Traitement m dical des h morragies c r brales
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Traitement médical des hémorragies cérébrales PowerPoint PPT Presentation


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Traitement médical des hémorragies cérébrales. Dr. Sophie Crozier Service Urgences cérébrovasculaires, Pr. Samson Hôpital de la Salpêtrière, Paris. DESC réa-méd. Mai 2007. AVC: enjeu majeur de santé publique. 150 000 nouveaux cas/an en France

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Traitement médical des hémorragies cérébrales

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Presentation Transcript


Traitement médical des hémorragies cérébrales

Dr. Sophie Crozier

Service Urgences cérébrovasculaires, Pr. Samson

Hôpital de la Salpêtrière, Paris

DESC réa-méd. Mai 2007


AVC: enjeu majeur de santé publique

  • 150 000 nouveaux cas/an en France

  • 1ère cause de handicap acquis chez l’adulte (70%)

  • 2ème cause de démence

  • 3ème cause de mortalité (20 % de décès à 1 mois)

  • Unités neurovasculaires (UNV) diminuent:

    • Mortalité de 25% et handicap de 33%

    • Durée d’hospitalisation

    • Récidive


Hémorragies cérébrales

  • 20 % des AVC: 25000 nouveaux cas/an en France

  • Pronostic très sombre

    • 40% de décès à 6 mois (vs 10% ds AIC)

    • 80% des patients dépendants à 6 mois (vs 40%)

  • Pronostic lié à:

    • Augmentation de volume de l’HC (HTIC)

    • Complications neurologiques et générales

      • Inondation ventriculaire et hydrocéphalie

      • Tbles déglutition, infections, complications thromboemboliques…


H 2

H 6.5

Croissance de l’hématome

  • 38% des patients :  de plus d’1/3 du volume de leur HC dans les 3 premières heures

    • 26% dans l’heure

  • Augmente le risque d’hypertension intracrânienne, d’inondation ventriculaire et d’hydrocéphalie

Fenêtre = 3-4 h

Brott et al, Stroke 1997;28:1-5.


Corrélation Volume-Pronostic

  • c

Recovery

Death

Volume > 30 mL = Poor Outcome

Broderick JP et al. Stroke. 1993; 24:987-993.


Stratégies thérapeutiques

  • Objectifs

    • Diminuer croissance de l’hématome (HTA, facteur VII)

    • Prévenir et traiter les complications

  • Moyens

    • Hospitalisation en UNV +++

    • Traitement spécifique: le facteur VII

    • Indications chirurgicales

  • Traitement des d’HC sous anticoagulants


Unités neuro-vasculaires et traitement des hémorragies cérébrales

  • Bénéfice majeur des UNV/ service « classique »

    • Mortalité à 1 mois: 39% vs 63%

    • Retour à domicile: 27% vs 14%

      Ronning, JNNP, 2001

  • Objectifs:

    • Contrôle de la pression artérielle

    • Surveillance T°, HGT, SaO2

    • Prévention et traitement des complications

Mayer SA, Rincon F. Lancet Neurol 2005

Broderick JP, et al. Stroke 1999


Prise en charge de la pression artérielle

  • PA élevée:

    • Augmentation de volume de l’HC

    • Augmentation de la mortalité- dépendance

  • Traitement de l’HTA: effets contradictoires

    • pourrait limiter le volume de l’ HC

    • hypoperfusion cérébrale

      Stroke 1997;28:2370-75 ; Crit Care Med 1999;27:480-485

      Stroke 1999;30:905-915 ; Lancet Neurol 2005;4:662-72


Objectifs: recommandations

PAM < 130 mm Hg (AHA)

PA syst. ≤ 185 mm Hg et/ou

PA diast. ≤ 110

(ANAES et SFNV)

Surveillance horaire

Moyens: trt IV

Labetalol

Nicardipine

Urapidil

Hydralazine ou enalapril

Éviter nitroprussiate (risque de majoration de l’HTIC par le biais d’une vasodilatation)

Traitement de l’HTA à la phase aigue de l’HC

Perspectives : Essai randomisé NIH de trt agressif de la PA (moy 100-120) dans les 3 1ères h (Stroke 2005;36:e23-41)


