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Terapie Innovative in Medicina interna ed in Reumatologia Terapia con Bosentan nell ipertensione polmonare Dott.ssa P - PowerPoint PPT Presentation


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Terapie Innovative in Medicina interna ed in Reumatologia Terapia con Bosentan nell’ipertensione polmonare Dott.ssa Paola Codato Dirigente Medico UOC II Medicina Ospedale S. Eugenio. IPERTENSIONE POLMONARE

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Terapie Innovative

in Medicina interna ed in Reumatologia

Terapia con Bosentan nell’ipertensione polmonare

Dott.ssa Paola Codato

Dirigente Medico UOC II Medicina Ospedale S. Eugenio


IPERTENSIONE POLMONARE

  • L’ipertensione polmonare è una condizione fisiopatologica in cui si osserva un aumento della pressione nel circolo polmonare a riposo e/o durante sforzo.

  • L’ipertensione polmonare non è una malattia ma una anomaliaemodinamica comune ad una serie di patologie


La circolazione polmonare è un circuito a bassa resistenza ed a flusso elevato, dotato di una notevole capacità di vasoregolazione che permette di ottimizzare lo scambio intrapolmonare dei gas.


Valori normali ed alterati ed a flusso elevato, dotato di una notevole capacità di vasoregolazione che permette di ottimizzare lo scambio intrapolmonare dei gas.

  • Pressione normale

    • < 25 mm Hg a riposo

    • < 30 mm Hg sotto sforzo

  • Ipertensione (valori a riposo)

    • Lieve: 26-35 mm Hg

    • Moderata: 36-45 mm Hg

    • Severa: > 45 mm Hg


Classificazione in base alla sede della lesione primaria ed a flusso elevato, dotato di una notevole capacità di vasoregolazione che permette di ottimizzare lo scambio intrapolmonare dei gas.

Precapillari:

  • Pneumopatie parenchimali

  • Malattia restrittiva della sede toracica

  • Malattia tromboembolitica

  • Ipertensione polmonare primaria

  • Circolazione fetale persistente

  • Cardiopatia congenita

  • Vasculite polmonare segue…


ed a flusso elevato, dotato di una notevole capacità di vasoregolazione che permette di ottimizzare lo scambio intrapolmonare dei gas.Classificazione in base alla sede della lesione primaria

…Precapillari (segue)

  • Malattia da altitudini elevate

  • Stenosi polmonare periferica

  • Fistola arterovenosa polmonare

    Postcapillari:

  • Insufficienza ventricolare sinistra

  • Valvulopatia mitralica

  • Mixoma o trombo atriale sinistro

  • Malattia venocclusiva


Classificazione ed a flusso elevato, dotato di una notevole capacità di vasoregolazione che permette di ottimizzare lo scambio intrapolmonare dei gas.

  • PRIMARIA(rara): il danno è primario nelle cellule endoteliali (danno arteriolare severo)

  • SECONDARIA: il danno endoteliale è secondario all’aumento di resistenza al flusso (danno arteriolare meno marcato e associato ai segni della patologia che l’ha indotto - trombi, interstiziopatia, enfisema, etc)


Classificazione diagnostica della Ipertensione Polmonare ed a flusso elevato, dotato di una notevole capacità di vasoregolazione che permette di ottimizzare lo scambio intrapolmonare dei gas. (World Health Organization 1998)

  • I. P. arteriosa primaria (sporadica o familiare)

  • I. P. venosa

  • I. P. associata con disordini dell’apparato respiratorio o ipossiemia

  • I. P. causata da malattia tromboembolica

  • I. P. causata da patologie che inducono vasculopatie polmonari


Ipertensione polmonare secondaria ed a flusso elevato, dotato di una notevole capacità di vasoregolazione che permette di ottimizzare lo scambio intrapolmonare dei gas.

DANNO

MECCANICO /BIOCHIMICO

AUMENTO RESISTENZE

AL FLUSSO

IPERTENSIONE

DANNO ENDOTELIALE


Ipertensione polmonare primaria ed a flusso elevato, dotato di una notevole capacità di vasoregolazione che permette di ottimizzare lo scambio intrapolmonare dei gas.

