Farmaci antidepressivi (timolettici)

1. Farmaci antidepressivi (timolettici) L’uso del termine depressione per connotare una sindrome psichiatrica è stato utilizzato per la prima volta negli anni ’20 dallo psichiatra tedesco Meyer. La depressione è una sindrome molto eterogenea, con sintomatologia complessa, a volte misconosciuta sia dal medico che dal paziente, a volte viceversa troppo facilmente diagnosticata. I casi adeguatamente diagnosticati rispondono bene al trattamento farmacologico. Bisogna ricordare l’importanza anche del trattamento psicoterapeutico di sostegno. Depressione non è “demoralizzazione” ma una condizione patologica che colpisce il 7-15% degli uomini e il 13-28 % delle donne durante la vita!

2. Una classificazione delle sindromi depressive si basa sulla presunta origine della malattia e distingue: • Depressione reattiva, si presenta in risposta ad una disgrazie o ad una malattia, o un lutto • Depressione endogena o maggiore, intesa come incapacità costitutiva di trarre piacere dagli eventi e di affrontare i comuni fatti della vita • Depressione associata a stati maniacali, sindrome maniaco-depressiva.

3. Differenti ipotesi nella genesi della depressione Riduzione funzionale della trasmissione monoaminergica: • Ridotto livello di neurotrasmettitori monoaminergici (noradrenalina, serotonina) nello spazio intersinaptico; • “Upregulation” dei recettori monoaminergici postsinaptici; • “Upregulation” degli autorecettori monoaminergici presinaptici che controllano il rilascio delle monoamine Tutti i farmaci antidepressivi agiscono aumentando i livelli di monoamine nella terminazione sinaptica • Tuttavia, sebbene l’azione del farmaco sul neurotrasmettitore si manifesti fin dall’inizio del trattamento, l’efficacia terapeutica si ha solo dopo alcune settimane. • E’ possibile quindi che l’azione antidepressiva sia dovuta a modificazioni funzionali a lungo termine.

4. 8 6 4 2 0 Effetti terapeutici4 - 6 settimane Effetti collaterali ore - giorni Dinamica temporale degli effetti degli antidepressivi Settimane di trattamento con antidepressivi Effetti sinaptici ore - giorni

5. Sintomi controllati dai sistemi monoaminergici Noradrenalina Serotonina AnsiaIrritabilità ImpulsivitàIdeazione suicidaria Attenzione Umore, Emotività Funzioni Cognitive Sonno, Appetito Funzioni sessuali Aggressività MotivazioneEnergia Attività psicomotoria Euforia Dopamina

6. Depressione: Strategie farmacologiche e farmaci in uso

7. Depressione: Strategie farmacologiche e farmaci in uso 1 Blocco della ricaptazione di monoamine Il blocco della ricaptazione di monoamine aumenta la concentrazione di neurotrasmettitori nello spazio intersinaptico. • Non selettivi (NA, 5-HT, DA) Antidepressivi triciclici (TCA), Es. Amitriptilina (Laroxyl, Adepril), imipramina (Tofranil), clorimipramina (Anafranil), nortriptilina (Noritren); b. Selettivi (5-HT) (SSRI) Non-triciclici o "nuova generazione" Es. Fluoxetina (Prozac), paroxetina (Eutimil, Serotax), sertralina (zoloft) c. Selettivi (NA) (SNRI) Non-triciclici o "nuova generazione" Es. Reboxetina (Davedax)

8. Depressione: Strategie farmacologiche e farmaci in uso 2. Inibitori selettivi delle MAO (monoaminossidasi): Il blocco delle MAO determina un aumento dei livelli di neurotrasmettitori nello spazio sinaptico • Irreversibili: tranilcipromina (Parmodanil) selegilina (MAO B) • Reversibili: moclobemide (Aurorix) (MAO A)

9. Depressione: Strategie farmacologiche e farmaci in uso • Gli antidepressivi sono efficaci nel trattamento della depressione maggiore di grado moderato o grave. Non sono utili, in genere, nelle forme lievi di depressione anche se a volte si può tentare un ciclo di trattamento per i casi refrattari agli approcci psicologici. • La scelta dell’antidepressivo deve basarsi sulle necessità individuali del paziente, tenendo conto delle malattie concomitanti, delle terapie già in atto, del rischio di suicidio e della risposta ai trattamenti antidepressivi precedenti. • Antidepressivi (TCA) e inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRI) sono in genere preferiti poiché gli IMAO possono essere meno efficaci e hanno interazioni pericolose con altri farmaci e alimenti. • Gli antidepressivi triciclici possono essere adatti in molti casi di depressione. Se si temono i potenziali effetti indesiderati dei triciclici più vecchi, gli inibitori della ricaptazione della serotonina e le classi più nuove di antidepressivi possono essere appropriati.

