联合治疗
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联合治疗 -- 信心之选. 浙江大学医学院附属第一医院 杨益大 教授. 联合治疗理论基础. 慢乙肝的治疗目标. 2008 年 APASL 共识 1 持久地抑制 HBV 复制 … 预防肝脏失代偿、降低或预防进展为肝硬化 / 肝癌及延长存活期 2007 年 AASLD 实践指南 2 获得持续性地抑制 HBV 复制与肝病的缓解 … 最终目标是预防肝硬化、肝衰竭及肝癌 2009 年 EASL 实践指南 3

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联合治疗 -- 信心之选

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Presentation Transcript


5430884

联合治疗--信心之选

浙江大学医学院附属第一医院

杨益大 教授


5430884

联合治疗理论基础


5430884

慢乙肝的治疗目标

  • 2008年APASL 共识1

  • 持久地抑制HBV 复制…预防肝脏失代偿、降低或预防进展为肝硬化/肝癌及延长存活期

  • 2007年AASLD 实践指南2

  • 获得持续性地抑制HBV复制与肝病的缓解… 最终目标是预防肝硬化、肝衰竭及肝癌

  • 2009年EASL 实践指南3

  • 乙肝的治疗目标是通过预防肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、肝癌及死亡的疾病进展来提高生活质量与存活率。如果能够持续地抑制HBV的复制,这一目标就能实现,……

1. Liaw Y-F, et al. Hepatol Int 2008; DOI 10.1007/s12072-008-9080-3; 2. Lok ASF & McMahon B. Hepatology 2007;45:507–539.

3. EASL Clinical Practice Guideline, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001


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现有核苷类似物单药治疗都可以获得

较好的病毒学应答

单药长期治疗的耐药是影响疗效的重要因素之一

*中国注册研究结果

NUCB4006,NUCB3026

S Han et al. AASLD 2007, abstract 938

Lai CL, et al. AASLD 2006. Abstract 91.

Hadziyannis et al.57th AASLD 2006

Colonno. RJ, et al. Hepatology Vol44 Issue S1 229A(abstract 110);


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ETV基因型耐药

HBeAg(+) 和 (-)病人

75%

51

46

50%

累计耐药发生率 (%)

43

100

41

LdT基因型耐药且伴病毒学突破3,4

36

80

27

25%

HBeAg(+)

HBeAg(-)

60

15

11

Cumulative incidence of resistance (%)

1.2

1.2

0.5

1.2

6

40

0.2

1

22

0%

20

9

4

3

ND

ND

ND

0

N=

458

222

458

222

1

2

3

4

5

治疗时间(年)

单药治疗耐药率

1. Standring DN, et al. J Hepatol. 2006;44(Suppl 2):S191 (Poster 514); 2. Lai CL, et al. Hepatology. 2006;44(Suppl 1):222A (Oral 91).


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探讨联合治疗的意义

单药治疗不能完全满足临床需求,联合治疗是值得探索的临床实践之一


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HBV准种概念

  • HBV复制速度快,24小时平均复制1012-1013拷贝;

  • 由于HBV DNA聚合酶低保真性决定了其复制过程中的高出错率约10-5;

  • 理论上HBV会象 HIV和HCV等反转录病毒/RNA一样会有准种;

  • 大量的研究证明了HBV有准种存在;

  • 优势种群和不同的劣势种群存在着一种转换,称之为

    种群的的漂变(shift)。


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出现耐药的原因

  • 适者生存: 抗病毒治疗选择出具有生存优势的病毒株

R

S

S

R

S

S

S

R

S

R

R

R

S

S

S

R

抗病毒治疗

在抗HBV药物选择性作用下,耐药株可由弱势株发展为优势株


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筛查已经存在的抗病毒耐药突变(AVR)

  • 在未治疗的HBV患者中,采用INNO-LiPA HBVDRv2和DRv3线性探针法检测抗病毒耐药突变的流行情况,并用直接测序法来确认

  • 对抗病毒耐药突变的相关因素进行分析

Fung S, et al.43rd EASL; Milan, Italy, MA; April 23-27,2008.Abstract 688.


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拉米夫定耐药突变:13%

-rtL180M+rtM204V > 90%

-出现 rtL80V/I 或 rtV173L的病例通常伴随其他位点的变异

恩替卡韦耐药突变:5%

阿德福韦耐药突变:没有发现

基线时HBV DNA水平较高的男性患者更容易发现已经存在的AVR突变

筛查已经存在的抗病毒耐药突变(AVR)

Fung S, et al.43rd EASL; Milan,Italy,MA;April 23-27,2008.Abstract 688.


