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Orale Antidiabetika . Bruno Müller. www. DerEndokrinologe.ch. Bruno Müller. Therapieziele . Medical Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy

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Orale Antidiabetika

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Presentation Transcript


Orale antidiabetika l.jpg

Orale Antidiabetika

Bruno Müller


Www derendokrinologe ch l.jpg

www.DerEndokrinologe.ch

Bruno Müller


Therapieziele l.jpg

Therapieziele


Slide4 l.jpg

Medical Management of

Hyperglycemia in Type 2 Diabetes:

A Consensus Algorithm for the

Initiation and Adjustment

of Therapy

David M. Nathan, M.D., John B. Buse, M.D., Ph.D., Mayer B. Davidson, M.D.,

Ele Ferrannini, M.D., Rury R. Holman, F.R.C.P.,

Robert Sherwin, M.D., and Bernard Zinman, M.D.

Published at care.diabetesjournals.org October 22, 2008

Nathan DM, et al. Diabetes Care 2008;31(12):1-11.


Glycemic goal of therapy l.jpg

Glycemic goal of therapy

  • An A1C level of ≥7% should serve as a call to action to initiate or change therapy with the goal of achieving an A1C <7%*

*This goal is “not appropriate or practical for some patients, and clinical judgment based on the potential benefits and risks of a more intensified regimen needs to be applied for every patient.” (pg 2)

For each patient, factors such as life expectancy, risk of hypoglycemia, and the presence of CVD need to be taken into consideration before intensifying the therapeutic regimen.

Nathan DM, et al. Diabetes Care 2008;31(12):1-11.


Slide6 l.jpg

Algorithm for type 2 diabetes

Tier 1: well-validated core therapies

Lifestyle + Metformin

+

Intensive insulin

Lifestyle + Metformin

+

Basal insulin

At Diagnosis:

Lifestyle

+

Metformin

Lifestyle + Metformin

+

Sulfonylurea a

Step 1

Step 2

Step 3

Tier 2: less well-validated core therapies

Lifestyle + Metformin

+

Pioglitazone

+

Sulfonylurea a

Lifestyle + Metformin

+

Pioglitazone

(no hypoglycemia /edema (CHF)/ bone loss)

Lifestyle + Metformin

+

GLP-1 agonist b

(no hypoglycemia/weight loss /nausea/vomiting )

Lifestyle + Metformin

+

Basal insulin

Nathan DM, et al. Diabetes Care 2008;31(12):1-11.

a,b See speaker notes


Slide7 l.jpg

Initiation and adjustment of insulin regimens

Start with bedtime intermediate-acting insulin or bedtime or morning long-acting insulin (can initiate with 10 units or 0.2 units per kg)

Check fasting glucose (fingerstick) usually daily and increase dose, typically by 2 units every 3 days until fasting levels are consistently in target range (3.9–7.2 mmol/l [70–130 mg/dl]). Can increase dose in larger increments, e.g., by 4 units every 3 days, if fasting glucose is >10 mmol/l (180 mg/dl)

If hypoglycemia occurs, or fasting glucose level <3.9 mmol/l (70 mg/dl), reduce bedtime dose by 4 units or 10% - whichever is greater

A1C ≥7% after 2-3 months

Yes

If fasting BG is in target range (3.9–7.2 mmol/l [70–130 mg/dl]), check BG before lunch, dinner, and bed. Depending on BG results, add second injection as below. Can usually begin with ~4 units and adjust by 2 units every 3 days until BG in range

No

Pre-lunch BG out of range. Add rapid-acting insulin at breakfasta

Pre-dinner BG out of range. Add NPH insulin at breakfast or rapid-acting at lunch

Pre-bed BG out of range. Add rapid-acting insulin at dinnera

Continue regimen. Check A1C every 3 mo

No

A1C ≥7% after 3 months

Yes

Recheck premeal BG levels and if out of range, may need to add another injection. If A1C continues to be out of range, check 2 h postprandial levels and adjust preprandial rapid-acting insulin

Nathan DM, et al. Diabetes Care 2008;31(12):1-11.

a See speaker notes


Summary the guidelines and treatment algorithm presented here emphasize the following l.jpg

SummaryThe guidelines and treatment algorithm presented here emphasize the following:

Achievement and maintenance of near normoglycemia (A1C <7.0%)

Initial therapy with lifestyle intervention and metformin

Rapid addition of medications, and transition to new regimens, when target glycemic goals not achieved or sustained

Timely addition of insulin therapy to patients who do not meet target goals

Nathan DM, et al. Diabetes Care 2008;31(12):1-11.


