1 / 43

Optimalan izbor medikamentoznog liječenja ENDOMETRIOZE

Optimalan izbor medikamentoznog liječenja ENDOMETRIOZE. Velimir Šimunić. Zavod za humanu reprodukciju Klinika za ženske bolesti i porode KBC-a i Medicinskog fakulteta, Petrova 13, Zagreb. Brijuni, 2011. Bayer Schering Pharma Simpozij. Ovaj klinički prikaz temelji se na niže navedenim

yank
Download Presentation

Optimalan izbor medikamentoznog liječenja ENDOMETRIOZE

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Optimalan izbor medikamentoznog liječenja ENDOMETRIOZE Velimir Šimunić Zavod za humanu reprodukciju Klinika za ženske bolesti i porode KBC-a i Medicinskog fakulteta, Petrova 13, Zagreb Brijuni, 2011. Bayer Schering Pharma Simpozij

  2. Ovaj klinički prikaz temelji se na niže navedenim eksperimentalnim i kliničkim istraživanjima, te uputama stručnih društava • Cochrane Datab. Rev. • 2000/04/06/07/09 • ESHRE Quidlines, 2005/2008. • RCOG (UK), 2006. • Šimunić i sur. 2007. • G.O. Gessel. SRNJ, Austr., Švic, • 2007. • ASRM, F. St., 2006. • Vercellini,2003./2009. • Endometriosis G., JOG Can, 2010. • Čorić, Dr. Dis., 2011. • Schindler, 2006/2010. • Oettel, 1995. • Katsuki, 1998. • Cosson, 2002. • Schindler, 2006. • Momoeda, 2007. • Kohler, 1989/2010. • Sasagawa, 2008. • Seitz, 2008/2009. • Harada, 2009. • Strowitzki, 2009/2010. • Klipping, 2010. • Petraglia, 2010. • Katayama, 2010. • Shimizu, 2009. • Horie, 2010. • McCormack, 2010.

  3. Dienogest: Istraživanje učinkovitosti RCT / CT 780 pacijentica (18-45 g.) 12 tj. – 52 tj. Jedini gestagen – sistematski istraživan samo za liječenje E Inhibira ovulaciju – ali nije istraživan kao kontraceptiv Head to Head studije samo s ag GnRH KOK – nema kontroliranih studija , nisu licencirani za E E E

  4. Endometrioza Razlozi za medikamentozno liječenje Niti jedan oblik liječenja - ozdravljenje

  5. Endometrioza: simptomi - posljedice RH  100.000 pacijentica 90% simptomi 30% ozbiljni • bol – kronična zdjelična 85% • dismenoreje 85% • dispareunija 65% • bolna crijeva/dyschezija 80% • umor/iscrpljenost 85% • bolna ovulacija 59% • menoragija/metroragija 65% • napuhnutost 70% • mučnine/glavobolje 50% • neplodnost 20-30% • kašnjenje u dijagnozi 8 godina • liječi se 20% pacijentica

  6. Endometrioza: pojavnost prvih simptoma % 38 30 Najizraženiji simptomi 20-30% žena 25 20 15 10 10 dob Menarha 15g 19g 25g 30g 40g 50g Pojava prvih simptoma Endometriomi Uznapredovala E. Adenomioza Regresija

  7. Endometrioza: Medikamentozno liječenje Kirurško i medikamentozno bez konačnog ozdravljenja • Prije operacije? • Dodatno liječenje nakon operacije • Liječenje simptoma bez operacije • reprodukcijska dob • adolescentice • premenopauza • Priprema za liječenje neplodnosti – • posebno IVF-a • Liječenje adenomioze Liječenje – pravodobno i dugotrajno

  8. Endometrioza: Medikamentozno liječenje • učinkovitost 70-80% • nuspojave • nisu za dugotrajno liječenje 1 Nesteroidni protuupalni lijekovi 2 Hormonsko liječenje • učinkovitost oko 80% • Kombinirana oralna kontracepcija (KOK)  rizici WHO 3/4 • Agonisti GnRH  snažan pad E2, do 6 mj. liječenje • Gestageni – Progestageni • Danazol • Gestrinon • MPA, NETA • Didrogesteron, CPA, MEGA • Implanon • IUS-LNG (Mirena) • Inhibitori aromataze? androgeni efekt niska suradljivost nuspojave visoke doze / depo p. nepoznata najniža doza nuspojave • Dienogest Dugotrajna th.  nuspojave, štetni efekt

  9. Endometrioza: empirijsko liječenje boli i simptoma  bez dijagnoze Preporuka – licenca Prva linija liječenja • RCOG Quideline  Progestageni ili KOK • 2006. • Canadian Quideline  Dienogest ili KOK • 2010. • Japansko D.O.G.  Dienogest 2mg/dn. • 2007. • Većina EU zemalja  Dienogest-Visanne ili KOK • Slovenija, 2010.  Dienogest • RH  u 2.2011. Visanne licenciran za th. endometrioze “Liječenje endometrioze mora se usmjeriti na redukciju simptoma, neovisno o eksciziji lezija” Vercellini, 2009.

