治験薬概要書と情報提供

1. 治験薬概要書と情報提供 基礎知識 治験薬概要書 ※当該被験薬の品質、有効性及び安全性に関する情報等を記載した文書 • 被験薬の化学名又は識別記号 • 品質、毒性、薬理作用その他の被験薬に関する事項 • 臨床試験が実施されている場合にあっては、その試験成績に関する事項 • 被験薬の品質、有効性及び安全性に関する事項その他の治験を • 適正に行うために重要な情報を知ったときは、必要に応じ、当該治験薬概要書を改訂 定期報告とDSUR(ダイジェスト）

2. 治験施設大混乱 基礎知識 情報提供 • 治験薬に係わる副作用情報 • 治験薬に係わる当局へ報告した副作用情報 • 外国で生じた治験薬に係わる副作用情報を当局へ報告 • 当該被験薬等の副作用情報 ※当該被験薬又は外国で使用されている物であって当該被験薬と成分が同一性を有すると認められるもの • 当該被験薬等の情報（緊急度別） 情報源別への配慮 定期報告とDSUR(ダイジェスト）

3. 定期報告の対応 最新の情報を整理し、目前に控えた情報集積及び報告方法につき理解し、報告資料作成、情報提供を如何に実施していくかを検討する １．最新発出通知について ２．情報集積期間 ３．報告書作成上の留意点 定期報告とDSUR(ダイジェスト）

4. １．最新発出通知について 定期報告 • 治験のあり方に関する検討会　報告書H.19.9.19 • 治験の依頼等に係る統一書式についてH.19.12.21 • 薬事法施行規則の一部を改正する省令25号 • 医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令を一部改正する省令24号 • GCP省令の施行について薬食発第0229007 • 薬物に係る治験の計画の届出及び治験に関する副作用等の報告に係る薬事法施行規則の一部を改正する省令の施行について薬食発第0229007 • 「医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令」の運用について薬食発第1001001 • 薬物に係る治験の計画の届出及び治験に関する副作用等の報告に係る薬事法施行規則の一部を改正する省令の施行等に関する留意事項について薬食審査発第1001005 • 「市販後副作用等報告及び治験副作用等報告について」の一部改正について薬食審査発第1001009、薬食安発第1001001 • 「治験の依頼等に係る統一書式について」の一部改正についてH.21.2.6 • 治験副作用等の定期報告及び治験審査委員会の会議の記録の概要の作成等に関するQ&Aについて事務連絡H.21.2.25 定期報告とDSUR(ダイジェスト）

5. 治験薬重篤副作用等症例定期報告書 定期報告とDSUR(ダイジェスト）

6. ２．情報集積　‐報告起算日‐ 定期報告 • 初回治験届と実施期間の開始日 • 4月1日後と4月1日前 • 未承認と既承認 基本は最初から6ヵ月サイクル 定期報告とDSUR(ダイジェスト）

7. 6ヵ月サイクル 初回治験届 ア 4月1日 イ 期間終了後2ヵ月 初回治験届 ● ● 定期報告とDSUR(ダイジェスト）

8. 追加適応（一変）申請の時 4月1日 治験届 承認 ウ 初回治験届 （初回）実施時期の開始日 （初回）治験届日 定期報告とDSUR(ダイジェスト）

9. ２．情報集積　‐報告義務期間‐ 定期報告 • 開発中止届と開発中止の申出 • 4月1日後と4月1日前 • 未承認と既承認 基本は報告起算日から 承認又は中止まで 承認 承認 ● 定期報告とDSUR(ダイジェスト）

10. ２．情報集積　‐報告中断等‐ 定期報告 • 治験薬副作用・感染症症例報告保留申出書 • 治験薬副作用・感染症症例報告保留解除申出書 • 未承認と既承認 基本は6ヵ月サイクルで再開 それまでの情報を集積・評価 最新治験薬概要書・症例一覧表 定期報告とDSUR(ダイジェスト）