Objectifs: recommandations

T° < 37.5°C (SFNV)

T° < 38.5°C (AHA)

Rech. cause infectieuse

Surveillance / 6 heures

Moyens: trt IV

Paracetamol 1g (IV ou po)

Acetaminophène 650 mg

Vessie de glace

Traitement de l’hyperthermie


Objectifs: recommandations

HGT < 10 mmol/l

Pas d’étude publiée

Surveillance HGT/ heures

Moyens: trt IV

Insuline IV ou SC

Traitement antidiabétique oral à poursuivre

Traitement de l’hyperglycémie

Neurology 2003;61;1351-1356 ; Stroke 2003;34;2215-2220


Prévention des complications

  • Maladie thrombo-embolique:

    • Bas de contention élastique, mobilisation précoce

    • HBPM préventif après 24ème heure(ANAES, SFNV)

  • Hémorragie digestive

    • reprise rapide de la nutrition entérale

    • Pas d’ IPP de manière systématique en l’absence d’antécédent ulcéreux

  • Troubles de la déglutition

    • Prévention des pneumopathies de déglutition

    • Sonde naso-gastrique (précoce +++ ; Lancet 2005)


Traitement des complications

  • Hypertension intracrânienne

    • Surveillance de la PIC : controversée… (AHA: si GCS < 9)

    • Osmothérapie:

      • Mannitol à 20% (0,25 à 0,5 g/kg toutes les 4 heures) pour une durée inférieure à 5 jours

      • +/- Furosémide 10 mg toutes le 2 à 8 heures

    • Hyperventilation via la ventilation mécanique (Glasgow ≤ 8)

      • objectif de PaCO2 entre 30 et 35 mm Hg

      • Sédation: benzodiazépines et morphiniques (pas barbituriques car hypoTA)

        Stroke 1999;30:905-915 ; Lancet Neurol 2005;4:662-72


Traitement des complications

  • Hydrocéphalie:

    • DVE (+/- fibrinolytique si inondation ventriculaire) max 7 j

  • Le traitement des crises d’épilepsies

    • 10 % des HC

    • le plus souvent dans les deux 1ères semaines

      ( 57 %dans les 24 1ères h)

    • Traitement 1 mois seulement si pas de récidive dans les 15 premiers jours

    • La chirurgie n‘augmenterait pas le risque de crise

    • Pour les patients ayant un traitement prolongé, il peut être interrompu au bout d’un an en l’absence de récidive.

Stroke 1999;30:905-915 ; Lancet Neurol 2005;4:662-72


UNV, mesures générales et traitements spécifiques

  • Bénéfice des UNV

    • Traitement optimal de la PA

    • Traitement de l’hyperthermie et de l’hyperglycémie

    • Prévention et traitement des complications

  • Traitements spécifiques?

    • Facteur VII

    • Traitement des HC sous anticoagulants


Novoseven

N Engl J Med. 2005;352:777-785.


Mécanisme d’action du NovoSeven dans les hémorragies

  • Réduction de la phase d’initiation de l’hémostase +

  • Activation plus rapide des plaquettes

    Génération de thrombine de façon précoce et en quantité suffisante pour aboutir à la formation d’un caillot de fibrine stable

  • Tolérance:

    • action principalement localisée au niveau du site de lésion

    • pas ou peu d’effet thrombogène


Le r F-VIIa dans les 3-4 h

  • Peut-il limiter la croissance de l’hématome ?

  • Limiter le handicap résiduel ?

  • Diminuer la mortalité ?