10. Depressione: Strategie farmacologiche e farmaci in uso MANCANZA DI RISPOSTA La mancanza di risposta a un primo trattamento con antidepressivi può richiedere un aumento del dosaggio, il passaggio a un altra classe di molecole o, nei pazienti con depressione maggiore atipica, l’uso di IMAO. Se anche il secondo tipo di antidepressivo risulta inefficace, è necessario l’impiego di un farmaco aggiuntivo come litio, di psicoterapia o di terapia elettroconvulsiva. Litio e IMAO vanno iniziati solo sotto controllo specialistico. Dopo la remissione, il trattamento antidepressivo dovrebbe essere mantenuto per almeno 4-6 mesi (circa 12 mesi negli anziani). I pazienti con storia di depressione ricorrente devono ricevere una terapia di mantenimento (per almeno 5 anni o a tempo indefinito). La combinazione di due antidepressivi può essere pericolosa e trova di rado giustificazione (tranne che sotto controllo specialistico).

11. Depressione: Strategie farmacologiche e farmaci in uso SOSPENSIONE Se viene sospeso bruscamente un antidepressivo (in particolare un IMAO) dopo una somministrazione regolare di 8 settimane o più, possono comparire sintomi gastrointestinali come nausea, vomito e anoressia, accompagnati da cefalea, stordimento, brividi e insonnia e, talvolta, ipomania, ansia da panico e irrequietezza motoria estrema. È meglio ridurre la dose in modo graduale in un arco di tempo di 4 settimane o più se emergono sintomi da sospensione (6 mesi se i pazienti hanno assunto l’antidepressivo come terapia di mantenimento a lungo termine). DISTURBI DI PANICO Gli antidepressivi sono usati in genere nei disturbi di panico e nelle fobie; la clomipramina è autorizzata per gli stati fobici e ossessivi; la paroxetina è autorizzata per il trattamento della fobia sociale. Avvertenze del Committee on Safety of Medicines L’iponatriemia (tipica negli anziani e probabilmente dovuta a una secrezione inadeguata di ormone antidiuretico) è stata associata a tutti gli antidepressivi e dovrebbe essere presa in considerazione in tutti i pazienti che sviluppano sonnolenza, confusione o convulsioni durante l’assunzione di un antidepressivo.

12. Antidepressivi triciclici (TCA) • Imipramina (Tofranil), amitriptilina (Laroxyl) • Assorbimento completo dopo somministrazione orale. • Biodisponibilità bassa e variabile per effetto di primo passaggio, con formazione di metaboliti attivi. • Posologia determinata empiricamente. Inizialmente effetto di sedazione e diminuzione dell’attività intellettuale e fisica. • Dopo 2-3 settimane si ha aumento della motivazione e miglioramento dell’umore. • Sono adesso farmaci di seconda scelta

13. -1 M1 H1 TCA NRI SRI Antidepressivi triciclici Vertigine Ipotensione ortostatica Problemi eiaculatori Secchezza delle fauci, stipsi ritenzione urinaria visione offuscata, tachicardia, disturbi cognitivi, deliri Aumento ponderale Sonnolenza Vertigini Sedazione Disturbi del ritmo cardiaco (cardiodeprimenti) con slargamento del complesso QRS Effetti complessi: tremore, riduzione soglia convulsiva, (mioclono, epilessia) viraggio maniacale EFFETTO ANTIDEPRESSIVO

14. Antidepressivi triciclici (TCA) • Effetti collaterali (viene sviluppata tolleranza durante il trattamento): • Effetto antimuscarinico (secchezza delle fauci, stipsi, ritenzione urinaria e sudorazione) • Ipotensione posturale per blocco dei recettori alfa1 periferici. • possono provocare aritmie (fra cui blocco della conduzione e la tachicardia ventricolare) che possono portare ad arresto cardiaco che possono giocare un ruolo nella morte improvvisa di pazienti con una malattia cardiaca. • Effetti anti-H1 (sedazione, sonnolenza). • Crisi epilettiche. • Aumento del peso corporeo. • I pazienti dovrebbero essere incoraggiati a continuare la cura perchè si sviluppa tolleranza a questi effetti collaterali che si riducono se all’inizio vengono somministrate dosi basse da aumentare gradualmente. L’introduzione graduale del trattamento è particolarmente importante negli anziani che, a causa degli effetti ipotensivi di questi farmaci, sono esposti a vertigine o sincope. Un altro effetto collaterale al quale gli anziani sono particolarmente suscettibili è l’iponatriemia.Nell’intossicazione acuta a scopo suicida (molto frequente!), la morte si ha per aritmia cardiaca.

15. Inibitori selettivi della ricaptazione di serotonina (SSRI) • Fluoxetina (Prozac), paroxetina (Serotax), sertralina (Zoloft) • Assorbimento per via orale completo, metabolismo nel fegato, eliminazione renale. • Privi degli effetti avversi di tipo antimuscarinico, antistaminico e di blocco dei recettori alfa1.

16. Inibitori selettivi della ricaptazione di serotonina (SSRI) • Effetti collaterali più importanti sono a carico del tratto GI (di solito cessano dopo 1-2 settimane): nausea, diarrea, vomito cefalea, insonnia, anoressia. Inoltre reazioni da ipersensibilità. Hanno ampia finestra terapeutica. • Tuttavia in associazione con Inibitori delle MAO possono causare la “sindrome serotoninergica” con disturbi della coscienza, ipertermia e iperriflessia, rigidità muscolare, tachicardia, ipertensione, febbre, diarrea, nausea, vomito.

