Pneumonitis associates with mTOR inhibitors therapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: Incidence, radiographic findings and correlaton with clinicall outcome. Eur J Cancer 2012;48:1519-1524. 2. Albigas L Chamming`s F, Duclos B, et al. Incidence and management of mTOR inhibitor-associates pneumonitis in patients with metastatic renal cell carcinoma. Ann Oncol 2012; 23: 1943-1953. 3. Appleby L, Morrissey S, Bellmunt J.Treatment-Related Toxicity with Targeted Therapies for Renal Cell Carcinoma: Evidence-Based Practice and Best Practices. Hematol Oncol Clin N Am 2011; 25:893–915

  13. Comprobar si tiene Rx. Tórax o TCAR reciente. • Si hay Enf. pulmonar pre-existente: Recomendar PF. • Si existe EPID: Tener precaución y realizar seguimiento estricto. • Educar al paciente. • Inicio del tratamiento con Inh. mTOR MANEJO 1,2 Clínica Respiratoria Tos, disnea y/o fatiga. • Ex. Radiológicos: Rx y TCAR. • Pruebas Funcionales • Descartar: Infecciones, otro tumor u otras complicaciones Infección / otras causas Neumonitis no infecciosa G 4: Riesgo Vital G 3: Interf. ABVD, O2 G 1:Asintomática G 2A: Tos lev - mod G 2B: Tos sev, disnea • Ingreso hospitalario. • Probable ingreso UCI / Soporte ventilatorio. • Interrupción / Suspensión permanente Tto. • Monitorizar: • Clínico: 2 sem • Radiológico: 4sem. • OPCIONAL • Monitorizar: • Clínico: 1 sem • Rx: 2 sem • Monitorizar • Clínico: 1-2sem • Rx: 4 sem. Reducción de dosis. Si no mejora : Corticoides • Evaluación pulmonar funcional • FBC con LBA y BAS. • Corticoides. Si infección intercurrente: ATB • Reportar evento. • Tos estable: NO ajuste. • Empeoramiento: Ajuste dosis. • No ajuste de dosis. • No tto específico. • Seguimiento: • Clínico: c/4 ss. • TC AR: c/6 - 8 ss. • Seguimiento: • Clínico: c/8 ss • TC AR: c/8 ss • Seguimiento hasta la mejoría: • Clínico: c/ 2-3 semanas. • TC AR: c/4 ss. Si G1: considerar escalada de dosis Retirada permanente del Inh mTOR 1 Albigas L Chamming`s F, Duclos B, et al. Incidence and management of mTOR inhibitor-associatespneumonitis in patientswithmetastatic renal cell carcinoma. Ann Oncol 2012; 23: 1943-1953. 2 Mendez-Vidal MJ, Martinez E, Montesa A, et al. Management of adverse events of targetedtherapies in normal and specialpatientswithmetastatic renal cell carcinoma. CancermetastasisRev 2012; 31 (suppl 1): 819-827.

  14. TOXICIDAD INHIBIDORES mTOR • Introducción Toxicidad cutánea Tox. Metabólica Hiperlipidemía Tox. Metabólica Hiperglucemia

  15. Toxicidad Metabólica • Hiperglucemia Incidencia infraestimada. Temsirolimus (20-25%) G3-4:11% Everolimus (9-50%) G3-4:12% > incidencia si episodios previos. Mecanismo: TOXICIDAD INHIBIDORES mTOR Traslational Suppresor eukaryotic iniciation factor4E-Binding Protein 4E-BP1 GLUT1 S6 Kinasa - Busaidy N, Farooki A, Dowlati A, et al. Management of MetabolicEffectsAssociatedwithAnticancerAgentsTargeting thePI3K-Akt-mTOR Pathway. JCO 2012; 30: 2919-2928. - Appleby L, Morrisey S, Bellmunt J and Rosenberg J. Management of treatment-RelatedToxicitywithtargetedTherapiesfor Renal Cell Carcinoma: Evidence- BasedPactice and BestPractices. HematoOncolClinNam 2011: 25; 893-915 - Wullschleger S, Loewith R, Hall M. mTOR signaling in growth and metabolism. Cell 2006; 124: 471-484.