  • Avec une sécurité acceptable

    • Accidents thrombo-emboliques veineux ou artériels

t : 0


≤60 mins

<3 heures

24 heures

90 jours

Placebo

N = 100

  • Critères d’évolution

  • cliniques

  • Mortalité

  • mRS

  • Index Barthel

  • E-GOS

  • NIHSS

  • GCS

  • Euro-QOL

rFVIIa

40 µg/kg

N = 100

Efficacité

pourcentage de

modification

du volume de

l’hématome

à 24 heures

N = 400

patients

randomisés

Baseline

CT scan

rFVIIa

80 µg/kg

N = 100

  • Tolérance

  • Evènements indésirablesjusqu’à la sortie

  • Evènements indésirables graves à J90

Scan réalisés baseline, 24 and 72 heures

rFVIIa

160 µg/kg

N = 100

Design de l’étude F7ICH-1371

  • Etude dose/réponse, internationale, multicentrique, randomisée, en double-aveugle, groupes parallèles, contrôlée versus placebo

Mayer et al, N Engl J Med. 2005;352:777-785.


Critères d’inclusion et exclusion

  • Critères d’inclusion

    • ICH spontanée confirmée par scanner dans les trois heures

    • Age supérieur à 18 ans

  • Critères d’exclusion

    • ICH secondaire à un infarctus, tumeur, infarctus hémorragique, thrombose cérébro-vasculaire, anévrysme, malformations artério-veineuses, trauma sévère

    • Traitement par AVK connu

    • Coma profond (Glasgow entre 3 et 5)

    • Évacuation chirurgicale prévue ou déjà réalisée de l’hématome

    • Antécédent d’hémophilie ou autre coagulopathie

    • Antécédent de pathologie artérielle: angor, artérite des membres inférieurs; infarctus du Myocarde


Données patients de l’étude


P=0.012*

n = 108

n = 92

n = 303

P=0.015*

n = 103

16%

14%

14%

11%

Critère Iaire: % variation volume 24 H

35

n = 96

30

29%

25

20

% Increase

15

10

5

0

160 µg/kg

40 µg/kg

80 µg/kg

CombinedTreatment Groups

Placebo

Mayer SA et al. N Engl J Med. 2005;352:777-785.


Placebo

40 µg/kg

80 µg/kg

160 µg/kg

P Value*

29%

18%

18%

19%

0.16

Relative Reduction

38%

38%

34%

P=0.025 combined rFVIIa versus placebo (post-hoc analysis)

* Chi-square test

Taux de mortalité à J90


0–1

no significant disability

160 µg/kg

80 µg/kg

40 µg/kg

4–5

moderately severe

to severe disability

Placebo

0%

20%

40%

60%

80%

100%

6

dead

Rankin’s score (90 jours)

2–3

slight to moderate

disability

Mayer SA et al. N Engl J Med. 2005;352:777-785.


Décès & Dépendance grave

*NNT: nombre à traiter pour éviter un décès/dépendance grave

Mayer SA et al. N Engl J Med. 2005;352:777-785.


Accidents Thrombo-Emboliques

  • Nombre total faible : 26 chez 23 patients

  • Plus fréquents dans groupes traités

  • Accidents T.E. avec décès ou dépendance, attribués au traitement (possibles ou probables)

    • Placebo : 2 %

    • Traitement : 2 %


Conclusions pour le fact VII NovoSeven®

  • Réduit l’expansion de l’hématome (dose dépendante)

  • Réduit la mortalité et améliore de manière significative le pronostic fonctionnel global (mRS et BI) à 90 jours

  • Est associé à une légère augmentation du risque d’événement thromboembolique (mais bénéfice +)

  • Limites:

    • Fenêtre thérapeutique

    • Rôle du contrôle de la PA non précisé

  • Perspectives

    • Etude de phase III: FAST (20μg, 80 μg et placebo)

    • Elargir les indications: HC sous AC, ou post-op?


Étude FAST- 2007

  • 820 patients

  • 3 groupes

    • 20 µg/kg (265 patients)

    • 80 µg/kg (292)

    • Placebo(263)

  • Mêmes critères d’inclusion et exclusion

  • Critère de jugement principal: score Rankin 5-6

  • Résultats (non encore publiés): négatifs


Hémorragies cérébrales sous AVK

  • Épidémiologie

  • Particularités

  • Possibilités thérapeutiques


Epidémiologie

  • en France: 1% pop sous AVK(manipulation/surveillance difficile)