2008 5 p5 9

现有研究表明:在抗病毒治疗前,HBV可以存在单个或两个已证实的耐药变异位点(原发耐药),3个以上的耐药位点突变则多需在治疗过程中加以选择

阿德福韦无(或罕见)原发耐药变异位点,因此也为初始联合提供了理论依据

口服核苷(酸)类似物药物的临床应用原则 《中华肝脏病杂志》2008.5 P5-9

初始联合治疗的理论依据


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ETV变异株在未经抗病毒治疗之前已经存在

LAM

未接受任何抗病毒治疗的患者

N=111

111例患者

治疗时间中位数24个月

(18-60个月)

治疗后血清样本检测HBVDNA基因序列

治疗前血清样本检测HBVDNA基因序列

11例(10%)检测到耐药株

7例 S202S/I

3例 T184T/I

1例M250M/I ETV-R

5例(4.5%)检测到耐药株

2例 LAM-R L180L/M;L180M+M204I

3例 ETV-R S202S/I

ETV-R+LAM-R

R. Jardi, etal AASLD 2006


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单药治疗耐药模型

初始预存基因耐药 单药治疗 后期

开始单药治疗

药物选择

野生株

M204V

野生株

野生株

野生株

野生株

M202V

M202V

M204I

野生株

M204V

野生株

V173L

野生株

L180M

野生株

野生株

L180M

M250V

野生株

M250V

野生株

野生株

野生株

M250V

野生株

野生株

M204V

M204I

V173L

M204V

M204I

野生株

野生株

L180M

野生株

M204I

V173L

野生株


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优化治疗(路线图)模型

初始预存基因耐药

开始LAM治疗

M204V

6个月的选择和放大

野生株

野生株

野生株

加用贺维力

野生株

野生株

M204I

野生株

L180M

V173L

野生株

野生株

野生株

M204V

HBV DNA:

1000拷贝/mL

L180M

野生株

M250V

M204V

野生株

M204V

M250V

野生株

野生株

野生株

M204I

M204V

野生株

野生株

野生株

M204V

V173L

L180M

时间

3个月

6个月

9个月


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初始联合模型

初始预存基因耐药

联合治疗

野生株

M204V

野生株

野生株

野生株

野生株

M204I

野生株

野生株

V173L

野生株

野生株

野生株

M250V

野生株

野生株

野生株

L180M

野生株

野生株

野生株

S202I

野生株

野生株

野生株

野生株

V173L

时间

3个月

9个月

6个月


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交叉耐药谱—贺普丁,贺维力无交叉耐药

N236T

L180M

A184G

M204V

M250V

A181V

V173L

M204I

S202I

LAM

ETV

LdT

FTC

ADV


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初始联合治疗减少拉米夫定耐药的出现

治疗1年后耐药的发生情况

100

耐药发生情况*

(%)

80

60

34%

40

20%

18%

11%

20

2%

1%

0

LAM

LAM +

ADV

LAM

LAM + Peg

LAM

LAM + Peg

Sung1

Marcellin2

Lau3

1. Sung et al. J Hepatol. 2003 ;38(suppl 2):25-26. 2. Marcellin et al. N Engl J Med. 2004; 351:1206-1217. 3. Lau et al. Hepatology. 2004;40:171A.


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贺维力单药和联合拉米夫定治疗初治患者降低阿徳福韦耐药发生率

ADV 单药治疗(研究 A30001)

ADV+LAM 研究 435-原位肝移植前后

耐药发生率

100%

80%

60%

40%

20%

10.4%

5.4%

1.3%

0%

0%

0%

0%

0%

1

2

3

4

治疗年

Zeng et al, APASL 2008

Lampertico P. EASL 2006.Abstract 499.Hadziyannis S. et al.Hepatology. 2005;42(suppl 1): 754A


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小 结

  • HBV抗病毒耐药突变株(准种)在抗病毒治疗前即存在,所以单药治疗选择并放大耐药株不可避免

  • 通过联合治疗可以有效预防耐药

  • 贺普丁+贺维力联合治疗长期治疗极少发生耐药,从而实现长期抗病毒治疗的目标


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贺普丁+贺维力联合抗病毒治疗的若干研究


145 lam chb adv 4 adv

研究一

145例LAM耐药CHB患者加用ADV治疗4年:ADV基因型耐药率低且可防止病毒学突破

Lampertico. P, Vigan.M, Facchetti.F, et al. Four years of Adefoviradd – on in 145 lamivudine resistant patients with chronic hepatitis B: low risk of genotypic resistance to ADV and prevention of virologic breakthrough. AASLD 2008. Abstract 906


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患者与方法

患者:145例LAM-R患者连续入选(2001-2005)

