Podstawy farmakokinetyki i farmakodynamiki

1. Podstawy farmakokinetyki i farmakodynamiki

2. Cele wykładu • Poznanie pojęć farmakodynamiki i farmakokinetyki • Znaczenie praktyczne PK i PD dla młodego adepta anestezjologii

3. FARMAKOKINETYKA (PK) Losy leku po dostaniu się do organizmu: • absorpcja • dystrybucja • metabolizm • eliminacja Wszystko przedstawione w postaci wzorów, funkcji i działań matematycznych

4. FARMAKODYNAMIKA (PD) • Biochemiczny i fizjologiczny wpływ leków • na systemy biologiczne • Odpowiedź organizmu na efekt terapeutyczny

5. Farmakokinetyka i farmakodynamika antybiotyków

6. PK Farmakokinetyka i farmakodynamika antybiotyków • profil stężenia • penetracja do miejsca zakażenia

7. Farmakokinetyka i farmakodynamika antybiotyków PD • zależność od stężenia • zależność od czasu • efekt poantybiotykowy

8. Praktyczna znajomość właściwości farmakokinetycznych leku jest konieczna dla: • ustalenia schematu (modyfikacji) dawkowania leku •  rozpoznania przyczyn braku skuteczności działania leku • oceny polekowych objawów niepożądanych

9. Badane parametry farmakokinetyczne leku • Stała szybkości wolnej i szybkiej dyspozycji (beta, alfa) • Stała absorpcji (Ka) • Stałe szybkości dla procesów dystrybucji (K12, K21) • Stała eliminacji (Kel ) • Średnia z maksymalnych stężeń (Cmax) • Średni czas wystąpienia maksymalnego stężenia (tmax) • Pole powierzchni pod krzywą (AUC) • Objętość dystrybucji i zredukowana objętość dystrybucji (Vd, Vd`) • Okres półtrwania leku (t1/2) • Klirens osoczowy i nerkowy leku (Clos, Clnerk)

10. ABSORBCJA

11. Uwalnianie substancji chemicznej z jej postaci • rozpad postaci leku • rozpuszczenie substancji leczniczej • dyfuzja leku do miejsca wchłaniania ABSORBCJA

12. Pierwszym etapem losów leku w organizmie zajmuje się BIOFARMACJA

13. ABSORBCJA Czynniki wpływające na wchłanianie leków z przewodu pokarmowego • właściwości postaci leku • stopień jonizacji leku • pH środowiska przewodu pokarmowego • aktywność enzymów trawiennych • wypełnienie żołądka treścią pokarmową

14. ABSORBCJA Czynniki wpływające na wchłanianie leków z przewodu pokarmowego • rodzaj pokarmu • ukrwienie przewodu pokarmowego • schorzenia przewodu pokarmowego • równoczesne stosowanie innych leków

15. ABSORBCJA Parametry farmakokinetyczne charakteryzujące wchłanianie leków • stała szybkości wchłaniania leku Ka • stężenie leku we krwi C • początkowe C0 • maksymalne Cmax

16. ABSORBCJA Parametry farmakokinetyczne charakteryzujące wchłanianie leków • czas po którym obserwujemy stężenie • początkowe T0 • maksymalneTmaks • dostępność biologiczna F

17. C max C 50 Dawka Dawka Farmakokinetyka leku we krwi 10 8 6 (mcg/ml) Stężenie leku w surowicy 4 2 0 9 11 0 1 2 3 4 5 6 7 8 12 10 Czas (godziny)

18. Dostępność biologiczna F • określa ułamek (%) dawki leku, jaki przechodzi do krążenia ogólnego po pozanaczyniowym jego podaniu • i czas, w którym ten proces zachodzi • ograniczona przez first pass effect, tj. przez metabolizm, jakiemu ulegają leki w wątrobie przed osiągnięciem krążenia ogólnego • podanie dożylne F = 100%

19. Efekt pierwszego przejścia Zmniejszanie ilości leku po jego wchłonięciu z przewodu pokarmowego a przed dotarciem do krążenia ogólnego

20. Efekt pierwszego przejścia ZNACZENIE PRAKTYCZNE dawka opioidów podanych doustnie musi być znacznie większa od tych podanych dożylnie (z wyjątkiem metadonu)

21. Leki ulegające znacznemu efektowi pierwszego przejścia • Alprenolol • Lidokaina • Metoprolol • Nitrogliceryna • Propranolol

22. Dostępność biologiczna F • Parametry określające biodostępność • AUC - pole powierzchni pod krzywą zmian stężenia leku w czasie • Cmax - stężenie maksymalne • tmax - czas zaobserwowania stężenia maksymalnego

23. Pole pod krzywą stężeń AUC Jest to miara ilości leku, jaka dociera do krążenia ogólnego w postaci nie zmienionej

24. MIC Area Under Curve (AUC) Dawka Farmakokinetyka leku we krwi 10 8 6 (mcg/ml) Stężenie leku w surowicy 4 2 0 9 11 0 1 2 3 4 5 6 7 8 12 10 Czas (godziny)

25. Parametry określające biodostępność

26. Aktywność biologiczna leku • stopień wiązania z białkami krwi • stałej dysocjacji leku • drogi podania leku • aktywności receptorowej leku • aktywności receptora • stężenia leku w tkankach efektorowych • właściwości farmakokinetyczych