11. ３．報告書作成上の留意点 定期報告 治験薬重篤副作用等症例定期報告書（別紙様式）について （１）「治験成分記号」欄には、自社で定めた治験成分記号（アルファベット及び数字の組み合わせで計２０桁以内）を記載すること。 （２）「成分名」欄には、一般名（ＪＡＮ又はＩＮＮ）を記載（英名及び日本名）すること。一般名が決まっていない場合には、空欄とすること。 （３）「初回届出年月日」欄には、同一成分記号に係る初回の治験計画届書を届け出た年月日を記載すること。 （４）「国際誕生日」欄には、国際誕生日があるものについては、我が国又は外国で初めて製造又は販売が認められた日を記載すること。国際誕生日がない場合には、空欄とすること。 （５）「販売名」欄には、一変治験にあっては、当該医薬品の販売名を記載すること。一変治験でない場合には、空欄とすること。 （６）「承認年月日」欄には、一変治験にあっては、当該医薬品が我が国で初めて承認された年月日を記載すること。一変治験でない場合には、空欄とすること。 （７）「分量及び剤型」欄には、剤型当たりの有効成分の含量が分かるように記載すること。 （８）「報告起算日」欄には、当該被験薬の起算日を記載すること。 定期報告とDSUR(ダイジェスト）

12. 治験薬重篤副作用等症例定期報告書 自社で定めた治験成分記号 （アルファベット及び数字の組合せ計２０桁以内 同一成分記号に係る初回の治験計画届書を届け出た年月日 あれば記載、なければ空欄 一変時（他：空欄） 一変時に最初の承認日（他：空欄） 一般名（ＪＡＮ又はＩＮＮ）を記載（英名及び日本名） 剤型当たりの有効成分の含量 決まっていない⇒空欄 定期報告とDSUR(ダイジェスト）

13. （９）「予定される効能又は効果」欄には、当該被験薬の予定される効能又は効果の全てを記載すること。（９）「予定される効能又は効果」欄には、当該被験薬の予定される効能又は効果の全てを記載すること。 （10）「予定される用法及び用量」欄には、当該被験薬の予定される用法及び用量の全てを記載すること。 （11）「調査単位期間」欄には、当該報告書における、重篤副作用等症例を集積した期間を記載すること。 （12）「報告回数」欄には、定期報告書の通算の提出回数を記載すること。 （13）「開発の相」欄には、当該治験の開発相を記載すること。また、当該治験と同一の治験成分記号で他に治験を実施している場合には、治験ごとにその予定される効能又は効果及び開発相を記載すること。 　　開発相は、当該被験薬の開発段階について、「臨床試験の一般指針について」（平成１０年４月２１日付け医薬審第380号厚生省医薬安全局審査管理課長通知）に準じて、第Ⅰ相、第Ⅱ相等と記載すること。なお、後発医薬品の生物学的同等性試験については、その旨記載すること。 （14）「重篤副作用等症例発現状況」欄には、「別添のとおり。」と記載のうえ、　　本通知の別添様式に定める重篤副作用等症例の発現状況一覧を添付すること。 　　　また、別添様式の副作用等症例の集積方法（ブラインド症例の取扱いなど）について明記すること。 定期報告とDSUR(ダイジェスト）

14. 当該治験と同一の治験成分記号で他に治験を実施している場合当該治験と同一の治験成分記号で他に治験を実施している場合 治験ごとにその予定される効能又は効果及び開発相を記載 予定される効能又は効果の全てを記載 予定される用法及び用量の全てを記載 通算の提出回数を記載 当該報告書における、重篤副作用等症例を集積した期間 当該治験の開発相を記載 PhⅠ、PhⅡ・・・ 生物学的同等性試験 定期報告とDSUR(ダイジェスト）

