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LA REPARATION DE L’ADN PowerPoint PPT Presentation


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LA REPARATION DE L’ADN. Types d’altération . 1- Perte d’une base : site apurique ou apyrimidique. 2 - Modification des bases :. - Désamination. - Oxydation. adénine / hypoxanthine guanine / xanthine 5mCytosine / thymine. - Altérations dues à la lumière : dimères de thymine.

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LA REPARATION DE L’ADN

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- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

Presentation Transcript


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LA REPARATION DE L’ADN


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Types d’altération

1- Perte d’une base : site apurique ou apyrimidique

  • 2 - Modification des bases :

- Désamination

- Oxydation

adénine / hypoxanthine

guanine / xanthine

5mCytosine / thymine

- Altérations dues à la lumière : dimères de thymine

3 - Erreurs de réplication : mismatch


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Types d’altération

1- Perte d’une base : site apurique ou apyrimidique

  • 2 - Modification des bases :

- Désamination

- Oxydation

dénine / hypoxanthine

guanine / xanthine

5mCytosine / thymine

- Altérations dues à la lumière : dimères de thymine

3 - Erreurs de réplication : mismatch


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Types of DNA damage

Gene, 250:15-30, 2000


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DIFFERENTS TYPES DE REPARATION

1- Réversion directe de l’altération

2- Excision Réparation

  • Réparation des mésappariements MMR

  • Réparation par excision de bases BER

  • Réparation par excision de nucléotides NER

3 - Réparation des double- brins


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Types de réparation

- Dimères de pyrimidine : Action de la photolyase

- Méthylation des guanines : action d’une enzyme spécifique

1- Réversion directe de l’altération


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Types de réparation

2- Excision / Réparation

Principe : ADN double brin – les 2 brins contiennent la même information

1 seul brin endommagé excisé remplacé en utilisant le brin

intact comme matrice

  • Réparation des mésappariements

  • Réparation par excision de bases BER

  • Réparation par excision de nucléotides NER


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1 Réparation des mésappariements

CHEZ E - COLI

- Mut S reconnaît le mésappariement

- Fixation de Mut L qui stabilise

  • Mut H repère un site méthylé

  • proche de la mutation

- Excision puis réparation


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E. coli

S. cerevisiae

Human

Functions of eukaryotic proteins

MutS

MSH1

?

 DNA repair in mitochondria

"

MSH2

MSH2

Single mismatch and small loop repair (with MSH6 to form MutSalpha); loop repair (with MSH3 to form MutSbeta)

 "

 MSH3

 MSH3

 Loop repair (with MSH2 to form MutSbeta)

 "

 MSH4

MSH4

 Meiosis (with MLH1)

 "

 MSH5

MSH5

 Meiosis (with MLH1)

 "

 MSH6

 MSH6

 Single mismatch and small loop repair (with MSH2 to form MutSalpha)

MutL

MLH1

MLH1

 Mismatch repair

"

PMS1

PMS2

 Mismatch repair (with MLH1 to form MutLalpha)

 "

 MLH2

PMS1

 Not involved in mismatch repair (yeast); evidence ambiguous (humans). Interacts with MLH1 to form MutLbeta.

"

MLH3

MLH3

Probably involved in loop repair (with MLH1)

MutH

?

?

 ?

uvrD

?

?

 ?

 ?

Exonuclease 1

Exonuclease 1

Mismatch repair (5' to 3' polarity)

?

 RAD27

DNase IV FEN-1

Mismatch repair (Flap endonuclease)


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CHEZ L’HOMME :

Ce sont les équivalents des gènes MUT

MSH2 (30%), MLH1(60%) et MSH6

qui sont impliqués dans le cancer du colon non polyposique (HNPCC).

Réparation défectueuse des mésappariements

HNPCC : phénomène RER+

instabilité des microsatellites au niveau des tumeurs


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Excision Réparation

2- Réparation par excision de bases BER


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Human DNA Glycosylases

HUMAN DNA GLYCOSYLASES

 Acronym

Full Name

Size (aa)

AP Lyase Activity

Substrates

 UNG

Uracil DNA N-Glycosylase

313

No 

ssU>U:G>U:A, 5-FU

TDG

Thymine DNA Glycosylase 

410 

No 

U:G>ethenocytosine:G>T:G

 UDG2

Uracil DNA Glycoslyase 2

327

No

U:A

SMUG1

Single-strand-selective Monofunctional Uracil-DNA Glycosylase 1

 270

No 

ssU>U:A, U:G

MBD4 

Methyl-CpG-binding Domain 4 

 580

 ?

