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Terapie Innovative in Medicina interna ed in Reumatologia Terapia con Bosentan nell’ipertensione polmonare Dott.ssa Paola Codato

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Terapie Innovative in Medicina interna ed in Reumatologia Terapia con Bosentan nell ipertensione polmonare Dott.ssa P - PowerPoint PPT Presentation


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Terapie Innovative in Medicina interna ed in Reumatologia Terapia con Bosentan nell’ipertensione polmonare Dott.ssa Paola Codato Dirigente Medico UOC II Medicina Ospedale S. Eugenio. IPERTENSIONE POLMONARE

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Presentation Transcript
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Terapie Innovative

in Medicina interna ed in Reumatologia

Terapia con Bosentan nell’ipertensione polmonare

Dott.ssa Paola Codato

Dirigente Medico UOC II Medicina Ospedale S. Eugenio

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IPERTENSIONE POLMONARE
  • L’ipertensione polmonare è una condizione fisiopatologica in cui si osserva un aumento della pressione nel circolo polmonare a riposo e/o durante sforzo.
  • L’ipertensione polmonare non è una malattia ma una anomaliaemodinamica comune ad una serie di patologie
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La circolazione polmonare è un circuito a bassa resistenza ed a flusso elevato, dotato di una notevole capacità di vasoregolazione che permette di ottimizzare lo scambio intrapolmonare dei gas.
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Valori normali ed alterati
  • Pressione normale
    • < 25 mm Hg a riposo
    • < 30 mm Hg sotto sforzo
  • Ipertensione (valori a riposo)
    • Lieve: 26-35 mm Hg
    • Moderata: 36-45 mm Hg
    • Severa: > 45 mm Hg
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Classificazione in base alla sede della lesione primaria

Precapillari:

  • Pneumopatie parenchimali
  • Malattia restrittiva della sede toracica
  • Malattia tromboembolitica
  • Ipertensione polmonare primaria
  • Circolazione fetale persistente
  • Cardiopatia congenita
  • Vasculite polmonare segue…
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…Classificazione in base alla sede della lesione primaria

…Precapillari (segue)

  • Malattia da altitudini elevate
  • Stenosi polmonare periferica
  • Fistola arterovenosa polmonare

Postcapillari:

  • Insufficienza ventricolare sinistra
  • Valvulopatia mitralica
  • Mixoma o trombo atriale sinistro
  • Malattia venocclusiva
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Classificazione
  • PRIMARIA(rara): il danno è primario nelle cellule endoteliali (danno arteriolare severo)
  • SECONDARIA: il danno endoteliale è secondario all’aumento di resistenza al flusso (danno arteriolare meno marcato e associato ai segni della patologia che l’ha indotto - trombi, interstiziopatia, enfisema, etc)
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Classificazione diagnostica della Ipertensione Polmonare (World Health Organization 1998)
  • I. P. arteriosa primaria (sporadica o familiare)
  • I. P. venosa
  • I. P. associata con disordini dell’apparato respiratorio o ipossiemia
  • I. P. causata da malattia tromboembolica
  • I. P. causata da patologie che inducono vasculopatie polmonari
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Ipertensione polmonare secondaria

DANNO

MECCANICO /BIOCHIMICO

AUMENTO RESISTENZE

AL FLUSSO

IPERTENSIONE

DANNO ENDOTELIALE

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Ipertensione polmonare primaria
  • Ipertensione polmonare primaria familiare
    • fattori ereditari
  • Ipertensione polmonare primaria sporadica
    • Connettivopatie e disordini autoimmuni
    • HIV
    • sostanze tossiche
    • Altro

DANNO ENDOTELIALE IDIOPATICO

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Ipertensione polmonare primaria sporadica

FATTORI DI RISCHIO

(condizioni spesso associate ma in cui il nesso patogenico non è chiarito)

  • FARMACI: anfetamine, triptofano, anoressanti (fenfluramine), cocaina
  • CONDIZIONI FISICHE: sesso femminile, gravidanza, splenectomia,
  • PATOLOGIE:infezione da HIV, ipertensione portale, malattie del collagene, emoglobinopatie, altro
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Ipertensione polmonare primaria sporadica

FARMACI:

  • Sinergici o potenziatori della serotonina

Vasocostrizione

Effetto mitogeno

sul muscolo liscio (media)

Aggregazione piastrinica

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Ipertensione polmonare primaria sporadica

PATOLOGIE:

  • HIV:
    • E’ un fattore di rischio indipendentemente dalle patologie polmonari che induce (infezioni)
    • E’ indipendente dal grado di compromissione immunitaria
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Ipertensione polmonare primaria sporadica

PATOLOGIE:

  • HIV:
    • IP più frequente in tossicodipendenti
    • Il virus non è mai stato isolato dal tessuto polmonare (quindi un’azione virale diretta è improbabile)
    • Alcune proteine virali stimolano la produzione di fattori di crescita endoteliale
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Ipertensione polmonare primaria sporadica

Collagenopatie:

  • Il 10% delle IPA si associa a:
    • Sclerodermia, Lupus, Connettivite mista
  • Il 30 % delle IPA presenta ANA a basso titolo con fenomeno di Raynaud (stesse alterazioni arteriolari).
  • La sclerodermia si associa ad IPA dal 2 al 30% dei casi (50% nella forma CREST)
  • La Connettivita mista si associa ad IPA nel 20-30% dei casi
  • Il LES si associa ad IPA dal 2 al 15% dei casi
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Il danno è prevalente a livello dellearteriole
  • IPERPLASIA INTIMALE
  • ARTERIOLOPATIA PLESSIFORME
    • ciuffo di vasellini a plesso (tessuto di granulazione) che occlude il lume
  • ATEROSCLEROSI
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Fibrosi concentrica laminare

Lesioni vasali dell’ipertensione in relazione

al calibro del vaso

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ISPESSIMENTO

INTIMALE

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INTIMA

ARTERIOPATIA

“PLESSIFORME”

cor pulmonale
COR PULMONALE

IPERTENSIONE

POLMONARE

AUMENTO DELLA

RESISTENZA AL FLUSSO

AUMENTO DEL LAVORO

DEL VENTRICOLO DESTRO

IPERTROFIA CUORE DX

SCOMPENSO

DILATAZIONE CUORE DX

COR PULMONALE

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IPA: sintomi
  • Dispnea da sforzo ingravescente
  • Affaticabilità
  • Angina (per ischemia ventricolare dx)
  • Sincope (anche da sforzo)
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IPA: segni
  • Aumento della pressione venosa giugulare
  • Diminuzione del polso carotideo
  • Palpazione del ventricolo dx
  • Accentuazione del II tono polmonare
  • Presenza del III e IV tono a dx
  • Presenza di rigurgito tricuspidale e polmonare
  • Cianosi
  • Edema periferico
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IPA: diagnosi strumentale
  • Rx torace (dilatazione aa polmonari centrali con campi liberi)
  • ECG (deviazione assiale dx, ipertrofia ventricolare dx)
  • Ecocardiogramma (ipertrofia-dilatazione ventricolare dx, ventricolo sx ridotto, movimento anomalo del setto)
  • PFR (insufficienza ventilatoria restrittiva, dimunuita diffusione di CO)
  • EGA (ipossemia ed ipocapnia)
  • Scintigrafia polmonare perfusionale (normale o con difetti multipli e diffusi, non segmentari)
  • Cateterismo cardiaco
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IPA: prognosi
  • Infausta a 2-3 anni dalla diagnosi
  • Pazienti in classe NYHA:
    • II e III 3,5 anni
    • IV 6 mesi
  • Exitus per insufficienza ventricolare dx o morte improvvisa
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Sclerodermia

È una malattia del connettivo ad eziologia sconosciuta, caratterizzata da alterazioni microvascolari ed interessamento di cute e numerosi organi, con tendenza alla fibrosi.

Predilige le donne ed ha una incidenza annua di 3-10 casi per milione

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Classificazionedella sclerodermia
  • Sclerosi sistemica
    • Diffusa
    • Limitata (CREST)
    • Sine scleroderma
  • Sclerodermia localizzata
    • Morfea
    • Lineare
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Sintomatologia e diagnosi
  • Fenomeno di Raynaud
  • Alterazioni cutanee e articolari
  • Alterazioni del tratto GE con disfagia
  • Alterazioni cardiache e renali
  • Alterazioni polmonari (interstiziopatia, IPA: severa isolata, mista a fibrosi, indolente)

La diagnosi è clinica e caratterizzata dalla presenza di auto anticorpi

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Prognosi e terapia
  • Sopravvivenza media a 5 anni 40/70%
  • Sopravvivenza a 2 anni, se presente IPA, passa dall’88% al 40%
  • Exitus per complicanze cardiache o polmonari

Terapia basata su farmaci per:

  • Ridurre la sintesi del collagene, vasodilatatori, antiflogistici ed immunosoppressori
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Terapia convenzionale dell’IPA
  • Anticoagulanti
  • Calcioantagonisti
  • Digitale
  • Diuretici
  • Prostaciclina
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Endotelina
  • Peptide endogeno (21 aminoacidi) con tre isoforme di cui solo una (ET1) ha effetti documentati
  • Prodotta dalle cellule endoteliali, è ubiquitaria
  • Nel sangue ha vita breve ed ha bassa concentrazione
  • Non viene immagazzinata nelle cellule
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Endotelina: fattori stimolanti ed inibenti
  • È stimolata da:
    • Ipossia
    • Freddo
    • Angiotensina II
    • Fattori di crescita
    • Citochine
  • È inibita da:
    • Ossido nitrico (NO)
    • Prostacicline
    • Peptidi natriuretici
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Endotelina: proprietà
  • Ha una potente azione vasocostrittrice
  • L’attività è mediata dai recettori ETA ETB presenti sulla superficie delle cellule muscolari lisce ed endoteliali
  • È mediatore nei processi di:
    • Ipertrofia, Fibrosi, Infiammazione

agendo come mitogeno diretto su cellule muscolari lisce vascolari, fibroblasti, miociti cardiaci e come co-mitogeno con PDGF, angiotensina II, proto-oncogeni