Other considerations l.jpg

Other Considerations

Target glycemic goals can only be sustained by appropriate dose escalation and/or addition of other glucose-lowering medications

Preference should be given to glucose-lowering drugs that provide additional benefits


Pathophysiologie l.jpg

Pathophysiologie


Slide12 l.jpg

Insulinsekretion

Hyperglykämie

Insulinsensitivität 

Reversibel durch:

Insulin- Sekretagoga

Metformin, Glitazone

Gewichtskontrolle

Körperliche Aktivität

Blutzuckerkontrolle

Extrapankreatische Wirkung der Insulin Sekretagoga


Insulin und glucagon antwort auf eine stark kohlenhydrathaltige mahlzeit bei diabetes typ 2 l.jpg

Schwache / verzögerte Insulinantwort

Nicht supprimiertes Glucagon

Insulin- und Glucagon-Antwort auf eine stark kohlenhydrathaltige Mahlzeit bei Diabetes Typ 2

Diabetes mellitus Typ 2 (n=12)*

Nicht diabetische Kontrollen (n=11)

360

330

Meal

300

Glukose

(mg/100 ml)

270

240

110

80

150

120

Insulin

(µU/ml)

90

60

30

0

140

130

Glucagon

(µµg/ml)

120

110

100

90

–60

0

60

120

180

240

Zeit (Minuten)

*Insulin in fünf Patienten bestimmt

Adaptiert von Müller WA et al N Engl J Med 1970;283:109–115.


Bei diabetes typ 2 ist die beta zellfunktion abnormal l.jpg

Bei Diabetes Typ 2 ist die Beta-Zellfunktion abnormal

  • Eine ganze Reihe von Funktionsstörungen sind beschrieben worden

    • Abnormale oszillatorische Insulinfreisetzung

    • Gesteigerte Proinsulin-Spiegel

    • Verlust der ersten Phase der Insulinantwort

    • Abnormale 2. Phase der Insulinantwort

    • Progressive Reduktion der Anzahl von funktionsfähigen Beta-Zellen

Adaptiert von Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32–B46; Polonsky KS et al N Engl J Med 1988;318:1231–1239; Quddusi S et al Diabetes Care 2003;26:791–798; Porte D Jr, Kahn SE Diabetes 2001;50(suppl 1):S160–S163.


Slide15 l.jpg

Belfast Diät-StudieBei gleichbleibender Insulinsensitivität verschlechterte sich die Beta-Zellfunktion im Diabetes Typ 2

Insulinsensitivität

Beta-Zellfunktion

60

80

60

40

HOMA % beta

40

HOMA % Sensitivität

20

20

0

0

0

2

4

6

0

2

4

6

Jahre nach Diagnose

Jahre nach Diagnose

Daten der ersten sechs Jahre aus der 10-jährigen Verlaufskontrolle in der Belfast Diät-Studie: Daten von 67 neu diagnostizierten Probanden mit Diabetes Typ 2 (N=432), die aufgrund eines sekundären Versagens der Diätbehandlung während der Jahre 5 bis 7 eine Behandlung mit oralen Antidiabetika oder Insulin benötigten.

HOMA=Homeostasis Model Assessment; Daten gerechnet als Prozentsatz der Werte in einer mageren, nicht diabetischen, Referenzpopulation.

Adaptiert von Levy J et al Diabet Med 1998;15:290–296.


Homeostasis model assessment homa l.jpg

20  insulin* (mU/ml)

glucose* (mmol/l) - 3.5

Beta-cell function (%) =

insulin* (mU/ml)  glucose* (mmol/l)

22.5

Insulin resistance =

Homeostasis Model Assessment (HOMA)

Normal: 100% beta-cell function:

insulin resistance (R) = 1

*fasting levels

Haffner S. Diabetes Care 1996; 19: 1139


Homeostasis model assessment homa17 l.jpg

Homeostasis Model Assessment (HOMA)

50

40

30

20

10

0

Decreasing b-cell

function (b)

b=200%

b=100%

Increasing

insulin

resistance (R)

R=16

Basal plasma insulin

(mU/ml)

b=50%

R=8

b=25%

R=2

R=4

R=1

R=2

R=½

2

4

6

8

10

12

14

Basal plasma glucose(mmol/l)

Matthews et al. Diabetologia 1985; 28: 412


Bersicht oad l.jpg

Übersicht OAD


Diabetesmedikamente 1991 2005 2009 l.jpg

Diabetesmedikamente 1991-2005/2009

Orale Antidiabetika Insuline

(2006: 5 Klassen)

Biguanide (Metformin)Tierische Insuline

Sulfonylharnstoffehumane Insuline

Glinide Analog-Insuline

Glukosidase-Hemmer/Acarbose

Glitazone

Neu ab 2007/8: Gliptine

Byetta


Diabetesmedikamente 1991 2005 2007 beispiele l.jpg

Diabetesmedikamente 1991-2005/2007(Beispiele)

Orale AntidiabetikaInsuline

AcarboseGlucobay®Lispro Humalog®

Biguanide

GlimepiridAmaryl®Aspart NovoRapid®

RepaglinidNovoNorm®Glargin Lantus®

Nateglinid Starlix®

Detemir Levemir®

Rosiglitazon Avandia®

Pioglitazon Actos®Glulisine Apidra®


Neue therapieformen inkretine l.jpg

Gliptine, sog. DPP-4-Inhibitoren

GLP-1

Exenatide (GLP-1-Analog)

Neue Therapieformen, Inkretine


Orale antidiabetika im direkten vergleich l.jpg

Orale Antidiabetika im direkten Vergleich

*Obstr. Atemw. Erk.- Niereninsuff.- Leberinsuff.


