酞茂异喹
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组胺酸脱羧酶 PowerPoint PPT Presentation


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酞茂异喹. ×. 组胺酸脱羧酶. 储存. 组胺. Histamine. Histidine. 支气管和胃肠道平滑肌痉挛,毛细血管扩张,管璧通透性增加,腺体分泌增多导致红肿. 释放 组胺. H 1 受体. 与不同受体结合. 激活腺苷酸环化酶,产生环磷酸腺苷与钙离子激活胃璧细胞的质子泵,分泌胃酸和胃蛋白酶. H 2 受体. H 3 受体. 分布在中枢,参与血压、心率和体温的控制. 第一节 抗过敏药( Antiallergic drugs ).

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组胺酸脱羧酶

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Presentation Transcript


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酞茂异喹

×

组胺酸脱羧酶

储存

组胺

Histamine

Histidine

支气管和胃肠道平滑肌痉挛,毛细血管扩张,管璧通透性增加,腺体分泌增多导致红肿

释放

组胺

H1受体

与不同受体结合

激活腺苷酸环化酶,产生环磷酸腺苷与钙离子激活胃璧细胞的质子泵,分泌胃酸和胃蛋白酶

H2受体

H3受体

分布在中枢,参与血压、心率和体温的控制


Antiallergic drugs

第一节 抗过敏药(Antiallergic drugs)

  • 2005年世界变态反应组织(WAO)公布了对30个国家进行的过敏性疾病流行病学调查结果: 在这些国家的12亿总人口中,22%(2亿5千万人)患有IgE介导的过敏性疾病。

  • 美国过敏性疾病的发病率约为20%~40%,已成为美国第六大慢性疾病。

  • 欧洲季节性过敏性鼻炎(花粉症)在欧洲的发病率约为10%~20%

  • 英国1/3的人在一生的某个时期会发生过敏反应,1/5的人患有花粉症;1/5的学龄儿童受到哮喘的困扰;1/6的儿童得过与过敏反应有关的皮肤病,特别是湿疹。

  • 在15年内,全球患过敏疾病的人数将占人口的1/2。

  • 世界卫生组织(WHO)把该类疾病列为“21世纪重点研究和预防的疾病”。


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组胺

H1受体

过敏反应

肥粒

大细

细胞

磷脂酶

抗原

IgE

其它过敏介质

  • 抗过敏药分类:

    • 抗组胺药

    • 过敏介质释放抑制剂

    • 皮质激素类药物

    • 调节免疫类

    • 其它类:白三烯拮抗剂,缓激肽拮抗剂

    • β2受体激动剂


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一. 抗组胺药

Piperoxan

N-phenyl-N,N`,N`-Triethyl-1,2-ethylenediamine

电子等排原理

外层电子具有相同的数目和排布

生物电子等排是指具有相似的物理及化学性质的基团或取代基,会产生大致相似或相关的或相反的生物活性。


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  • 乙二胺类

P331

曲吡那敏(Tripelennamine)

*

西替利嗪(仙特明)

Cetirizine

见效快,效果强,而且作用时间最长,非镇静,第二代


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  • 氨基醚类

苯海拉明 Diphenhydramine


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盐酸苯海拉明

  • 性质:

  • 溶液呈弱酸性

  • 苯海拉明纯品对光稳定

  • 在碱性溶液中稳定,酸性条件下易被水解,生成二苯甲醇(不溶于水)和β-二甲氨基乙醇,水溶液混浊。

  • 被过氧化氢氧化,生成二苯甲酮,苄醇,苯甲酸及酚类物质

  • 被过氧化氢和三氯化铁反应,生成2,3,5,6-四氯对苯醌,再水解得到2,5-二氯-3,5-二羟基对苯醌—共轭,紫外吸收

  • 叔胺,与生物碱试剂反应

  • 用途:苯海拉明为氨基醚类H1受体拮抗剂。用作抗过敏药。也用于晕动病的治疗

  • 与8-氯氨茶碱成盐,得茶苯海明


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  • 三环类

异丙嗪 Promethazine

赛庚啶 Cyproheptadine

酮替芬 Ketotifen

地氯雷他定(Desloratadine)

氯雷他定(克敏能)

(Loratadine)


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  • 丙胺类

氯苯那敏

(Chlorphenamine)

曲普利啶(Triprolidine)

几何异构体,反=1000顺

阿司咪唑(息斯敏)

(Astemizole)

特非那定(敏迪)

(Terfenadine)