治疗:ADV 10mg/天+LAM 100mg/天

随访:55个月(范围12-84)

检测:基线HBV DNA: Versant 3.0 (LLQ<2000 cp/mL)

每年HBV DNA: real-time PCR (LLQ<35 cp/mL)

ADV耐药: INNO-LiPA HBV DR

监测:病毒载量:每3个月一次

ADV-R:每12个月一次

研究:开放标记、单中心、前瞻性队列研究


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研究终点

病毒学:− HBV DNA低于检测下限(<35 cp/ml)

耐药: − ADV基因型耐药:N236T,A181T/V

− 病毒学突破:>1 log cp/ml HBV DNA

− 临床突破:ALT>ULN


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LAM耐药患者数

LAM临床耐药

年龄(岁)*

男性

HBeAg阴性

基因型D

rtM204V/I

肝硬化**

ALT (IU/L) *

HBV DNA (log cp/mL)

血肌酐(mg/dl)*

145

80(55%)

59(19-77)

122(84%)

124(86%)

134(92%)

135(93%)

106(73%)

58(13-2870)

6.0(3.5-9.3)

0.9(0.6-1.3)

患者治疗前特征

*中位数(范围)

* * 12例患者发生HCC


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低ADV基因型耐药率且可防止病毒学突破


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病毒学应答与ADV耐药

(1) 中位随访时间:42个月(范围12-76)

(2) TaqMan real-time PCR法,LLQ: 1.5 log copies/ml

(3) HBV DNA较治疗期间最低值升高 >1 log,每3个月检测一次

(4) INNOLiPA V2检测rtN236T和rtA181V变异

(5) 与rtA181T混合的病毒群


145 3 4

贺普丁+贺维力联合治疗145例拉米夫定耐药患者3-4年: 安全性良好

基线 4年 P值

中位血清肌酐(mg/dl) 0.9 0.9 NS

(范围=0.6-1.3)


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研究二

贺普丁+贺维力治疗132例拉米夫定耐药患者2年结果(日本)


132 2

贺普丁+贺维力治疗132例拉米夫定耐药患者2年:病毒学应答

HBV DNA < 400 cp/ml

100

80%

74%

80

66%

60

54%

患者%

40

20

0

6

12

18

24

治疗月

Yatsuji et al, J Hepatol 2008


Hbeag chb lam adv 5

研究三

HBeAg阴性CHB患者LAM耐药后加用ADV治疗:一项进行中的前瞻性研究的5年数据

S.J.Hadziyannis, I.Rapti;Abstract924.AASLD2008


Lam hbeag chb adv 5

LAM耐药HBeAg阴性CHB患者加用ADV治疗:一项进行中的前瞻性研究的5年数据

  • 研究设计:

  • 第一年:以2:1入选至ADV+LAM组,ADV组,

  • 第二年起:全部ADV+LAM

Hadziyannis.S.J, Rapti.I, Dimou.E, et al. Adefovir dipivoxiladd- on treatment to lamivudine resistant HbeAg negative chronic hepatitis B patients. 5- year follow- up data of an ongoing prospective study. AASLD 2008. Abstract 924.


Lam hbeag chb adv 51

LAM耐药HBeAg阴性CHB患者加用ADV治疗:一项进行中的前瞻性研究的5年数据

截止目前的疗程:5-75个月,中位数 48个月

Hadziyannis.S.J, Rapti.I, Dimou.E, et al. Adefovir dipivoxiladd- on treatment to lamivudine resistant HbeAg negative chronic hepatitis B patients. 5- year follow- up data of an ongoing prospective study. AASLD 2008. Abstract 924.


Lam adv chb

研究四

LAM+ADV联合治疗CHB初治患者可有效控制病毒复制

Carey.I, Scalori.A, Hughes.S, et al. De-novo combination therapy with lamivudine and adefovir effciently controls viral replication in patients with chronic hepatitis B. Abstract 930.


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目 的

(英国)在一临床中心接受下列两种方案治疗的慢乙肝患者对拉米夫定和阿德福韦的应答进行回顾性分析:

− 拉米夫定基础上加用阿德福韦(ADD on)

− 初始拉米夫定与阿德福韦联合治疗(DE NOVO)


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患 者

  • 201例慢乙肝患者均接受LAM与ADV联合治疗,中位疗程17个月(范围3-48个月)

  • 根据治疗方案,将患者分为2组:

    − LAM基础上加用ADV(ADD): 50例

    − 初始LAM+ADV治疗(DE NOVO): 151例


Lam adv chb1

LAM联合ADV治疗CHB初治患者患者基线特征

  • DENOVO组:

  • 初始予LAM+ADV治疗

  • ADD组:

  • 加用ADV治疗

Carey.I, Scalori.A, Hughes.S, et al. De-novo combination therapy with lamivudine and adefovir effciently controls viral replication in patients with chronic hepatitis B. Abstract 930.