15. 別添のとおり 定期報告とDSUR(ダイジェスト）

16. （15）「集積評価を踏まえた見解及び安全対策」欄には、当該調査単位期間中に主に国内治験及び外国臨床試験で集積した重篤副作用等症例の集積評価及び前回報告時までの集積評価を踏まえた報告企業の見解を記載すること。（15）「集積評価を踏まえた見解及び安全対策」欄には、当該調査単位期間中に主に国内治験及び外国臨床試験で集積した重篤副作用等症例の集積評価及び前回報告時までの集積評価を踏まえた報告企業の見解を記載すること。 　　なお、外国市販後自発報告等で集積した重篤副作用等症例のうち特に注意が必要と考えられるものについては、集積評価に反映させること。 　　報告企業の意見は、以下の内容を含むものであること。 • 報告企業が講じた安全確保措置の内容及び今後の安全対策について記載すること。また、当該調査単位期間中の個別副作用等症例を踏まえた安全確保措置及び今後の安全対策についても記載すること。 • 治験の被験者に交付する説明文書の改訂、治験実施計画書の改訂、使用上の注意の改訂、承認申請の資料概要（使用上の注意案等）の改訂などの処置を行ったか、又は、今後行う予定があるか、その理由を含めて記載すること。 • 外国情報の場合は、外国企業の対応ではなく、日本の報告企業の対応を記載すること。 • 当該調査単位期間中に得られた、治験実施上、重要と考えられる新たな副作用等症例の有無 • 直近の調査単位期間までに得られた当該被験薬の安全性情報に照らし、治験実施上、重要な変更点の有無（因果関係、発現状況、転帰など） • 患者背景（小児、高齢者など）、投与量・投与期間、原疾患との関係等を踏まえて評価し、その概要を記載すること。 定期報告とDSUR(ダイジェスト）

17. （16）「備考」欄について • 担当者の氏名及び連絡先を記載すること。 • 当該治験以外に別の治験成分記号（当該治験の被験薬と同一成分のものに限る。）を用いて治験を実施している場合には、その治験の「治験成分記号」「予定される効能又は効果」「予定される用法又は用量」を記載すること。 • 承認又は開発中止により、当該定期報告が最終報告となる場合には、承認日又は開発中止年月日を記載すること。 • 定期報告を留保した場合であって、留保を解除し定期報告を再開する場合にあっては、開発の再開後最初の定期報告書に留保解除申出書を機構審査マネジメント部審査企画課に提出した年月日を記載すること。 • その他特記事項があれば記載すること。 定期報告とDSUR(ダイジェスト）

18. 治験薬重篤副作用等症例定期報告書 定期報告とDSUR(ダイジェスト）

19. 症例数 件数 重篤副作用等症例の発現状況一覧 被験者数 登録被験者数 区別 未知：＊ 定期報告とDSUR(ダイジェスト）

20. 改正後の規則の留意事項 • B.4.k.19　「医薬品に関するその他の情報」欄 半角英字で「ＴＩＫＥＮ」 と入力 • 予測できるとは、治験薬概要書に記載 • 概要書の改訂とは、情報提供しその内容を保管してもらう • 別冊として追補する • 改訂に該当 定期報告とDSUR(ダイジェスト）

21. 報告期限等の変更一覧《当局》 定期報告とDSUR(ダイジェスト）

22. 報告期限等の変更一覧《依頼先》 定期報告とDSUR(ダイジェスト）

23. １．治験中副作用等症例の規制当局への報告事項１．治験中副作用等症例の規制当局への報告事項 （１）新有効成分、その他（２）以外の治験の場合 （２）一変治験、その他（２）以外の治験の場合 ２．治験中副作用等症例の治験責任医師及び実施医療機関の長への通知事項 定期報告とDSUR(ダイジェスト）

24. Ⅲ．DSUR対応の実際 PSUR作成時の留意点も参考にし、 如何に情報を集積し、 グローバルでの作業分担をしていくか、 業務の流れに沿って解説・検討する １．ICH-E2Fの目的について ２．DSURガイドライン概略 ３．作成上の留意点 定期報告とDSUR(ダイジェスト）