Slide23 l.jpg

Sulfonylharnstoffe im Vergleich

1 Drouin P. J Diabetes Complications 2000;14(4):185-91

2 Ashcroft FM, J Diabetes Complications 2000;14(4):192-6

3 Song DK Br J Pharmacol 2001;133(1):193-9; Circulation 2001;103:3111-3116; European Heart Journal 1999;20:439-446

4 Korytkowski M, Diabetes Care 2002;25(9):1607-11

5 Guillausseau PJ, Diabetes & Metabolism, 2001; 27:133-137

6 Rosenkranz B. Diabetologia 1996; 39: 1617-1624

* Arzneimittelkompendium der Schweiz


Slide24 l.jpg

Potenzielles Problem

Gefahr einer akute myokardialen Ischämie

Ischämische Präkonditionierung

Öffnen kardialer Kaliumkanäle (Kir6.2/Sur2A)*

*Schutzmechanismus, der durch nicht selektive Insulinsekretagoga behindert werden könnte - Diese Substanzen schliessen Kaliumkanäle und behindern das Öffnen.


Inkretine l.jpg

Inkretine


Glp 1 und gip sind die zwei wichtigsten inkretine l.jpg

GLP-1 und GIP sind die zwei wichtigsten Inkretine

GLP-1=glucagon-like peptide 1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide

Adaptiert von Drucker DJ DiabetesCare 2003;26:2929–2940; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372;Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531–544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158; Trümper A et al Mol Endocrinol 2001;15:1559–1570; Trümper A et al J Endocrinol 2002;174:233–246.


Inkretine regulieren die glukose hom ostase durch wirkungen auf die funktion der inselzellen l.jpg

Inkretine regulieren die Glukose-Homöostase durch Wirkungen auf die Funktion der Inselzellen

Adaptiert von Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483.


Glp 1 effects in humans understanding the glucoregulatory role of incretins l.jpg

GLP-1 Effects in Humans: Understanding the Glucoregulatory Role of Incretins

Promotes satiety and reduces appetite

Alpha cells:

↓ Postprandialglucagon secretion

Liver: ↓ Glucagon reduces hepatic glucose output

Beta cells:Enhances glucose-dependent insulin secretion

Stomach: Helps regulate gastric emptying

Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Adapted from Drucker DJ. Diabetes.1998;47:159-169.


Nach oraler verabreichung von glukose war der inkretin effekt bei diabetes typ 2 reduziert l.jpg

Normaler Inkretin-Effekt

ReduzierterInkretin-Effekt

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

Studie mit Verabreichung von Glukose per os / IV

Nach oraler Verabreichung von Glukose war der Inkretin-Effekt bei Diabetes Typ 2 reduziert

Diabetes Typ 2 (n=14)

Gesunde Kontrollen (n=8)

Glukose, oral (50 g/400 ml) Isoglykämisches Glukose, intravenös

20

20

15

15

Venöser plasmatischer Glukosespiegel (mmol/L)

Venöser plasmatischer Glukosespiegel (mmol/L)

10

10

5

5

0

0

–10

–5

60

120

180

–10

–5

60

120

180

80

80

60

60

IR Insulin (mU/L)

IR Insulin (mU/L)

40

40

20

20

0

0

–10

–5

60

120

180

–10

–5

60

120

180

Zeit (Minuten)

Zeit (Minuten)

*p0.05 vs. respektiver Wert nach oraler Gabe

IR=Immunreaktiv

Adaptiert von Nauck M et al Diabetologia 1986;29:46–52.


Slide30 l.jpg

GLP-1 förderte die Proliferation und hemmte die Apoptose der Beta-Zellen bei diabetischen Zucker-Ratten

Beta-Zellen Proliferation

Beta-Zellen Apoptose

30

2.5

25

2.0

20

Zunahme x1.4(p<0.05)

Abnahme x3.6(p<0.001)

1.5

15

Apoptotische Beta-Zellen (%)

Proliferierende Beta-Zellen (%)

1.0

10

0.5

5

0

0

Kontrolle

GLP-1 Behandlung

Kontrolle

GLP-1Behandlung

Studie mit diabetischen Zucker-Ratten, die eine zweitägige Infusion von GLP-1 oder von einer Kochsalzlösung erhielten, gefolgt von einem oralen Glukose-Toleranz-Test. Die Bestimmung der Insel-Masse, der Beta-Zellen-Proliferation und der Apoptose beruhte auf histologische Schnitte des Pankreas.