  • Ipertensione polmonare primaria familiare

    • fattori ereditari

  • Ipertensione polmonare primaria sporadica

    • Connettivopatie e disordini autoimmuni

    • HIV

    • sostanze tossiche

    • Altro

      DANNO ENDOTELIALE IDIOPATICO


Ipertensione polmonare primaria sporadica ed a flusso elevato, dotato di una notevole capacità di vasoregolazione che permette di ottimizzare lo scambio intrapolmonare dei gas.

FATTORI DI RISCHIO

(condizioni spesso associate ma in cui il nesso patogenico non è chiarito)

  • FARMACI: anfetamine, triptofano, anoressanti (fenfluramine), cocaina

  • CONDIZIONI FISICHE: sesso femminile, gravidanza, splenectomia,

  • PATOLOGIE:infezione da HIV, ipertensione portale, malattie del collagene, emoglobinopatie, altro


Ipertensione polmonare primaria sporadica ed a flusso elevato, dotato di una notevole capacità di vasoregolazione che permette di ottimizzare lo scambio intrapolmonare dei gas.

FARMACI:

  • Sinergici o potenziatori della serotonina

    Vasocostrizione

    Effetto mitogeno

    sul muscolo liscio (media)

    Aggregazione piastrinica


Ipertensione polmonare primaria sporadica ed a flusso elevato, dotato di una notevole capacità di vasoregolazione che permette di ottimizzare lo scambio intrapolmonare dei gas.

PATOLOGIE:

  • HIV:

    • E’ un fattore di rischio indipendentemente dalle patologie polmonari che induce (infezioni)

    • E’ indipendente dal grado di compromissione immunitaria


Ipertensione polmonare primaria sporadica ed a flusso elevato, dotato di una notevole capacità di vasoregolazione che permette di ottimizzare lo scambio intrapolmonare dei gas.

PATOLOGIE:

  • HIV:

    • IP più frequente in tossicodipendenti

    • Il virus non è mai stato isolato dal tessuto polmonare (quindi un’azione virale diretta è improbabile)

    • Alcune proteine virali stimolano la produzione di fattori di crescita endoteliale


Ipertensione polmonare primaria sporadica ed a flusso elevato, dotato di una notevole capacità di vasoregolazione che permette di ottimizzare lo scambio intrapolmonare dei gas.

Collagenopatie:

  • Il 10% delle IPA si associa a:

    • Sclerodermia, Lupus, Connettivite mista

  • Il 30 % delle IPA presenta ANA a basso titolo con fenomeno di Raynaud (stesse alterazioni arteriolari).

  • La sclerodermia si associa ad IPA dal 2 al 30% dei casi (50% nella forma CREST)

  • La Connettivita mista si associa ad IPA nel 20-30% dei casi

  • Il LES si associa ad IPA dal 2 al 15% dei casi


Il danno è prevalente a livello delle ed a flusso elevato, dotato di una notevole capacità di vasoregolazione che permette di ottimizzare lo scambio intrapolmonare dei gas.arteriole

  • IPERPLASIA INTIMALE

  • ARTERIOLOPATIA PLESSIFORME

    • ciuffo di vasellini a plesso (tessuto di granulazione) che occlude il lume

  • ATEROSCLEROSI


Fibrosi concentrica laminare ed a flusso elevato, dotato di una notevole capacità di vasoregolazione che permette di ottimizzare lo scambio intrapolmonare dei gas.

Lesioni vasali dell’ipertensione in relazione

al calibro del vaso


ISPESSIMENTO ed a flusso elevato, dotato di una notevole capacità di vasoregolazione che permette di ottimizzare lo scambio intrapolmonare dei gas.

INTIMALE


INTIMA ed a flusso elevato, dotato di una notevole capacità di vasoregolazione che permette di ottimizzare lo scambio intrapolmonare dei gas.