25. PSUR （定期的安全性最新報告） PSUR Periodic Safety Update Report • 緒言 • ガイドラインの目的 • 背景 • ガイドラインの範囲 • 一般原則 • PSURモデル例示 定期報告とDSUR(ダイジェスト）

26. 緒言ガイドラインの目的 PSUR ※承認後の特定期間における医薬品の全世界的な安全性情報を提供 • 適切な情報源からの全ての関連する新しい安全性情報を報告する • これらの情報と使用患者とを関連づける • 各国における市販状況および安全性に関する全ての重要な変更事項について要約する • 全体的な安全性評価の機会を定期的に生み出す • 製品の適正使用のために，製品情報を変更すべきかどうか明らかにする 　 定期報告とDSUR(ダイジェスト）

27. PSURモデル例示 PSUR • 緒言 • 世界各国における市販承認状況 • 措置についての最新情報 • 安全性参照情報の変更 • 使用患者数 • 個別症例記録に関する情報の提示 • 調査研究 • その他の情報 • 安全性総合評価 結論 • 添付資料：企業中核データシート（CCDS） 定期報告とDSUR(ダイジェスト）

28. CTD＝承認申請資料概要の構成 CTD 第1部（モジュール1） • 第一部目次 • 承認申請書（写） • 証明書類 • 特許状況 • 起源又は発見の経緯及び開発の経緯 • 外国における使用状況等に関する資料 • 同種同効品一覧表 • 添付文書案 • 一般的名称に係る文書 • 毒薬･劇薬等の指定審査資料のまとめ • 市販後調査計画書案 • 添付資料一覧 • その他 定期報告とDSUR(ダイジェスト）

29. 資料の構成（2） CTD • 第2部（資料概要）〔モジュール2〕 • CTD全体の目次 • 緒言 • 品質に関する概括資料 • 非臨床に関する概括評価 • 臨床に関する概括評価 • 非臨床概要 • 臨床概要 定期報告とDSUR(ダイジェスト）

30. ２．５．臨床に関する概括評価 • 製品の開発の根拠 • 生物薬剤学に関する概括評価 • 臨床薬理に関する概括評価 • 有効性の概括評価 • 安全性の概括評価 • ベネフィットとリスクに関する結論 • 参考文献 定期報告とDSUR(ダイジェスト）

31. ２．７．臨床概要 • 生物薬剤学及び関連する分析法の概要 • 臨床薬理の概要 • 臨床的有効性の概要 • 臨床的安全性の概要 • 個々の試験のまとめ 定期報告とDSUR(ダイジェスト）

32. 資料の構成（3） CTD • 第3部（品質に関する文書）〔モジュール3〕 • 第4部（非臨床試験報告書）〔モジュール4〕 • 第5部（臨床試験報告書）〔モジュール５〕 • 目次 • 臨床試験一覧 • 臨床試験報告書及び関連情報 • 参考文献 定期報告とDSUR(ダイジェスト）

33. ISS統合概括安全性情報 ISS • 概要 • 様式/内容 • 調査･試験の一覧 • 全般的な暴露状況 • 試験対象集団における人口統計学的又はその他の特性 • 臨床試験における有害事象 • 臨床試験における臨床検査値異常 • 臨床試験以外の有害事象と臨床検査値異常 • 動物実験 • 副作用用量依存評価 • 薬物相互作用 • 薬物と人口統計学的又は疾病の相互作用 • その他の薬理学的特性 • 長期投与 • 離脱症候 • 安全性最新情報 定期報告とDSUR(ダイジェスト）

34. 1. 概要 ISS • 全安全性情報の統合 • 情報の種類動物実験、臨床薬理学試験、二重盲検試験、非盲検試験、海外市販後使用情報、疫学試験 • 検討項目用量依存、血中濃度依存、相互作用、人口統計学的特長、臨床的特長 • 統合意義サブセット群解析、稀発生重篤副作用評価 定期報告とDSUR(ダイジェスト）

