הסמכת ספקים

1. הסמכת ספקים Q.A. Passed APPROVED מאת מוטי מרמונצ'יק | 2013 | כל הזכויות שמורות www.Marymonczyk.com

2. למה צריך הסמכת ספקים ? • איכות המוצר הסופי תלויה באיכות חומרי הגלם; איכות המוצר אינה יכולה להיות טובה יותר מאיכות מרכיביו • בריאות הציבור – (2008) Chinese Heparin Adulteration • מאבק בזיוף תרופות • מניעת נזקים לחברה: • נזק כספי ישיר (השמדות) • החזרות מהשוק • פגיעה במוניטין • אובדן לקוחות • תביעות • דרישה רגולטורית (EU GMP)

3. אלו ספקים? • מוצרים • APIs • Excipients • חומרי אריזה ראשונית, שניונית • ראגנטים • חומרי ניקוי • ציוד יצור ומעבדה • שירותים • הובלה • מחשוב • יועצים

4. מהי איכות? • המידה בה קבוצת תכונות אינהרנטיות של מוצר, מערכת או תהליך, ממלאת את הדרישות. (ICH Q9) כלומר, מוצר איכותי הוא מוצר העומד בדרישות (מפרט) של הלקוח (לקוח חיצוני או פנימי). • עבור חומר גלם או תכשיר רפואי: ההתאמה של חומר גלם או תכשיר רפואי לשימושו המיועד; כולל תכונות כמו זיהוי, חוזק וטוהר. (ICH Q6A)

5. מערכת איכות • מערכת איכות היא סך הפעולות המבטיחות כי המוצר יעמוד בדרישות (יהיה איכותי). • מערכת איכות פרמצבטית לפי מודל ICH Q10:

6. ניהול סיכוני איכותQuality Risk Management • "תהליך שיטתי להערכת סיכונים, בקרת סיכונים, תקשורת סיכונים, וסקר סיכונים, עבור האיכות של מוצר רפואי, לאורך מחזור חיי המוצר". (ICH Q9) • ישנם שני עקרונות חשובים בניהול סיכוני איכות: • הערכת הסיכון לאיכותו של מוצר, צריכה להתבסס על ידע מדעי ולהיות קשורה בסופו של דבר לבטיחותו של המטופל. • מידת המאמץ, הפורמאליות, והתיעוד של תהליך ניהול סיכוני האיכות צריך להלום את רמת הסיכון.

7. עקרונות הסמכת ספקים • תהליך רב שלבי, המבוצע לפי נוהל, ומתועד לכל ארכו • יש להתחיל בתהליך ההסמכה כבר בשלב הפיתוח של המוצר • יש לחזור על ההסמכה לאורך מחזור חיי המוצר – הערכת ספקים • תהליך ההסמכה בנוי על יסוד הערכת סיכונים, תוך הסתמכות (לא באופן עיוור) על מערכת א"א של הספק ועל שאיפתו לשיפור מתמיד • ההסמכה היא בחינת מערכת א"א של הספק באופן סביר כדי לאשר (לא להוכיח) שהיא עומדת בדרישות, והבטחה שבנקודות זמן קריטיות תהיה איתו תקשורת יעילה • ההסמכה מבוצעת ע"י צוות עובדים בעלי ידע עדכני בכל הקשור ל-  ספק  שרשרת האספקה  הסיכונים האפשריים • יש להחזיק רשימת עדכנית של ספקים מורשים (מוסמכים), בחתימת QA • טעות רכש נפוצה היא קבלת החלטה על בסיס המחיר לק"ג (Deming Rule #4) • יש להסמיך ספק אחד לכל פריט ובהתקשרות לטווח ארוך (Deming Rule #4) • הזמנת כמויות מסחריות בטרם השלמת ההסמכה = רשלנות!

8. כמה מאמץ להשקיע בהסמכת הספק ? EU GMP Chapter 5: Production 5.26: Starting materials: “The level of supervision should be proportionate to the risks posed by the individual materials, taking account of their source, manufacturing process, supply chain complexity and the final use to which the "material is put in the medicinal product.

9. כמה מאמץ להשקיע בהסמכת הספק ? • מידת המאמץ הנדרשת בהסמכת ספק צריכה להיות ביחס ישר לסיכון הכרוך בחומר הספציפי (או בשירות), על בסיס הערכת סיכונים. השיקולים המרכזיים (EU GMP Chap. 5): • מקור החומר (Source) - ספק ישן/חדש, היסטורית רכישות מהספק, ארץ היצור (הודו-סין בסיכון גבוה לעומת אירופה) • תהליך היצור • מורכבות שרשרת האספקה – • חובה לאפיין את השרשרת במלואה עד לרגע החתימה על הסכם האיכות • יש להעריך את הסיכון בשרשרת האספקה לפי: מרחק, אקלים, אריזה, יציבות, שבירות, Chain of Custody (כמה ידים עובר המוצר ואלו), ברוקרים וסוכני בינים (יש להמנע), שוחד • השימוש הסופי של החומר במוצר הרפואי

10. תהליך הסמכת ספק (API): • הגדרת דרישות לקוח • יצירת קשר עם הספק • קבלת מסמכים ודוגמאות • בדיקת דוגמאות • Audit • הסכם איכות • רישום ספק API חדש במשה"ב • יציבות