ARTERIOPATIA

“PLESSIFORME”


Lesione plessiforme ed a flusso elevato, dotato di una notevole capacità di vasoregolazione che permette di ottimizzare lo scambio intrapolmonare dei gas.


Cor pulmonale
COR PULMONALE ed a flusso elevato, dotato di una notevole capacità di vasoregolazione che permette di ottimizzare lo scambio intrapolmonare dei gas.

IPERTENSIONE

POLMONARE

AUMENTO DELLA

RESISTENZA AL FLUSSO

AUMENTO DEL LAVORO

DEL VENTRICOLO DESTRO

IPERTROFIA CUORE DX

SCOMPENSO

DILATAZIONE CUORE DX

COR PULMONALE


IPA: sintomi ed a flusso elevato, dotato di una notevole capacità di vasoregolazione che permette di ottimizzare lo scambio intrapolmonare dei gas.

  • Dispnea da sforzo ingravescente

  • Affaticabilità

  • Angina (per ischemia ventricolare dx)

  • Sincope (anche da sforzo)


IPA: segni ed a flusso elevato, dotato di una notevole capacità di vasoregolazione che permette di ottimizzare lo scambio intrapolmonare dei gas.

  • Aumento della pressione venosa giugulare

  • Diminuzione del polso carotideo

  • Palpazione del ventricolo dx

  • Accentuazione del II tono polmonare

  • Presenza del III e IV tono a dx

  • Presenza di rigurgito tricuspidale e polmonare

  • Cianosi

  • Edema periferico


IPA: diagnosi strumentale ed a flusso elevato, dotato di una notevole capacità di vasoregolazione che permette di ottimizzare lo scambio intrapolmonare dei gas.

  • Rx torace (dilatazione aa polmonari centrali con campi liberi)

  • ECG (deviazione assiale dx, ipertrofia ventricolare dx)

  • Ecocardiogramma (ipertrofia-dilatazione ventricolare dx, ventricolo sx ridotto, movimento anomalo del setto)

  • PFR (insufficienza ventilatoria restrittiva, dimunuita diffusione di CO)

  • EGA (ipossemia ed ipocapnia)

  • Scintigrafia polmonare perfusionale (normale o con difetti multipli e diffusi, non segmentari)

  • Cateterismo cardiaco


IPA: prognosi ed a flusso elevato, dotato di una notevole capacità di vasoregolazione che permette di ottimizzare lo scambio intrapolmonare dei gas.

  • Infausta a 2-3 anni dalla diagnosi

  • Pazienti in classe NYHA:

    • II e III 3,5 anni

    • IV 6 mesi

  • Exitus per insufficienza ventricolare dx o morte improvvisa


Sclerodermia ed a flusso elevato, dotato di una notevole capacità di vasoregolazione che permette di ottimizzare lo scambio intrapolmonare dei gas.

È una malattia del connettivo ad eziologia sconosciuta, caratterizzata da alterazioni microvascolari ed interessamento di cute e numerosi organi, con tendenza alla fibrosi.

Predilige le donne ed ha una incidenza annua di 3-10 casi per milione


Classificazione ed a flusso elevato, dotato di una notevole capacità di vasoregolazione che permette di ottimizzare lo scambio intrapolmonare dei gas.della sclerodermia

  • Sclerosi sistemica

    • Diffusa

    • Limitata (CREST)

    • Sine scleroderma

  • Sclerodermia localizzata

    • Morfea

    • Lineare


Sintomatologia e diagnosi ed a flusso elevato, dotato di una notevole capacità di vasoregolazione che permette di ottimizzare lo scambio intrapolmonare dei gas.

  • Fenomeno di Raynaud

  • Alterazioni cutanee e articolari

  • Alterazioni del tratto GE con disfagia

  • Alterazioni cardiache e renali

  • Alterazioni polmonari (interstiziopatia, IPA: severa isolata, mista a fibrosi, indolente)

    La diagnosi è clinica e caratterizzata dalla presenza di auto anticorpi


Prognosi e terapia ed a flusso elevato, dotato di una notevole capacità di vasoregolazione che permette di ottimizzare lo scambio intrapolmonare dei gas.