咪唑斯汀(皿治林)(Mizolastine)


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马来酸氯苯那敏

又名扑尔敏

化学名:

  • N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁二烯二酸盐

  • 性质:    

  • 味苦,与其它酸成盐可改善味觉

  • 手性碳原子,S(+)=2(+),急性毒性低。 90R(-)=(+),药用(+)

  • 吸收迅速,排泄缓慢,作用持久

  • 代谢:N-去甲基

  • 用途:

  • 马来酸氯苯那敏为丙胺类H1受体拮抗剂。用作抗过敏药,副作用小,适用于小儿。副作用为嗜睡,口渴和多尿等。


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  • 抗组胺药构效关系

  • Ar1和Ar2为苯环或芳杂环,芳杂环上可以有甲基或卤原子取 代.两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或两个碳原子键合后,成为三环类抗过敏药物.

  • X=N(乙二胺类)、O(氨基醚类)、或 C(丙胺类)

  • n通常为2,芳环与叔氮原子距离为0.5~0.6 nm

  • 两个芳杂环不共平面时才具有较大活性。P310

  • 大多数H1受体拮抗剂具有旋光和几何异构体。不同异构体之间的活性和毒副作用都有差异:

    • 手性中心近芳环端:右旋体活性高

    • 手性中心近氨基端:差别不大

    • 几何异构体:反式(E)活性比顺式(Z)大


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抗组胺药临床应用

  • 以80年代为界限:

    • 第一代嗜睡:氯苯那敏、赛庚啶、苯海拉明、异丙嗪

    • 第二代长效、非镇静:阿斯咪唑、氯雷他定 、西替利嗪

    • 第三代:咪唑斯汀,具有独特的抗组胺和抗其他炎症介质的双重作用

  • 抗组胺药副作用

    • 心脏毒性(二代,如阿斯咪唑)

体重增加

转氨酶升高

嗜睡(一代)

癫痫

皮疹

过敏性休克

发音不清

  • 与某些抗生素(如红霉素、罗红霉素)、咪唑类(酮康唑)抗真菌药合用时更易发生不良反应


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临床常用抗组胺药

1. 开瑞坦片 (氯雷他定,先灵葆雅)31.662. 息斯敏片( 西安扬森, 阿司咪唑)29.193. 仙特明片(比利时联合化工集团, 二盐酸西替利嗪片) 7.034. 皿治林缓释片( 西安杨森 咪唑斯汀) 5.555. 欣民立胶囊 (葛兰素史克 阿伐斯汀)3.836. 西可韦片(苏州东瑞制药有限公司,盐酸西替利嗪)3.007. 敏迪片

(江苏联环药业股份有限公司(扬州制药厂) 特非那定)2.738. 富马酸酮替酚片 2.089. 扑尔敏片 1.9210. 喜舒敏片(北京紫竹药业 氯苯那敏 )1.78


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二.过敏介质释放抑制剂

色甘酸钠(咽泰 ) (Cromolyn Sodium)

为预防性抗过敏药 ,用于预防过敏性支气管哮喘的发作。

不良反应有:可出现咽部和支气管刺激症状、咳嗽及恶心 ,甚至诱发哮喘发作。

注意事项:本品起效后可减少给药次数 ,如需停药 ,需逐渐减量 ,绝对不能突然停药。

 酮替芬(Ketotifen)

也是H1受体拮抗剂。

多用于哮喘的预防和治疗

不良发应:主要有嗜睡倦怠 ,胃肠道反应等 ,长期服用可增强食欲 ,进而体重增加。


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三.皮质激素类药物

为强效抗变态反应和抗炎药物。用于变态反应引起的慢性皮肤炎症 ,慢性或中度花粉症等。

不良反应有 :长期使用可引起皮肤变薄和色素沉着 ,儿童长期使用可影响生长发育。


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四.调节免疫类

OPC葡多安:是一种强抗氧化剂 ,可有效预防过敏体质 ,本品无副作用。

维生素C:当人体接触过敏物质时 ,维生素C可发挥抗组胺作用 ,从而减轻或避免过敏反应。该药不能过量服用。


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第二节 抗溃疡药(Antiulcer drugs)