35. ２．　様式/内容 ISS • 調査･試験の一覧 • 全般的な暴露状況 • 試験対象集団における人口統計学的又はその他の特性 • 臨床試験における有害事象 • 臨床試験における臨床検査値異常 • 臨床試験以外の有害事象と臨床検査値異常 • 動物実験 • 副作用用量依存評価 • 薬物相互作用 • 薬物と人口統計学的又は疾病の相互作用 • その他の薬理学的特性 • 長期投与 • 離脱症候 定期報告とDSUR(ダイジェスト）

36. ICH-E2Fの背景 • 米国におけるIND年次報告 （IND Annual Report） • EUにおける安全性年次報告 （Annual Safety Report） • 日本で予定されている治験薬定期報告 定期報告とDSUR(ダイジェスト）

37. １．ICH-E2Fの目的について DSUR DSURの主要な目的は、1年間の調査対象期間中に収集された関連安全性情報のレビューと評価を提示して （1）特定されたリスクおよび潜在的リスクに関する最新の情報とリスク管理状況の要約 （2）臨床試験の被験者保護に影響を及ぼすおそれのある新しい安全性上の問題を記述 （3）臨床試験の実施依頼者／実施責任者（以下、治験依頼者）が調査対象期間中に入手した情報が当該製品のこれまでに知られていた安全性情報と合致するかを検討 （4）臨床試験／臨床開発計画の状況に関する最新情報を提供することにある。 DSURは簡潔で、治験依頼者が治験薬の安全性プロファイルを適切に監視および評価していることを規制当局が確認できる情報を提示する。 定期報告とDSUR(ダイジェスト）

38. 情報の範囲 • 既承認か未承認かを問わず治験薬を使って実施される臨床試験、すなわち臨床薬理試験、探索的試験および検証的試験（第I～III相試験）4 • 市販薬を使い既承認適応内で実施される臨床試験、すなわち治療的使用試験（第IV相試験） • 治験薬の臨床試験以外での治療的使用? 医薬品の製造工程における変更の妥当性を確認するために実施される同等性試験 定期報告とDSUR(ダイジェスト）

39. ２．DSURガイドライン概略 DSUR 2.1 DSURを作成すべき時期 2.2 作成頻度およびDSURデータロックポイント 2.3 DSURデータロックポイントの変更 2.4 臨床試験の中断または中止 2.5 最終DSUR 2.6 DSUR作成および提出の責任 2.7 複数成分が関わるDSUR 2.8 安全性参照情報 2.9 DSURの様式と表示 2.10 DSURの内容に関するガイダンス 定期報告とDSUR(ダイジェスト）

40. ２.1 DSURを作成すべき時期 ダイダンス • 可能な限り単一のデータロックポイント（DLP）に基づく一つのDSURを作成 • 不可能な場合は、カバーレター中で説明 定期報告とDSUR(ダイジェスト）

41. ２.2 作成頻度およびDSURデータロックポイント ダイダンス • 毎年規制当局に適切に提出 • 当該治験薬を用いた臨床試験実施期間 • 当該地域の規制要件で定める期間 • 倫理委員会、治験審査委員会、または治験担当医師に定期的に提出することを求めた場合 • エグゼクティブサマリーを提出 • 重篤副作用のラインリストを必要に応じ添付　 定期報告とDSUR(ダイジェスト）

42. ２.2 作成頻度およびDSURデータロックポイント ダイダンス • DSURのデータロックポイント • 世界のいずれかの国で治験依頼者が初めて臨床試験実施の認可を受けた日に基づく • 開発国際誕生日（DIBD）と呼ぶ • 臨床試験実施の認可を受けた月の末日に指定も可 • DSURの提出 • DSURデータロックポイントから遅くとも60暦日以内 定期報告とDSUR(ダイジェスト）

43. ２.3 DSURデータロックポイントの変更 ダイダンス 承認を一つでも受けた薬剤の臨床試験時 • PSURおよびDSURの両方を作成 • DSURデータロックポイントを変更して国際誕生日（IBD）に合わせる 承認 定期報告とDSUR(ダイジェスト）