  10. Dienogest Gestagen s posebnim osobinama

  11. Klasifikacija gestagena: Dienogest – Visanne GESTAGENI C-21 Gestag. C-19 nortestosteron Spirolacton Pregnani Estrani Gonani OH • Norgestrel • LNG • NGST • DSG • Gestoden • MPA • Megestr.ac. • CPA • Trimegeston • NETA • Lynestrenol • Norethynodr. DRSP Dodatna = veza • Dienogest CYANOMETHYL UMJESTO ETHINYL GR.  Osobine 19-NorT / i progesterona O • progestagena / antiandrogena • bez estrogenog, androgenog, mineralo i glukokortikodne aktivnosti Schindler, 2003. Sasagawa, 2008.

  12. Visanne: osobine Dienogesta Estran Dienogest Cyanomethyl grupa C-19 nortestosteron Snažan progestagen Snažan antiandrogen % Uterotropni indeks  snažnije na endometrij Hershberger test 17 100 CPA DNG 80 7 60 CMDA 5 40 3 CPA DNG DSG NETA LNG DRSP 20 CMA

  13. Visanne: osobine Dienogesta Na albumine Minimalno vezanje na SHBG / CBG Slobodni 10% ½ život 10 h Eliminacija bubreg • NEMA UČINAK: • estrogeni • mineralokortikoidni • glukokortikoidni BEZ vrućih valova Inhibira ovulaciju Hoogland 1/2/3 Nema hipoestrinizam E2≈ 40 pg/ml osteoporoze ateroskleroze Seitz, 2009. Strowitzki, 2010. Klipping, 2010.

  14. Visanne dienogest: Antiproliferativni – antiinflamatorni efekt Izravna inhibicija E2 / jajnik Inhibicija Gn NFkB TNF Endometrioza - redukcija Inhibicija proliferacije Vissane IL-8 D N G MMP Aktivnost makrofaga IL - 8 antiproliferativno antiupalno Progestagenski efekt antiangiogenetski HSP P4R IL-6 TGF-β Inhibicija angiogeneze Nakamura, 1999. Horie, 2005. Kajikara, 2010. Vercellini, 2003. Shimzu, 2009.

  15. Dienogest: mehanizmi učinka na endometriozu Centralni učinci inhibicija gonadotropina - hipoestrinizam • inhibira proliferaciju E • decidualizacija • atrofija lezija • inhibira upalu Lokalni učinci raznoliki • endokrino-parakrini učinci • apoptoza granuloze ↓ E2 • agonist P4R • zaobilazno  MMP-NFkB-IL • modulira odgovor na estrogene • umjereni hipoestrinizam • snažni lokalni anti E2 efekt • djelotvoran i kod P4 rezistencije Katsuki, 1998. Shimizu, 2009. Vercellini, 2003. McCormack, 2010.

  16. Visanne: učinak na ovulaciju • U prvom mjesecu  inhibira ovulaciju • nije registriran za kontracepciju • Izaziva blago hipoestrogeno stanje • pad E2 za 30-40% • ne blokira potpuno proizvodnju E2 • nema simptome i posljedice deficita E2 • Nakon prekida liječenja • brzo uspostavlja ovulacije/ciklus – 2 mj. • brzi povratak plodnosti • pogodan za pripremu liječenja neplodnosti Seitz, 2009. Strowitski, 2010. Klipping, 2010.

  17. Visanne Dokazi o učinkovitosti liječenja endometrioze

  18. : ocjena učinkovitosti i ostalih simptoma 1 Redukcija zdjelične boli a) Vizualna analogna skala (VAS) 60 0 mm 100 mm bez boli Najsnažnija bol bolnost endometrioze b) Biberoglu – Behrman skor (B-B skor) c) Global efficacy score LAPSK 2 Redukcija lezija endometrioze • rev AFS / ASRM skora 3 Zadovoljstvo pacijentica i liječnika a) Clinical Global Impressions b) QoL SF-36

  19. Visanne/placebo: učinkovitost na bol - 45% VAS mm Simptomi skor 60 6,2 1,8 40 20 SZ liječenje Bazalno Placebo Visanne Schimdler, 2006. Strowitzki, 2010..