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Endotelina: correlazione con patologie
  • I livelli di endotelina aumentano
    • Nell’IPA e nelle collagenopatie
    • Nella sclerosi sistemica aumenta prima delle complicanze polmonari (è un marker precoce) ed è correlata con la severità della malattia cutanea e polmonare
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BOSENTAN

Antagonista non peptidico, specifico, competitivo di entrambi i sottotipi recettoriali dell’endotelina

Abbassa la resistenza vascolare polmonare e sistemica con aumento della gittata cardiaca senza aumento della frequenza

Migliora la dispnea e sembra prevenire le ulcere ischemiche digitali

Nel novembre 2001 la FDA ha introdotto, con procedura accelerata il Bosentan, capostipite di una nuova classe di farmaci: gli inibitori dell’endotelina.

Nel corso del 2002 è stato introdotto in Italia.

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Bosentan: studi sull’efficacia

Lo studio più importante, a doppio cieco, placebo controllato, il BREATHE-1, pubblicato nel 2002 dal N Eng J Med, ha interessato 213 pazienti affetti da IPA primaria classe NYHA III e IV; l’end point primario era la valutazione dopo 16 settimane della capacità di marcia (test 6 minuti), gli end point secondari sono stati: i cambiamenti del Borg dyspnea index, della classe NYHA ed il tempo di peggioramento clinico

I risultati hanno mostrato un miglioramento di tutti gli end point considerati

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Bosentan: indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’IPA primaria per migliorare la capacità di fare esercizio fisico ed i sintomi in pazienti in classe III.

Efficace per:

Ipertensione polmonare primitiva

IPA secondaria a sclerodermia senza pneumopatia interstiziale significativa

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Bosentan: posologia e somministrazione

Dose iniziale: 62,5 mg x 2 die x 4 settimane x os

Dose di mantenimento: 125 mg x 2 die.

NB sospendere gradualmente il trattamento in assenza di miglioramento dopo 8 settimane.

Non è necessario modificare il dosaggio nell’insufficienza renale e negli anziani

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Bosentan: controindicazioni
  • Alterata funzionalità epatica
  • Terapia con:
    • Ciclosporina A
    • Glibenclamide
    • Fluconazolo
  • Gravidanza o rischio di gravidanza
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Bosentan: avvertenze e interazioni
  • Monitoraggio della funzionalità epatica e della concentrazione emoglobinica
  • Interazioni farmacologiche con:
    • Contraccettivi orali
    • Chetoconazolo
    • Digossina
    • Simvastatina
    • Warfarin
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Bosentan: effetti indesiderati
  • Alterazione della funzionalità epatica
  • Cefalea
  • Flushing
  • Edemi declivi
  • Anemia
  • Ipotensione e palpitazioni
  • Dispepsia
  • Fatica
  • Prurito
  • Nasofaringite
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Bosentan: problemi aperti
  • La durata degli studi non consente di valutare gli effetti sulla sopravvivenza.
  • Gli effetti sono limitati nella maggioranza dei pz
  • Ad alte dosi si hanno effetti collaterali inaccettabili
  • Non vi sono sicuri benefici rispetto ad altri vasodilatatori
  • Non si può affermare che sia il farmaco di elezione nelle patologie indicate specie per i pz in classe IV.
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Bosentan: problemi aperti

Sono necessari ulteriori studi per definire:

  • La durevolezza degli effetti
  • La differenza in sopravvivenza
  • Le risposte nei differenti sottogruppi
  • La correlazione tra livelli di endotelina ed effetti clinici
  • I benefici di terapie combinate e non.

Sono in corso studi per valutarne l’efficacia nella fibrosi cutanea e polmonare della sclerodermia ed in altre connettivopatie

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Bosentan: sedi di rifermento

La II medicina del S. Eugenio è sede di riferimento per la prescrizione, il monitoraggio e la gestione clinica dei pz in trattamento.

Il follow-up prevede l’obbligo di:

  • Raccogliere le segnalazioni di eventi avversi e della sospensione della terapia
  • Fornire report periodici per le autorità regolatorie europee
  • Monitorare gli enzimi epatici
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