44. ２.4 臨床試験の中断または中止 ダイダンス • DSURを作成し、当該地域の規制当局の指示に従って提出 • 調査対象期間中に臨床開発計画に関係する収集すべきデータがなかった場合 • その旨の書簡を以ってDSURに代える 定期報告とDSUR(ダイジェスト）

45. ２.5 最終DSUR ダイダンス DSUR提出の必要がなくなった場合 • 最終のDSURである旨のカバーレター • 他地域での継続中の臨床試験の有無　 定期報告とDSUR(ダイジェスト）

46. ２.6 DSUR作成および提出の責任 ダイダンス • 治験依頼者の責任 • 作成・内容・提出 • 共同責任 • 覚書等で作成・提出の責任を明確化 • CRO等への作成委託も明確化 • 非営利的治験依頼者の責任 • 複数の治験依頼者が正式な覚書等を交わした関係にある場合の責任 • 1つのDSURを作成できるように、安全性データの交換方法を覚書等に定める • 独立したDSURを作成することを覚書等で合意する 定期報告とDSUR(ダイジェスト）

47. ２.7 複数成分が関わるDSUR ダイダンス • 配合剤の臨床試験は1つのDSURを作成 • 配合剤ではなく、複数の薬剤が使用される臨床試験の場合 • 独立したDSURの作成が適切 • 多剤併用レジメンの臨床試験に関する情報を、レジメンを構成する、1つの治験薬または各々の治験薬のDSURに含める方法もある 定期報告とDSUR(ダイジェスト）

48. ２.8 安全性参照情報 ダイダンス • 当該調査対象期間の開始時点で使用されていた治験薬概要書（IB） • 使用されたIBの版番号と日付を明記 • 改訂版が未提出の場合、改訂版を1部添付 • IBが必要ない臨床試験では、製品情報又は他の適切な文書　 定期報告とDSUR(ダイジェスト）

49. ２.9 DSURの様式と表示 ダイダンス • 様式 • 目次に従い簡潔に提示 • 目次 表紙 エグゼクティブサマリー 目次 1. 緒言 2. 世界各国における販売承認状況 3. 安全性上の理由で調査対象期間内にとられた措置についての最新情報 4. 安全性参照情報の変更 5. 調査対象期間中に継続および終了した臨床試験の状況 6. 推定使用者数 6.1 臨床試験（第I～IV相）の累積使用被験者数 6.2 販売データに基づく使用患者数 7. 臨床試験からの安全性データの提示 7.1 一般的注意事項 7.2 調査対象期間中の重篤な副作用（SARs）ラインリスト 7.3 累積サマリーテーブル 7.4 調査対象期間中の死亡例 7.5 調査対象期間中の有害事象による脱落例 8. 調査対象期間中に臨床試験でみられた重大な知見 8.1 終了した臨床試験および中間解析 8.2 継続中の臨床試験 8.3 治験薬の臨床試験以外での治療的使用 8.4 配合剤／併用療法に関連する新たな安全性データ 9. 非介入試験からの関連情報 10 他の臨床試験からの関連情報 11. 市販後の使用経験からの安全性情報 12. その他の情報 12.1 非臨床データ 12.2 長期追跡結果 12.3 文献 12.4. 他のDSUR 12.5 製造上の重大な変更 12.6 有効性の欠如 12.7 第I相治験実施計画書の変更 13. データロックポイント後に入手した情報 14. 安全性総合評価 14.1. リスク評価 14.2 ベネフィット－リスクの検討 14.3 結論 15. 重要なリスクの要約 DSUR添付資料 定期報告とDSUR(ダイジェスト）

50. ２.10 DSURの内容に関するガイダンス ダイダンス 表紙 DSURの 表紙には以下の情報を記載する • DSUR 番号（報告書に連続番号を付ける） • 治験薬名 • 調査対象期間 • 報告日 • 治験依頼者の名前および所在地 • 秘密保持についての記述 • DSUR中に盲検解除情報が含まれることに関する注記 定期報告とDSUR(ダイジェスト）