Adaptiert von Farilla L et al Endocrinology 2002;143:4397–4408.


Glp 1 bewahrte die morphologie von humanen inselzellen in vitro l.jpg

GLP-1 bewahrte die Morphologie von humanen Inselzellen in vitro

Kontrolle

GLP-1 behandelte Zellen

Tag 1

Mit GLP-1 behandelte Inseln, in Kultur, konnten ihre Integrität länger erhalten.

Tag 3

Tag 5

Adaptiert von Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158.


Byetta lilly l.jpg

Byetta®(Lilly)

  • Zulassung 6.12.2006

    für Diabetes mellitus Typ 2 in Kombination mit Metformin oder Sulfonylharnstoff

  • Dosierung: 5-10 ug 2x/d sc


Slide34 l.jpg

  • Sitagliptin (Januvia®) MSD

    Zulassung: EU 21.3.2007

    Schweiz seit Juni 07

    Dosierung: 100 mg 1x/d p.o.

  • Vildagliptin (Galvus) Novartis

    Dosierung: 100 mg 1x/d p.o.


Slide35 l.jpg

  • Sitagliptin (Januvia®) MSD

    Vildagliptin (Galvus®) Novartis

    Exanetide (Byetta®) Lilly

    Vorteile gegenüber herkömmlichen Antidiabetika?

    -Betazell-Funktion

    -Gewicht


Ein klarer fall l.jpg

Ein klarer Fall!?


Fallbeispiel l.jpg

Fallbeispiel

30j40j50j60j70j

Konsultation 2003

K.B., 1954. Metzger, körperl. nicht mehr sehr aktiv, kinderlos, verheiratet

Pos. FA für Diabetes mellitus Typ 2 (Mutter, mit Beinamputationen)

Weitere Diagnosen: Hypertonie, hypertensive (und eventuell koronare) Kardiopathie (formal St. nach inferiorem MI möglich), Hyopogonadismus


Fallbeispiel38 l.jpg

Fallbeispiel

30j40j50j60j70j

Konsultation 2003

Medikamente: Andriol, 2-1-2, Coversum Combi, Glucophage 2mal 850mg

Grösse 190 cm, G 129 kg, BMI 36 kg/m2

BD 145/90


Fallbeispiel39 l.jpg

Fallbeispiel

30j40j50j60j70j

Konsultation 2003

Nüchtern-Glucose (Plasma)7.5 mmol/l

Cholesterin Gesamt 3.19 mmol/l

HDL Cholesterin1.25 mmol/l

Nü-Triglyzeride< 0.8 mmol/l

Kreatinin74 umol/l

HbA1c8.2%


Slide40 l.jpg

30j40j50j60j70j

Verlaufskontrolle 4 Jahre später

Nun unter Sulfonylharnstoff (Diamicron MR 30mg 2-0-1) und Metformin (3mal 850)

BMI 38 kg/m2 (190 cm, 137 kg)

Blutdruck 145/90 mmHg, normokard

HbA1c 6.7%

BZ-Profil im Durchschnitt (kapillär):


Slide41 l.jpg

30j40j50j60j70j

... Zufrieden? Probleme?

Gewichtszunahme von 129 kg, BMI 36 kg/m2 auf aktuelle 137 kg, BMI neu 38

Lipide gut !!

Hat Aspirin

Neu Schlaf-Apnoe-Syndrom


Slide42 l.jpg

30j40j50j60j70j

Probleme

SH kontraindiziert (Gewichtszunahme)

Was ist wichtiger: HbA1c-Verbesserung (von 8.2 auf 6.7) oder aber ungünstiger Gewichtsverlauf? Güterabwägung….

Wie Gewicht reduzieren?

SAS gerichtet angehen?


Gewicht reduzieren aber wie l.jpg

30j40j50j60j70j

... Gewicht reduzieren, aber wie?


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30j40j50j60j70j

... Gewicht reduzieren, aber wie?

Beginn mit Byetta Oktober 2007, Gewicht 137 kg

HbA1c 6.6%

Stand 09/08: Byetta 10 ug morgens/abends, Diamicron gestoppt, Glucophage unverändert

Gewicht 111.9, Reduktion von 25kg innerhalb von rund 10 Monaten

Kein Schlaf-Apnoe-Syndrom


Vorschlag f rs procedere l.jpg

30j40j50j60j70j

Vorschlag fürs Procedere?


Alles klar l.jpg

Alles klar?


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Auf jeden Fall!


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