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贺普丁+贺维力初始联合

和拉米夫定耐药后联合的对比结果

18个月对比

P=0.04

P<0.01

无应答

Carey.I, Scalori.A, Hughes.S, et al. De-novo combination therapy with lamivudine and adefovir effciently controls viral replication in patients with chronic hepatitis B. Abstract 930.


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研究五

拉米夫定和阿德福韦酯初始联合治疗失代偿期乙型肝硬化的结果

De novo lamivudine and adefovir dipivoxil combination therapy for patients withdecompensated cirrhosis resulting from chronic hepatitis B.

Yida Yang, Lin Zheng, Jifeng Sheng, Lanjuin Li Dept. of Infectious Diseases,

The First Affiliated Hospital, Medical College, Zhejiang University, Hangzhou 310003, Zhejiang, P. R. of China


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研究设计


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耐药发生率比较


Hbvdna 1000 ml

HBVDNA< 1000拷贝/ ml比较


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两个组均有明显改善临床症状和肝功能

经过24个月的治疗Child评分下降的中位数

2年生存率


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各个研究证实:

  • 拉米夫定耐药后的患者联合ADV后达到病毒学应答(治疗4年和5年时达~90%),HBV DNA持续阳性或低于检测下限患者中,无一发生病毒学突破。

  • LAM耐药患者长期接受ADV+LAM联合治疗的耐受性良好,且大多数患者可获得生化学和病毒学的有效缓解

  • 英国的研究证实,初始“双贺”联合治疗比拉米夫定耐药后再联合治疗疗效更佳,病毒学突破更少

  • 对于失代偿期肝硬化的慢性乙型肝炎患者而言,拉米夫定和阿德福韦酯联合治疗可能会带来更好的病毒学应答和更显著地改善肝功能及更高的生存率。


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通过初治联合治疗预防耐药是趋势

耐药预测,早期监测

RODE MAP ,优化治疗

耐药预防:

初治联合治疗

耐药救治

临床耐药后加药


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什么样的患者适合联合治疗?


Apasl

APASL指南中己经明确推荐的联合治疗

建议11:合并HIV 感染的患者

建议13:失代偿肝病患者

建议15:耐药患者

建议16:肝移植患者

APASL 2008


Hbv dna

基线HBV DNA载量高的患者,远期耐药发生高

基线 HBV DNA ≤7 log

基线HBV DNA >7 log

Chae HB, Hann HW. World J Gastroenterol 2007.


Dna 10 7 copies ml

DNA>107 copies/ml的患者

  • 基线HBV DNA高的患者,

    单药治疗远期耐药发生高

  • 通过贺普丁和贺维力联合治疗

    可以最大限度降低耐药发生。


Hbeag

HBeAg (-) 慢乙肝患者治疗后的持续病毒学应答率低

Marcellin, NEJM 2005 Lai, AASLD 2005

Hadziyannis, NEJM 2005 Liaw, Gastro 2000

# PCR分析


Hbeag1

HBeAg(-)的患者

  • HBeAg(-)的患者治疗难度较大,

    发生耐药比例高

  • 停药难,需要长期治疗。

  • 联合治疗长期治疗耐药率极低,同时避免原发性耐药发生,对这类患者而言,是最佳选择


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有家族史的患者

  • 治疗应答率较其他人群更低,疾病进展更迅速.

  • 容易进入平台期(DNA在104左右),长期应答不佳

  • 初始联合治疗比单药应答不良后加药效果更加


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值得临床选择的“双贺”联合治疗适应人群

  • DNA>107 copies/ml的患者

  • HBeAg(-)的患者

  • 有家族史的慢乙肝患者

这些患者通常长期治疗耐药发生率较高。通过贺普丁和贺维力联合治疗可以将耐药控制在最低的水平,而且能够获得比单药治疗更佳的抗病毒效果。


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小结

推荐初始联合治疗的患者人群有:

  • 合并HIV 感染的患者

  • 失代偿肝病患者

  • 耐药患者

  • 肝移植患者

  • DNA>107 copies/ml的患者

  • HBeAg(-)的患者

  • 有家族史的慢乙肝患者


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总结

联合治疗证据越来越充分,是大势趋势,信心之选

现有证据已证实初治联合治疗可以有效预防单药耐药,并降低多药耐药的可能性

更多的国内外专家的临床实践和研究已经为联合治疗提供积极的支持证据

现有药物中贺普丁+贺维力是证据最多,最具成本效果的初始联合治疗方案


5430884

谢 谢


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