  20. Visanne: učinak liječenja na simptome pacijentice % 100 75 Redukcija 50-80% 50 zdjelična bol 25 dismenoreja dispareunija PM bol tjedni 0 6 12 24 Kohler, 2010. Harada, 2009. LIJEČENJE

  21. Visanne: Redukcija boli dugotrajnim liječenjem Total population (prior-Visanne® and prior-placebo groups combined) 60 60 50 50 - 65% 40 40 VAS (mm)* VAS (mm)* 30 30 20 20 Visanne® (n=102) Placebo (n=96) 10 10 0 0 0 4 8 12 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Weeks of treatment Weeks of treatment III i IV st.  72% pac. * mean ± SEM EAPP, endometriosis-associated pelvic pain. Seitz C et al. Fertil Steril 2009.

  22. Visanne: antiproliferativni učinak Volumen E implantata mm3 40 - 60% 30 20 10 Kontrola DNG Danazol Buserelin Liječenje 24 tj. Katsuki, 1998.

  23. Visanne: redukcija volumena endometrioze liječenje 24 tj. Buserelin Visanne 10 ≥ 25% redukcija volumena 20 24 tj. th 52 tj. th - 76,9% 84,7% 30 P A C I J E N T I C A 40 - 46,1% - 47,4% 50 % volumena Harada, 2009. Momoeda, 2009.

  24. Visanne: redukcija endometrioze za 6 mjeseci rAFS skor Pacijenti % 35 100 BEZ I ST E 80 I ST 20 II ST 60 40 5 III ST 20 II ST III ST Bazalno 6 mj. Bazalno 6 mj. Nakon 6 mj.  75% pacijentica nema ili minimalno endometrioze Kohler, 2010.

  25. 70 Visanne® (n=124) Leuprolide acetate (n=128) 60 50 40 VAS (mm)* 30 20 10 0 4 0 8 12 16 20 24 Weeks of treatment Non-inferior versus leuprolide acetate (P<0.0001) Visanne / Leuprolide ac: Redukcija boli * mean ± SEM VAS, visual analogue scale. Strowitzki T et al. Hum Reprod 2010. Dienogest 2 mg  isti efekt kao BUSERELIN / TRIPTORELIN Harada, 2009.

  26. 100 None Mild Moderate Severe Very severe 80 60 Total symptom sign severity (% patients) 40 20 0 Leuprolide acetate Visanne® Visanne® Leuprolide acetate Week 24 Week 0 Visanne/ Leuprolid ac.: redukcija simptoma Ista učinkovitost Missing data not included. Strowitzki T et al. Hum Reprod 2010.

  27. Visanne: redukcija simptoma i znakova endometriozeGlobal efficacy score  5 simptoma + 2 znaka - 66,7% Buserelin 10 Visanne 9 8 7 G E S 6 5 Visanne Buserelin 4 tjedni liječenja 3 2 1 Bazalno 24 tj. Harada, 2009.

  28. Visanne/Triptorelin: Podjednaka redukcija rAFS skora RCT  16 tjedana n=142 40 rAFS skor - 88% VISANNE TRIPTOR. 35 30 25 20 15 10 5 VISANNE TRIPTOR. liječenje 16 tj. Bazalno Cosson, 2002.

  29. Visanne: kvaliteta života uz liječenjeClinical Global Impression Pacijenti % Značajno poboljšanje 52,9% 50 40 30 22,9% 20 10 Visanne Placebo Strowitzki, 2010.

  30. Visanne Nuspojave – štetni učinci

  31. Liječenje Visannom: trajanjem krvarenja postaju oskudnija i rjeđa Pacijentice % 51% 50 produžena česta 52% 40 29% 28% 30 27% amenoreja rijetka 24% rijetka 20 10 7% 2% Trajanje liječenja produžena česta amenoreja prvih 90 dana 1.- 3. mj. četvrtih 90 dana 9.- 12. mj. Seitz, 2009. Strowitzki, 2010.

  32. Visanne: manje krvarenja uz liječenje Broj dana s krvarenjem 25 20 15 10 5 1 - 3 4 - 6 7 - 9 10 - 12 MJESECI LIJEČENJA Seitz, 2009.

  33. Visanne/Leuprolide ac.: Promjene u razini E2 tijekom liječenja E2 p mol/L 299 300 256 250 DNG 200 180 150 100 69 LP 50 Bazalno 24 TJEDNI LIJEČENJA Strowitzki, 2010.

  34. Visanne: minimalna supresija estradiola (E2) -75% E2 p mol/L • DNG 2 mg inhibira ovulaciju • Reducira E2 zbog apoptoze • st. granuloze • Umjerena redukcija E2 •  25-40% • E2 ostaje u fiziol. granicama • (≈40-50 pg/ml) • Nema hipoestrogenih • nuspojava -25% 300 250 200 150 PLAC LEUP. AC. DNG 2mg DNG 2mg PLAC 100 50 Irahara, 2007. Seitz, 2009. Strowitzki, 2010. Klipping, 2010. LEUP. AC. Bazalno Kraj studije

  35. Visanne/Leuprolide ac.: učinak na vruće valove Triptorelin Pacijentice s V.V. 60 Dani s V.V./tj Leuprolid Ac. 5 50 4 4 3 30 2 20 1 10 Visanne Visanne 6 mj. liječenja 6 mjeseci Cosson, 2002. Strowitzki, 2010.