  • AVK = 3ème cause d’H° pour accident iatrogène

    (Pirmohamed M et al. Br Med J 2004; 329:15-19)

    en France: 17 à 18 000 H° pour Hgies graves sous AVK(Sié P et al. Urgences Pratique 2002; 54:3-5)

  • HIC = 10% des Hémorragies graves sous AVK

  • 8% des HIC surviennent chez des patients sous AVK

  • Risque Absolu = 0,6%/an à 2%/an

    SPIRIT: Gorter JW et al. Neurology 99; 53:1319-27

    WASID: Chimowits MI et al. NEJM 2005; 31: 1305-13


Mauvais Pronostic

  • Evolution Naturelle:

    • + 54% d’augmentation de volume dans les 3 premières heures (/35% pour les HIC spontanées)

      (Flibotte JJ et al. Neurology 2004; 63: 1059-64)

    • INR élevé: Risque accru d’augmentation de volume

      (Rosand J et al. Arch Int Med 2004; 164:880-884)

  • Les AVK augmentent la gravité et le risque de décès des HIC

  • Mortalité

    = 46 à 67% (/30 à 40%pour les HIC spontanées)

    Rosand J et al. Arch Int Med 2004; 164:880-884

    Hart RG et al. Stroke 1995; 26:1471-77


Facteurs Pronostiques

  • Mécanismes des HIC sous AVK?

    • Facteur précipitant dans des situations à risque (A Amyloïde…)

      (Rosand J et al. Neurology 2000; 55: 947-51)

    • Effet direct sur le parenchyme cérébral?

  • Facteurs Pronostiques:

    • Surdosage – valeurs élevées de l’INR

      (Oden A et al. Br Med J 2002; 325: 1073-75)

    • Age (>75 ans)(Fitzmaurice DA et al. Br Med J 2002; 325: 828-31)

    • TA élevée (PROGRESS et al. ; 55: 947-51)

    • instauration récente et fluctuations de l’INR

    • antécédents de pathologie neurovasculaire

    • leucoariose (Smith EE et al. Neurology 2002; 59: 193-197)

    • microbleeds (Fan YH et al. Stroke 2003; 34: 2459-62)


Traitements: « Antagonisation »

Manque de données prospectives

(Acquilar MI et al. Mayo Clin Proc 2007 82; 82-92)

But: Empêcher l’augmentation de vol de l’HIC en corrigeant rapidement l’INR

(Butler AC et al. Blood Rev 1998; 12: 35-44

Flibotte JJ et al. Neurology 2004; 63: 1059-64

Fredriksson K et al. Stroke 1992; 23: 972-77

Rosand J et al. Arch Int Med 2004; 164:880-884

Sjoblom L et al. Stroke 2001; 32: 2567-74)

Par quel moyens?

La normalisation de l’INR permet elle un bénéfice clinique?


  • Arrêt des AVK: min 4 jours

  • Vitamine K: (Hirsh et al. Chest 1998; 114:1505-08)

    • active en 6h

    • pas de consensus sur la posologie (2,5mg à 10mg) IV/PO/SC

    • complications: Résistance aux AVK/ R Anaphylactique/R Thrombose

  • Plasma Frais Congelé (Sung BL et al. Neurology 2006; 67: 1272-74)

    • actif en 2 à 5h

    • vol nécessaire important +/- bien toléré sur le plan cardiaque

    • élément dérivé du sang: risque de contamination

  • Fact Vit K dépendants (Compl Prothrombique Humain= PPSB(Prothrombine, Proconvertine, f Stuart, F anti hémophilique B) Kaskadil®)

    • poso: 25 UI/kg soit 1 ml/kg IVL

    • pic d’activité immédiat

    • complications: CIVD/ Thromboembolique/ IDM/ Transmission agents infectieux


Guidelines US – UK - Australiennes:

(Ansell J et al. Chest 2004; 126: 204S-233S)


GEHT (groupe étude hémostase et thrombose) Propositions de conduite à tenir en cas de surdosage en AVK (d'après Hirsh et coll., modifié)


Guidelines Société Française de Neurovasculaire

Prise encharge des Hématomes Intra cérébraux sous AVK


En pratique: Que choisir?