27. DYSTRYBUCJA

28. DYSTRYBUCJA To rozmieszczenie wchłoniętej substancji w organizmie

29. Czynniki wpływające na dystrybucję • pojemność wyrzutowa serca • przepływ krwi przez tkanki • stopień wiązania leku z białkami krwi i tkanek • pH krwi • transport przez błony biologiczne • właściwości fizyko - chemiczne substancji

30. Parametry charakteryzujące dystrybucję leków • objętość dystrybucji Vd • współczynnik dystrybucji • stopień wiązania leku z białkami ( EPB)

31. Kompartment • to zespół tkanek i narządów, których wspólną cechą jest zdolność do równomiernej dystrybucji leków lub ich metabolitów

32. Kompartment • kompartment jest obszarem kinetycznie jednorodnym, w którym lek po rozmieszczeniu ma jednakowe stężenie w danym momencie czasowym.

33. Model trójprzedziałowy • kompartment centralny • (krew) • kompartment drugi – dobrze ukrwione tkanki (mózg, serce) • kompartment trzeci – słabo ukrwione tkanki (tkanka tłuszczowa)

34. Model dwukompartmentowy Po podaniu dożylnym leku jego stężenie w osoczu obniża się w sposób wykładniczy na drodze zarówno eliminacji jak i redystrybucji do tkanek

35. Model jednoprzedziałowy

36. Model dwuprzedziałowy

37. Model dwukompartmentowy • Znaczenie praktyczne • podanie w fazie indukcji znieczulenia początkowych dawek fentanylu i propofolu - pacjent budzi się, bo leki uległy redystrybucji nie metabolizmowi. • podstawa do stworzenia TCI (target controlledinfusion)

38. TCI - target controledinfusion to system komputerowy, w którym wybierane jest stężenie docelowe we krwi podawanego środka a szybkość podawania leku zmienia się według modelu farmakologicznego tak, aby uzyskać zakładane stężenie docelowe (target concetrantion)

39. Objętość dystrybucji (Vd) "Oznaczając ilość lub stężenie leku w dostępnych płynach organizmu (krew, mocz) i wykorzystując pewne prawidłowości kinetyczne, można wnioskować o rozmieszczeniu leku w miejscach niedostępnych badaniom, a więc prawdopodobnie również o miejscu jego działania". Notari R.E.: " Wstęp do biofarmacji i farmakokinetyki" PZWL Warszawa 1978

40. Objętość dystrybucji (Vd) Hipotetyczna objętość płynów ustrojowych, w których lek po równomiernym rozmieszczeniu osiągałby takie samo stężenie jak we krwi

41. Objętość dystrybucji (Vd) Jest to współczynnik proporcjonalności między dawką leku a jego stężeniem we krwi C Dawka leku = Vd x C (stężenie we krwi) Vd = dawka leku / C

42. Vd - Jakie ma to znaczenie w praktyce? • liczbowa wartość parametru daje wyobrażenie • o rozmieszczeniu leku w organizmie • leki nie penetrujące do tkanek - niska Vd (leki zwiotczające mięśnie NLPZ) • wysokie Vd- anestetyki dożylne, najczęściej dobrze rozpuszczalne w tłuszczach • bardzo wysokie Vd - leki łączące się z białkami osoczowymi (anestetyki miejscowe, preparaty naparstnicy)

43. Vd - Jakie ma to znaczenie w praktyce? Pamietaj! Vd to wartość matematyczna, czasami abstrakcyjna Vd > całkowitej wody w ustroju

44. Vd Rozmieszczenie leku w organizmie w zależności od objętości dystrybucji • Vd < 7 l (ok. 1% masy ciała): lek ulega dystrybucji jedynie • w łożysku naczyniowym; • Vd = 7÷20 l (ok. 30% masy ciała): lek przenika do przestrzeni pozanaczyniowej i ulega rozmieszczeniu w płynach pozakomórkowych; • Vd = 20÷40 l (ok. 60% masy ciała): lek ulega rozmieszczeniu • w całkowitej wodzie organizmu; • Vd > 40 l (nawet powyżej 100% masy ciała): lek w znacznym stopniu wiąże się ze strukturami wewnątrzkomórkowymi • i kumuluje się w organizmie.

45. Vd- sytuacje kliniczne • Pacjenci odwodnieni, wykrwawieni- wysokie C możliwość wystąpienie objawów ubocznych • Noworodki- wyższa objętość płynu zewnątrzkomórkowego, wyższa objętość dystrybucji

46. Współczynnik dystrybucji Określa ułamek objętości ciała, do której dociera lek

47. Pojedynczy bolus

48. Powtarzalny bolus

49. Wlew ciągły

50. Antybiotyki ß-laktamowe • Efekt leczniczy zależy od czasu, w jakim stężenie leku w surowicy przekracza MIC (T > MIC) • Optymalizacja leczenia: zmniejszenie odstępów między dawkami lub wlewy ciągłe • Leczenie wewnątrzszpitalnego zapalenia płuc cefotaksymem • W badaniu stosowano bolus 1g i wlew ciągły 2g/dobę • Uzyskane stężenie w surowicy było 5-krotnie wyższe niż MIC (dla dawkowania standardowego tj. 1 g co 8 h stężenie leku w surowicy jest równe MIC) van Zanten, 2005