17. Inibitori delle monoaminossidasi (IMAO) • Inibitori irreversibili: tranilcipromina (Parmodalin): Assorbimento per via orale completo, metabolismo nel fegato e eliminazione renale. • E’ una amina simpaticomimetica indiretta, spiazza la NA dalle vescicole sinaptiche con pericolo di ictus e crisi ipertensive. Non si dovrebbe iniziare la cura con altri antidepressivi per almeno 2 settimane dopo che il trattamento con IMAO sia stato sospeso (3 settimane se si inizia un trattamento con clomipramina o imipramina). È particolarmente a rischio la combinazione di tranilcipromina e clomipramina.

18. Inibitori delle monoaminossidasi (IMAO) • Importanti effetti avversi se assunti insieme a cibi contenenti tiramina (vino rosso, formaggi stagionati), che è normalmente metabolizzata dalle MAO intestinali (inibite anch’esse dal farmaco!). Queste interazioni possono determinare un aumento pericoloso della pressione arteriosa. Una cefalea pulsante può essere un sintomo precoce d’allarme. Ai pazienti dovrebbe essere spiegato di mangiare solo cibi freschi. Ciò è importante soprattutto per quanto riguarda carne, pesce, pollame e frattaglie; è meglio evitare la cacciagione. Il rischio di interazioni persiste per 2 settimane dopo la sospensione del trattamento con IMAO. I pazienti dovrebbero anche evitare le bevande alcoliche, anche quelle a basso tasso alcolico. • Inibitori reversibili dalla MAO-A: moclobemide (Auroxir): meno pericolosi. Assorbimento per via orale completo.

19. Fitoterapia nella depressione???????? • L’iperico o erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) è un rimedio fitoterapico che si è diffuso come trattamento della depressione lieve. Tuttavia, le preparazioni di iperico possono indurre diversi enzimi metabolici e avere di conseguenza interazioni importanti. • La quantità di principio attivo può variare molto tra le differenti preparazioni e il passaggio da una all’altra è in grado di alterare il grado di induzione enzimatica. • Inoltre, quando un paziente sospende l’assunzione dell’iperico, le concentrazioni di farmaci che interagiscono possono aumentare, rischiando l’intossicazione. • Non si devono somministrare antidepressivi insieme all’iperico per il rischio di interazioni.

20. Disturbo bipolare (sindrome maniaco depressiva): Strategie farmacologiche e farmaci in uso • Sali di litio: effetto sul turnover dell'inositolfosfato e interazione con i sistemi recettoriali che usano come secondo messaggero il fosfatidil inositolo. • Il litio (concentrazione plasmatica tra 0.8 e 1.2 mEq/l) è attivo nei pazienti con crisi bipolari (maniaco-depressive); nel mantenimento la litiemia deve essere mantenuta tra 0.6 e 0.8 mEq/l, controllando periodicamente i livelli serici dello ione. • Effetti collaterali: • Disturbi a carico del SNC, (tremore, atassia, iperattività motoria, confusione mentale) • Anomalie della funzione tiroidea • Alterazioni della funzionalità renale • Edemi • Depressione del nodo seno-atriale Al di sopra di 2mmol/L si hanno effetti tossici GRAVI: • Danno renale irreversibile • Vomito incoercibile • Convulsioni • Confusione mentale, coma

21. Depressione: Strategie farmacologiche e farmaci in uso I farmaci più usati nel trattamento della depressione sono gli inibitori (selettivi e non selettivi) del re-uptake delle monoamine. Circa il 70% dei pazienti depressi è responsivo ad una corretta terapia, contro il 35% responsivo all’uso del “placebo”. Nei pazienti con crisi depressive ricorrenti, una terapia di mantenimento con basse dosi riduce le ricadute (solo nel 15% pazienti), mentre l’interruzione determina una ricaduta nel 65% di pazienti.

24. I più recenti farmaci antidepressivi hanno una minore incidenza di effetti collaterali, ma non sono pillole della felicità: v. stampa di divulgazione non scientifica per Prozac! nausea, insonnia, ansia, anoressia, impotenza e diminuzione della libido

25. Farmaci antidepressivi in gravidanza

26. Farmaci antidepressivi in gravidanza • La somministrazione di antidepressivi durante l’ultimo trimestre di gravidanza espone il neonato per almeno due settimane ad una sindrome che regredisce entro un mese dalla nascita e che è caratterizzata da sintomi quali: • Cianosi • Tachicardia • Ipotonia • Letargia o irritabilità • Ritenzione urinaria • Midriasi persistente

27. Farmaci antidepressivi e allattamento • “Maternity blues” ovvero una depressione di media gravità che può presentarsi entro la prima settimana dal parto e si risolve spontaneamente entro il primo mese. • Se la depressione permane si rende necessaria l’interruzione dell’allattamento al seno e la somministrazione di farmaci. • Esiste una vasta letteratura che mette in luce la presenza di effetti indesiderati nel neonato allattato al seno (sonnolenza e letargia) da donne in trattamento con antidepressivi (TCAs e SSRI).