U or T in U/TpG:5-meCpG 

MPG

Methyl Purine DNA Glycosylase

293

No

3-meA, 7-meA, 3-meG, 7-meG

MYH 

MutY Homolog

535

Yes?

A:G, A:8-oxoG

 OGG1

8-Oxo-Guanine Glycosylase 1 

 345

 Yes

8-oxoG:C

NTH1 

Endonuclease Three Homolog 1 

312 

 Yes

T-glycol, C-glycol, formamidopyrimidine 


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  • Des mutations germinales du gène MYH (système BER) ont été décrites dans des

  • formes récessives d’adénomatose colorectale (Al-Tassan et al, Nat Genet, 2002, 30:227-32)

  • Chez ces patients un excès de transversions G:C / T:A dans le gène APC a été

  • décrit au niveau somatique

New England Journal of Medicine, 2003, 343 : 791-9

Multiple colorectal adenomas, classic adenomatous

polyposis, and germ-line mutations in MYH. Sieber et al

  • Recherche de mutations du gène MYH chez :

  • - 152 patients avec une adénomatose colorectale (3 à 100 polypes)

  • - 107 FAP (>100 polypes) (APC négatifs)


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Résultats

Sur 152 patients présentant une polypose atténuée

6 patients : mutations bi-alléliques de MYH

1/3 patients avec plus de 15 polypes

Sur les 107 patients FAP

8 patients : mutations bi-alléliques de MYH

< 1000 polypes

Mutations MYH :

2 mutations majoritaires : Y165C et G382D

86% des cas


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OGG1

MYH : homologue du gène Mut Y connu chez E.Coli

code une glycosylase responsable de l’excision des

adénines appariées de façon anormale avec des

8-Oxoguanines lors de la réplication (uniquement sur les

brins nouvellement synthétisés)

C

(O)

C

C

G

DNA

réplication

Go

G

A

C

MYH

Go

Go

A

T

(O)

MTH1

dG°MP

dGTP pool

dG°TP


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MUTATIONS DE MYH

- MYH : 16 exons

  • 36 mutations mutations germinales identifiées chez des patients

  • d’origine européenne

  • 2 mutations principales : Y165C

  • G382D

  • retrouvées dans 31 cas (86%) à l’état homozygote ou

  • double hétérozygote

  • (fréquence allélique dans la population générale : 1%

  • 1/10000


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2/ Chez les patients qui présentent entre 15 et 100 polypes et si la

transmission de cette pathologie semble récessive

recherche de mutations dans MYH

CONCLUSION

1/ Les mutations germinales dans le gène MYH prédisposent

à un phénotype récessif soit d’adénomatose soit de polypose colique

3/ chez ces patients la surveillance doit être similaire à celle des

patients présentant une polypose classique ou atténuée.

QUESTIONS: - pourquoi MYH prédispose plus aux tumeurs que

OGG1 ou MTH1, autres gènes impliqués dans la

réparation des dommages oxydatifs de l’ADN?

- rôle de MYH dans la prédisposition à d’autres cancers?


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3- Réparation par excision de nucléotides NER

Modèle E.Coli


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3- Réparation par excision de nucléotides NER

Modèle humain

TFIIH


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Cas particulier de la réparation couplée

à la transcription TCR ( transcription

coupled repair):

CSA et CSB orientent la RNA pol sur

le brin altéré qui doit être transcrit

Cas général

GGR ou global genome repair


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NER : PATHOLOGIES LIEES

  • Xeroderma Pigmentosum : sensibilité à la lumière

  • défauts de pigmentation

  • cancers de la peau précoces + autres K

  • problèmes neurologiques

  • gènes : XPA à XPG

  • Cockayne : nanisme

  • sensibilité à la lumière

  • anomalie des membres et de la face

  • anomalies neurologiques

  • mort précoce par neurodégénérescene

  • gènes : CSA, XPB, XPD, XPG (sous-groupe)

  • Trichodystrophie : anomalie des cheveux

  • anomalies faciales

  • petite taille

  • ichtyose et sensibilité à la lumière (50% des cas)

  • gènes : TTD-A, XPB-TTD, XPB-TTD


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Xeroderma pigmentosum

Syndrome de Cockayne


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1- Réversion directe de l’altération

2- Excision Réparation

  • Réparation des mésappariements

  • Réparation par excision de bases BER

  • Réparation par excision de nucléotides NER

3 - Réparation des double- brins


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DNA double strand

break repair

Nature, 411:366-374, 2001

Non homologous

end joining NHEJ


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