Étude rétrospective de 131 patients

Huttner HB et al. Stroke 2006; 37: 1465-70


Place du rFVIIa ?

  • Mécanisme d’action sur les AVK

    • rFVIIa: activation des facteurs IX et X (K dépendants) pour augmenter la formation de Fibrine

    • le facteur VII est le facteur à ½ vie la plus courte (4-6h)

    • Son augmentation permet une normalisation rapide de l’INR

      Démontré chez les rats

      (Diness V et al. Thromb Res 1990; 59:921-29)

      Démontré chez les volontaires sains

      (Erhardtsen E et al. Blood Coag Fibrinolysis 1998; 9: 741-48)

      (5µg/kg à INR>2 normalise en <2h l’INR pendant 12h)


rFVIIa et Hémorragies sous AVK

  • 1 cas anecdotique (epistaxis sévère)

    (Berntorp E et al. Semin Thromb Hemost 2000; 26: 433-435)

  • 4 Hématomes sous duraux

    (INR normalisé en pré hop; chir peu sanglant ; pas de complication thromboembolique)

    (Lin J et al. Neurosurgery 2003; 98: 737-40)

  • 27 HIC sur 11 mois

    (Brody DL et al. Neurocritical Care 2005; 2:263-267)

    15 PFC /12 + fact VII: Fact VII plus rapide pour corrigé l’INR

    2 CIVD ds le groupe Fact VII et 1 OAP dans le groupe PFC


Mortalité

STICH (Lancet 2005; 365: 387-97)

  • 1033 patients (83 centres, 27 pays)

    • Chirurgie précoce : 503

    • Tt médical initial : 530

      (26 % opérés ultérieurement)


Critère Principal(E-GOS > 3 ou 4 selon gravité initiale)

  • Chirurgie précoce : 26 %

  • Tt médical initial : 24 %

    OR : 0.89 (0.66-1.19) p : 0.41

Gravité initiale : 10GCS – Age – 0.64 Volume

(Faible si > 27.7)


STICH a-t-il tué (ou achevé) la chirurgie précoce dans les hématomes ???


Oui peut-être, mais ….

  • Zone grise :

    • « eligible for inclusion if […] uncertain about the benefit of either treatment »

  • Précoce ?

    • Inclusion jusqu’à 72 h

    • 25 % opérés après 48 heures

  • Cross-over et perdus de vue :

    • 140 interventions dans le groupe « médical » (530)

    • 69 patients non évalués sur critère principal


GCS initial < 9 : ne pas opérer ?

Opérer les hématomes lobaires

près de la surface ?

Analyse en sous-groupes


Hétérogénéité +++

Analyse en sous-groupes


Aucune valeur statistique, mais …

  • OR : 0.5-0.69 (chirurgie meilleure)

    • 5 Pays, 49 % des patients

    • Patients/Pays : 81 (45-143)

    • OR moyen : 0.62 (0.4-0.94) p: 0.03

  • OR : 0.85-1.13 (chirurgie = médecine)

    • 5 Pays, 31 % des patients

    • Patients/Pays : 57 (38-79)

    • OR moyen : 0.93 (0.56-1.56) p: 0.90

  • OR : 1.79-2.36 (médecine meilleure)

    • 17 Pays, 21 % des patients

    • 1 Pays : 87 patients, 16 Pays < 20 patients

    • OR moyen : 1.97 (0.99-3.87) p: 0.06


STICH ...

  • Etude de neurochirurgiens faite par des neurochirurgiens

  • Quand ils doutent, la chirurgie n’est pas supérieure à la médecine

  • Quand ils y croient, la chirurgie est beaucoup plus efficace que la médecine … presque 2 fois !!!


Conclusion

  • TIME IS BRAIN !

  • La prise en charge dans les premières heures améliore le pronostic

    • Mesures générales +++ (contrôle de la PA)

    • Facteur VII?

  • Perspectives

    • Autre étude après FAST ??

    • Neuroprotection? (œdème)

    • Etude randomisée sur la prise en charge de la PA initiale

    • Traitement chirurgical ? +/- fact VII??


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