  16. NO necesita tratamiento HG transitoria G1 -2 HG G2 (161 – 250 mg/dL) - Cambio estilo de vida. - Metformina. • Screening y monitorización • Objetivos - Ptes sin historia de DM. - Ptes con historia de DM. - Glucemia en ayunas: < 160 mg/dL, - Glucemia al azar: <200mg/dL, - HbA1c: ≤8 %. En metastásicos y/o con esperanza de vida corta, preservar calidad de vida, prevenir eventos agudos y complicaciones subagudas. Valorar en 2 semanas: No mejoria/Gluc al azar >200mg/dL AÑADIR SULFONILUREA G3 Asx (250 - 500 mg/dL) - Cambio estilo de vida. - Metformina + Sulfonilurea. MANEJO Gluc pre-comidas 2V/día Valorar en 1 semana Gluuc ayunas > 160 mg/dL o Gluc azar > 200 mg/dL VALORAR AÑADIR INSULINA G3 Sx (250-500 mg/dL) G4 (>500 mg/d) • Considerar sueroterapia IV y/o ingreso si deshidratación • Insulina + IC Endocrino. Gluc pre-comidas 3V/día y antes de acostarse. Valorar en 1 semana Gluuc ayunas/azar >250 mg/dL Retirar mTOR y reiniciar con glucosa < 250 mg/dL y No Sx Busaidy N, Farooki A, Dowlati A, et al. Management of MetabolicEffectsAssociatedwithAnticancerAgentsTargeting thePI3K-Akt-mTOR Pathway. JCO 2012; 30: 2919-2928. Appleby L, Morrisey S, Bellmunt J and Rosenberg J. Management of treatment-RelatedToxicitywithtargetedTherapiesfor Renal Cell Carcinoma: Evidence- BasedPactice and BestPractices. HematoOncolClinNam 2011: 25; 893-915

  17. Hiperlipemia Incidencia G3 – 4: 3 % Patrón: CL total, LDL y TG. Frecuencia de  LDL desconocida. (NO presente en CTCAE ver. 4). Mecanismo: Fenotipo Metabólico“de ayuno” Vía mTOR-S6K1 y la activación Receptor nuclear PPAR2. TOXICIDAD INHIBIDORES mTOR • Busaidy N, Farooki A, Dowlati A, et al. Management of MetabolicEffectsAssociatedwithAnticancerAgentsTargeting thePI3K-Akt-mTOR Pathway. JCO 2012; 30: 2919-2928. • Wullschleger S, Loewith R, Hall M. TOR signaling in growth and metabolism. Cell 2006; 124: 471-484.

  18. MANEJO TG: • Comprobar analítica con perfil lipídico reciente. • Si hay Enf. pre-existente. • Si existe RCV. • Educar al paciente. • Inicio del tratamiento con Inh. mTOR TG: ≥ 500 mg/dL TG: 300 - 499 mg/dL TG: 150 – 299 mg/dL • Cambio en estilo de vida. • Tratamiento con : • Fibratos. • Aceite Omega-3 • Cambio en estilo de vida. • Tratar LDL hasta objetivo. • Si hiperglicemia: Tratar • Cambio en estilo de vida. • Tratar LDL hasta objetivo. • Si Alto Riego CV: Considerar Tto con Fibratos. MANEJO LDL:  Relativo en LDL > del objetivo Ptes con LDL > 190 mg/dL • Cambio en estilo de vida x 3 meses. No enf o riesgo de enf. CV < 190 mg/dL EVALUACION DE RIESGO CV Si LDL > que meta: - SI no ha recibido TTO, considerar inicio. - Si ya toma TTO.  dosis o añadir otro agente. < 100 mg/dL Alto riesgo enf CV Busaidy N, Farooki A, Dowlati A, et al. Management of MetabolicEffectsAssociatedwithAnticancerAgentsTargeting thePI3K-Akt-mTOR Pathway. JCO 2012; 30: 2919-2928. Appleby L, Morrisey S, Bellmunt J and Rosenberg J. Management of treatment-RelatedToxicitywithtargetedTherapiesfor Renal Cell Carcinoma: Evidence- BasedPactice and BestPractices. HematoOncolClinNam 2011: 25; 893-915

  19. CONCLUSIONES Toxicidad cutáneo-mucosa, metabólica, pulmonar: frecuentes. Importante la información y prevención sobre todo si fc de riesgo. Pueden limitar los tratamientos y poner en riesgo la vida del paciente. Hay que alertar acerca de signos y/ó síntomas de alarma para consulta temprana. Valoración multidisciplinaria: necesaria (dermatología, neumología, endocrinología, nefrología, etc). TOXICIDAD INHIBIDORES mTOR

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