  36. Visanne/Leuprolide ac.: učinak na osteoporozu - BMD % +1 • Sa ag. GnRH povečana resorpcija • kosti • CrossLaps • ag GnRH  189 μg/nmol • kreatinin • Visanne  7,6 μg/nmol • kreatinin • Dienogest  ne mijenja biljege • koštane pregradnje • MPA  visoka doza - osteopenija Visanne 0 Leuprolid Ac. Oralno Depo MPA -1 -2 -3 -4 6 mj. liječenja BMD Coudy, 2007. Momoeda, 2007. Strowitzki, 2010.

  37. Visanne: porast tjelesne težine uz liječenje Porast TT / kg 12 mjeseci liječenja 7 6,5 6 5 + 4 3,7 3 2,4 2 1 1,1 1,1 1,0 Placebo Visanne Ag GnRH KOK MPA 50 mg NETA 2,5mg Cuudy, 1996. Vercellini, 2005. Strowitzki, 2010. TT  3,6%

  38. Visanne: drugi metabolički učinci • Neutralan učinak na lipide ili tek minimalne promjene • značajno manje od drugih gestagena • manje od ag GnRH • Minimalan učinak na metabolizam glukoze • Neutralan za čimbenike zgrušavanja • Ne utječe na krvni tlak • Nema glukokortikoidno djelovanje • kao što imaju visoke doze MPA • Nema androgenih učinaka  kao Danazol

  39. Visanne: NUSPOJAVE * 12-65 tjedana Nuspojave* Placebo DNG Leuprolid ac. 15% 25% 3,1% 0 0 1% 1% 0 0 0 0 9% 1,7% 5,1% 4,2% 3,3% 3,0% 3,6% 3,0% 1,7% 21,1% 7,8% 4,7% 2,3% 0 2,3% 4,7% 0,8% 7,0% Glavobolje Nesanice Akne Mučnine Mastodinia Depresija Debljanje Flatulacije Suhoća rodnice 3,1% 0 0 1% 1% 0 0 0 0 21,1% 7,8% 4,7% 2,3% 0 2,3% 4,7% 0,8% 7,0% • Nuspojave postaju blage do srednje (15% korisnica) • Trajanjem liječenja su blaže • Rijedak su razlog za odustajanje Kohler, 2010. Strowitzki, 2010. Seitz, 2009.

  40. Visanne: KONTRAINDIKACIJE Trudnoća Venska i arterijska tromboza Uznapredovali DM Bolesti jetre Zloćudne bolesti ovisne o steroidima Alergije na sastojke

  41. Visanne/Gestageni: odustajanje - suradljivost 60% 12 mj. % pacijentica odustalo 48% QoL 6 mj. 40 53% vrlo zadovoljno 30 25 20 ODUSTAJANJE OD TH. 15,3% 15 12 mj. 10 9,5% 12 mj. 5,1% 5 ukupno MPA 30 mg DANAZOL GESTRINON Visanne (n=780) NETA 5mg Berquist, 2001., Vercellini, 2005.

  42. Visanne: Preporuke za uporabu Hrvatsko društvo za ginekologiju i opstetriciju i Hrvatsko društvo za humanu reprodukciju • u adolescentno, reprodukcijsko doba, premenopauzi • simptoma bez LAPSK dijagnoze • nakon operacije • prije op. učinkovitost upitna • priprema za liječenje neplodnosti • liječenje adenomioze Dokaz učinkovitosti: redukcija simptoma poboljšanje QoL Visanne je registriran i u uporabi u zemalja 48

  43. Z A K LJ U Č C I • Gestagen isključivo istraživan za liječenje endometrioze • Dienogest niske doze dokazano reducira bol i • druge simptome endometrioze • značajno bolje od placeba • podjednako ag GnRH • ima brzi i dugotrajan učinak • Reducira volumen i izraženost E. lezija • Može se koristiti dugotrajno uz brzi povratak plodnosti • optimalna priprema za liječenje neplodnosti • Suprotno ostalim lijekovima ne izaziva: • hipoestrinizam – vrući valovi, osteoporoza, suhoća • androgeni efekt • štetne metaboličke promjene • debljanje • Od nuspojava jedino su privremena probojna krvarenja značajnija • Zadovoljstvo pacijentica i liječnika je visoka, a suradljivost blizu 90% 2 mg / dnevno

More Related