Synteza i wykorzystanie związków 1,3-dikarbonylowych

1. Synteza i wykorzystanie związków 1,3-dikarbonylowych

2. Reakcja Biginelli Pietro Biginelli (1860-1937) włoski chemik (University of Florence) odkrywca reakcji trójkomponentowej prowadzącej do dihydropirymidyn reakcja katalizowana kwasem mineralnym pomiędzy acetylooctanem etylu, benzaldehydem i mocznikiem Biginelli, P. Ber.1891, 24, 2962 Biginelli, P. Gazz. Chim. Ital. 1893,23, 360

3. Reakcja Biginelli – mechanizm reakcji był często badany w minionych dekadach; ostatecznie ustalono, że: Kappe, Oliver in Multicomponent Reactions, Zhu, J. Ed., WILEY-VCH, Weinheim2005, 92-114

4. Reakcja Biginelli – modyfikacje 1 • modyfikacje dotyczą: • rozpuszczalnika: EtOH THF, dioksan, acetonitryl, woda, sole jonowe • rodzaj katalizatora: Hclaqinne kwasy Bronsteda, kwasy Lewisa, żywice kwasowe (Amberlit), zeolity • reakcja wymaga grzania mikrofale, ultradzwięki • użytych reagentów • reakcje na fazie stałej • Rodzaju aldehydu: • Reakcji sprzyjają: • aldehydy aromatyczne • bez względu na rodzaj podstawnika, ale: • najlepiej przebiegają gr. EWDG w poz. m-, p- • gdy podstawnik nie jest objętościowy

5. Reakcja Biginelli – modyfikacje 2 • Rodzaj związku 1,3-dikarbonylowego • Zazwyczaj są to pochodne prostych alkilowych acetylooctanów • W przypadku benzylooctanów wydajności są dużo niższe • Możliwe są reakcje z udziałem: • cyklicznych 1,3-diketonów • nitrooctanów • acetali octanów • Rodzaj pochodnej mocznikowej • Najbardziej restrykcyjne wymagania (najmniej modyfikowany składnik) • Użycie tiomocznika i jego pochodnych wymaga wydłużenia czasu reakcji

6. Reakcja Biginelli – przykłady modyfikacji

7. Reakcja Biginelli – znaczenie • od lat 80’ reakcja Biginelli jest intensywnie badana i wykorzystywana do tworzenia bibliotek (jest jedną z najlepiej przebadanych reakcji MCR) • Kappe O. C. Tetrahedron1993, 49, 6937-6963 • Kappe O. C Acc. Chem. Res. 2000 , 33, 879-888 • Ogromna zainteresowanie „związkami Biginelli” wynika z ich farmakologicznych i terapeutycznych właściwości • Kappe O. C., Kumar D., Varma R. S. Synthesis1999, 1799-1803 • Kappe O. C. Eur. J. Med. Chem.2000, 35, 1043-1052

8. Reakcja Biginelli – wykorzystanie heterocykliczny fragment dihydropiridynonu (DHPM) jest obecny w licznych terapeutykach Sandhu, J. S.; Sandhu, S. ARKIVOC2012, 66

9. hamuje tworzenie wrzeciona podziałowego podczas mitozy Reakcja Biginelli – synteza Monastrolu • szybki czas reakcji • łatwość wydzielania (precypitacja) • oczyszczanie przez rekrystalizację • ale produkt jest racematem, więc … Dallinger D., Kappe O. Nature Protocols 2007, 2, 317 - 321 konwersja racematu w diastereoizomery Blasco M.A., Thumann S., Wittman A.G., Groger H. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 4679-4682

10. Reakcja Biginelli – przykład r. diastereoselektywnej bez rozpuszczalnika chiralnyreagent układ bicykliczny proponowany mechanizm

11. Reakcja Biginelli – przykład r. diastereoselektywnej Li, N.; Chen, X.-H.; Song, J.; Luo, S.-W.; Fan, W.; Gong, L.-Z. J. Am. Chem. Soc.2009, 131, 15301

12. Reakcja Biginelli – przykład r. diastereoselektywnej chiralny katalizator

13. Reakcja Biginelli – przykład r. enancjoselektywnej Wang, Y.; Yang, H.; Yu, J.; Miao, Z.; Chen, R. Adv. Synth Catal.2009, 351, 3057

14. Reakcja Biginelli – przykład r. enancjoselektywnej Huang, Y. J.; Yang, F. Y.; Zhu, C. J. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 16386