  • Sopravvivenza media a 5 anni 40/70%

  • Sopravvivenza a 2 anni, se presente IPA, passa dall’88% al 40%

  • Exitus per complicanze cardiache o polmonari

    Terapia basata su farmaci per:

  • Ridurre la sintesi del collagene, vasodilatatori, antiflogistici ed immunosoppressori


Terapia convenzionale dell’IPA ed a flusso elevato, dotato di una notevole capacità di vasoregolazione che permette di ottimizzare lo scambio intrapolmonare dei gas.

  • Anticoagulanti

  • Calcioantagonisti

  • Digitale

  • Diuretici

  • Prostaciclina


Endotelina ed a flusso elevato, dotato di una notevole capacità di vasoregolazione che permette di ottimizzare lo scambio intrapolmonare dei gas.

  • Peptide endogeno (21 aminoacidi) con tre isoforme di cui solo una (ET1) ha effetti documentati

  • Prodotta dalle cellule endoteliali, è ubiquitaria

  • Nel sangue ha vita breve ed ha bassa concentrazione

  • Non viene immagazzinata nelle cellule


Endotelina: fattori stimolanti ed inibenti ed a flusso elevato, dotato di una notevole capacità di vasoregolazione che permette di ottimizzare lo scambio intrapolmonare dei gas.

  • È stimolata da:

    • Ipossia

    • Freddo

    • Angiotensina II

    • Fattori di crescita

    • Citochine

  • È inibita da:

    • Ossido nitrico (NO)

    • Prostacicline

    • Peptidi natriuretici


Endotelina: proprietà ed a flusso elevato, dotato di una notevole capacità di vasoregolazione che permette di ottimizzare lo scambio intrapolmonare dei gas.

  • Ha una potente azione vasocostrittrice

  • L’attività è mediata dai recettori ETA ETB presenti sulla superficie delle cellule muscolari lisce ed endoteliali

  • È mediatore nei processi di:

    • Ipertrofia, Fibrosi, Infiammazione

      agendo come mitogeno diretto su cellule muscolari lisce vascolari, fibroblasti, miociti cardiaci e come co-mitogeno con PDGF, angiotensina II, proto-oncogeni


Endotelina: correlazione con patologie ed a flusso elevato, dotato di una notevole capacità di vasoregolazione che permette di ottimizzare lo scambio intrapolmonare dei gas.

  • I livelli di endotelina aumentano

    • Nell’IPA e nelle collagenopatie

    • Nella sclerosi sistemica aumenta prima delle complicanze polmonari (è un marker precoce) ed è correlata con la severità della malattia cutanea e polmonare


BOSENTAN ed a flusso elevato, dotato di una notevole capacità di vasoregolazione che permette di ottimizzare lo scambio intrapolmonare dei gas.

Antagonista non peptidico, specifico, competitivo di entrambi i sottotipi recettoriali dell’endotelina

Abbassa la resistenza vascolare polmonare e sistemica con aumento della gittata cardiaca senza aumento della frequenza

Migliora la dispnea e sembra prevenire le ulcere ischemiche digitali

Nel novembre 2001 la FDA ha introdotto, con procedura accelerata il Bosentan, capostipite di una nuova classe di farmaci: gli inibitori dell’endotelina.

Nel corso del 2002 è stato introdotto in Italia.


Bosentan: studi sull’efficacia ed a flusso elevato, dotato di una notevole capacità di vasoregolazione che permette di ottimizzare lo scambio intrapolmonare dei gas.

Lo studio più importante, a doppio cieco, placebo controllato, il BREATHE-1, pubblicato nel 2002 dal N Eng J Med, ha interessato 213 pazienti affetti da IPA primaria classe NYHA III e IV; l’end point primario era la valutazione dopo 16 settimane della capacità di marcia (test 6 minuti), gli end point secondari sono stati: i cambiamenti del Borg dyspnea index, della classe NYHA ed il tempo di peggioramento clinico

I risultati hanno mostrato un miglioramento di tutti gli end point considerati


Bosentan: indicazioni terapeutiche ed a flusso elevato, dotato di una notevole capacità di vasoregolazione che permette di ottimizzare lo scambio intrapolmonare dei gas.