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抗溃疡药按照作用机制

1) H2受体拮抗剂

  • 咪唑类:西咪替丁

  • 呋喃类:盐酸雷尼替丁

  • 噻唑类:法莫替丁,尼扎替丁

  • 哌啶甲苯类:罗沙替丁

2) 质子泵抑制剂

  • 奥美拉唑

3)前列腺素类:抗酸


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合理药物设计

Rational drug design

H2受体拮抗剂的发展

Histamine

H2激动剂:位阻大,限制了侧链的自由旋转

生理pH7.4

提示:寻找拮抗剂,应该降低侧链氮原子的电子密度

脒基

N-脒基组胺

激动/拮抗

提示:寻找拮抗剂,咪唑环和侧链末端氮原子应该离远些

胍基


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SKF91486

拮抗活性6-8倍,弱激动作用

SKF9158

侧链无碱性,激动(-),弱拮抗

  • 侧链3位氨基与受体的激动剂键合部位结合

  • 末端氨基与受体的拮抗部键合部位结合

  • 咪唑键合部位

  • 降低碱性可以提高拮抗活性

布立马胺(burimamide)

高选择性,H2受体拮抗剂

不可口服


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H2受体选择性

甲硫米特

metiamide

S

活性 10倍

降低咪唑环碱性

肾脏损伤和粒细胞缺乏症

毒性根源

  • 咪唑类:第一个

西咪替丁(ci`metidine)


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2

3

4

西咪替丁甲氰咪胍

1

5

2

1

化学名:N-氰基-N`-甲基-N``-{2-〔(5-甲基-1H-4-咪唑基)-甲基〕硫基}乙基胍

性质:

1.咪唑环:弱碱性,饱和水溶液pH~10

中性

    2.胍:

强酸条件下pH1高温100加热2小时,氰基失去

    3.代谢:

S氧化,咪唑环甲基羟基化

    4.对细胞色素P450有抑制作用


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  • 呋喃类

  • 第二代H2受体拮抗剂,抑制胃酸分泌作用是西米替丁的10倍,副作用低


Ranitidine

雷尼替丁ranitidine

N‘-甲基-N-[2-[[[5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺

    性质:

1.潮解后色变深。

2.反式,顺式无活性

3. 在注射用含氨基酸的营养液中,置室温24小时内保持稳定。

4. 代谢:N氧化,S氧化和N-去甲基失活。

用途:

为H2受体拮抗剂,用于治疗胃及十二指肠溃疡等。其副作用较西米替丁小,无抗雄激素的副作用,与其它药物的相互作用小。具有高效、速效、长效的特点。


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  • 噻唑类

法莫替丁

  • 法莫替丁药理作用是西咪替丁的30-100倍,是雷尼替丁的6-10倍。

  • 胍基增加了与受体的结合力


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  • 哌啶甲苯类


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H2受体拮抗剂的构效关系

  • 碱性芳杂环或碱性基团取代的芳杂环

  • 平面、极性的基团,在生理pH值条件下离子化程度很低,能和受体形成一个以上的氢键

  • 上述两个组成部分是通过一条易曲挠旋转的柔性原子链联接。链的长度为组胺侧链的2倍即4个原子。链的长度与拮抗性有关

  • 中间连接链也可以被刚性环所取代


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质子泵抑制剂的发展

H+/K+-ATP酶又称为质子泵。分布在胃壁细胞中,该酶催化胃酸分泌的第三步即最后一步,具有排出氢离子、氯离子重吸收钾离子的作用,向胃腔分泌浓度很高的胃酸。质子泵抑制剂直接抑制H+ /K+-ATP酶。可以治疗各种原因引起的消化性溃疡。


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奥美拉唑

苯并咪唑

亚磺酰基

5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑

吡啶环

1.水(-)

2.具有弱碱性和弱酸性

3. S具有手性,药用(+)

S-异构体


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H2O

Smiles重排

H+

4.为前药。在体内胃壁细胞内在氢离子的影响下,重排形成活性形式

肝 [O]

H+/K+-ATP

谷胱甘肽

Smiles重排

前药循环,奥美拉唑循环


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5.在水溶液中不稳定,在强酸性水溶液中快速分解

6.机理:抑制H+/K+-ATP酶有抑制作用

7.副作用小,耐受性好。临床用途同H2受体拮抗剂。因其抑制胃酸分泌的作用强而且持久,在动物实验中发现可导致胃癌,临床不易长期服用。

8.奥美拉唑的临床应用:

幽门螺杆菌

三联:次枸橼酸铋 + 甲硝唑 + 阿莫西林(克拉霉素)

根治率73%~94%

四联:奥美拉唑 + 三联 根治率96.4%~98.1%

临床上用于治疗十二指肠溃疡及胃溃疡等。治愈率高于H2受体拮抗剂


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Thank you!


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