Trattamento dell’IPA primaria per migliorare la capacità di fare esercizio fisico ed i sintomi in pazienti in classe III.

Efficace per:

Ipertensione polmonare primitiva

IPA secondaria a sclerodermia senza pneumopatia interstiziale significativa


Bosentan: posologia e somministrazione ed a flusso elevato, dotato di una notevole capacità di vasoregolazione che permette di ottimizzare lo scambio intrapolmonare dei gas.

Dose iniziale: 62,5 mg x 2 die x 4 settimane x os

Dose di mantenimento: 125 mg x 2 die.

NB sospendere gradualmente il trattamento in assenza di miglioramento dopo 8 settimane.

Non è necessario modificare il dosaggio nell’insufficienza renale e negli anziani


Bosentan: controindicazioni ed a flusso elevato, dotato di una notevole capacità di vasoregolazione che permette di ottimizzare lo scambio intrapolmonare dei gas.

  • Alterata funzionalità epatica

  • Terapia con:

    • Ciclosporina A

    • Glibenclamide

    • Fluconazolo

  • Gravidanza o rischio di gravidanza


Bosentan: avvertenze e interazioni ed a flusso elevato, dotato di una notevole capacità di vasoregolazione che permette di ottimizzare lo scambio intrapolmonare dei gas.

  • Monitoraggio della funzionalità epatica e della concentrazione emoglobinica

  • Interazioni farmacologiche con:

    • Contraccettivi orali

    • Chetoconazolo

    • Digossina

    • Simvastatina

    • Warfarin


Bosentan: effetti indesiderati ed a flusso elevato, dotato di una notevole capacità di vasoregolazione che permette di ottimizzare lo scambio intrapolmonare dei gas.

  • Alterazione della funzionalità epatica

  • Cefalea

  • Flushing

  • Edemi declivi

  • Anemia

  • Ipotensione e palpitazioni

  • Dispepsia

  • Fatica

  • Prurito

  • Nasofaringite


Bosentan: problemi aperti ed a flusso elevato, dotato di una notevole capacità di vasoregolazione che permette di ottimizzare lo scambio intrapolmonare dei gas.

  • La durata degli studi non consente di valutare gli effetti sulla sopravvivenza.

  • Gli effetti sono limitati nella maggioranza dei pz

  • Ad alte dosi si hanno effetti collaterali inaccettabili

  • Non vi sono sicuri benefici rispetto ad altri vasodilatatori

  • Non si può affermare che sia il farmaco di elezione nelle patologie indicate specie per i pz in classe IV.


Bosentan: problemi aperti ed a flusso elevato, dotato di una notevole capacità di vasoregolazione che permette di ottimizzare lo scambio intrapolmonare dei gas.

Sono necessari ulteriori studi per definire:

  • La durevolezza degli effetti

  • La differenza in sopravvivenza

  • Le risposte nei differenti sottogruppi

  • La correlazione tra livelli di endotelina ed effetti clinici

  • I benefici di terapie combinate e non.

    Sono in corso studi per valutarne l’efficacia nella fibrosi cutanea e polmonare della sclerodermia ed in altre connettivopatie


Bosentan: sedi di rifermento ed a flusso elevato, dotato di una notevole capacità di vasoregolazione che permette di ottimizzare lo scambio intrapolmonare dei gas.

La II medicina del S. Eugenio è sede di riferimento per la prescrizione, il monitoraggio e la gestione clinica dei pz in trattamento.

Il follow-up prevede l’obbligo di:

  • Raccogliere le segnalazioni di eventi avversi e della sospensione della terapia

  • Fornire report periodici per le autorità regolatorie europee

  • Monitorare gli enzimi epatici


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