11. תהליך הסמכת ספק:1. הגדרת דרישות לקוח • שלב קריטי שאין לוותר עליו! • יש להגדיר את הדרישות בתאום עם כל המחלקות הרלוונטיות: א"א, רגולציה, פיתוח, יצור והנדסה • הלקוח מגדיר לספק את דרישות האיכות באמצעות: • מפרט (User Requirement Specifications - URS) • הסכם איכות • מפרט הוא שילוב של: • רשימת טסטים; • רפרנסים לשיטות אנליטיות; • וקריטריוני מעבר • מפרט של פריט ציוד כולל שרטוט ובו מידות ו-Tolerances • הדרישות הן הקווים האדומים (Red Lines) שלנו עליהן לא נוותר

12. תהליך הסמכת ספק:2. יצירת קשר עם הספק • יכול להעשות ע"י רכש, פיתוח, או QA (פחות מומלץ) • השאלות המופנות אל הספק (במייל): • האם יכול לספק פריט העומד במפרט המצורף ? • האם מעונין לספק פריט העומד במפרט ? – לפעמים הספק יכול אך לא מעונין בכך כעת • האם מסוגל לספק בהתאם לכמויות הדרושות, וללוח הזמנים ? • יש לוודא שהספק מבין את הדרישות כדי למנוע טעויות בתקשורת: • טלפונית • פנים אל פנים (מומלץ) • ניתן לעודד את הספק ולציין כמה אני מוכן לשלם (לאחר שעשיתי תחשיב כלכלי)

13. תהליך הסמכת ספק:3. קבלת מסמכים ודוגמאות • מפרט הספק – כולל פירוט שיטות In House • תעודות אנליזה (COA) - עבור 3 אצוות שונות • Drug Pedigree – "הצהרה על מקור החומר(Statement of Origin ) המזהה כל מכירה,רכישה או סחר בחומר,כולל תאריכי העסקות ואת השמות והכתובות של כל הצדדים המעורבים" (USP<1083>) • סרטיפיקציות: • TSE/BSE • CEP – מוריד משמעותית את רמת הסיכון • GMP (אירופאי) • ISO 9001 – תעודת זו ניתנת להשגה בקלות רבה ובזמן קצר • USP Certified • QP’s declaration on GMP compliance of API and verification of its supply chain (draft) • DMF • MSDS – יש לבקש בהסכם האיכות לקבל לפחות פעם בשנה

14. תהליך הסמכת ספק:3. קבלת מסמכים ודוגמאות - המשך • שאלון – • קצר, מבוסס הערכת סיכונים, נוגע לנושאים קריטיים • ניתן להשתמש בשאלון מוכן מראש של הספק ולהוסיף עליו שאלות • ניתן להציע תמורה עבור מילוי השאלון • סטנדרטים ראשוניים של החומר ושל ה-Impurities שלו • דוגמאות של החומר עם COAs מ-3 אצוות שונות • כל מסמך אחר הדרוש להערכת הסיכונים, כגון: • נתוני יציבות (מומלץ) • ספקים של הספק –לפחות התחיבות הספק בהסכם האיכות ל- Audit של ספקיו • רשימת לקוחות אחרים של המוצר, המלצות • רשימת כלל המוצרים המיוצרים באתר (חשש לזיהום צולב) • אלרגניות • תאור של מערכת האיכות, תמונות

15. תהליך הסמכת ספק:4. בדיקת דוגמאות • בדיקה במעבדת הלקוח האם המוצר עומד במפרט • ביצוע בדיקות נוספות לדוגמאות לפי הצורך: • Bulk / Tapped Density • Particle Size • Solubility • Drop Point • Optical Rotation • IR (for Polymorphism) • השוואה בין COA הלקוח לבין COA הספק • כאשר ישנם הבדלים (משמעותיים) בתוצאות ניתן לבקש מהספק להצר את גבולות המפרט

16. תהליך הסמכת ספק:5. On-Site Audit • עבור חומרים פעילים – קיימת חובה (תקנות הרוקחים תנאי יצור נאותים;(EU GMP • מיצרן API - כדי לאשר עבודה לפי GMP • ממפיץ API - כדי לאשר עבודה לפי GDP • עבור חומרים לא פעילים – • קיימת חובה כאשר הערכת סיכונים פורמאלית הראתה שהחומר מהווה סיכון מיוחד לאיכות המוצר (EU GMP) • מומלץ לכל חומר בלתי פעיל שמקורו בהודו או סין • ביתר המקרים, כאשר החומר בסיכון נמוך (למשל GRAS), שאלון מפורט (Mail Audit) יכול להחליף Audit • משך והיקף ה-Audit צריך לאפשר הערכה מלאה וברורה של עמידת הספק בכללי ה-GMP , עבור API - ICH Q7; יש לתת דגש על זיהומים צולבים

17. תהליך הסמכת ספק:5. On-Site Audit - המשך • זה המקום לבקש נתוני יציבות, דוחות Audit של ספקי הספק, דוחות FDA EIR על הספק • חשוב לבחון את התרבות הארגונית (והלאומית) של הספק • הספק צריך לתקן (ב-CAPA) , בלוח זמנים מוגדר, כל ליקוי חמור (Major) המצוין בדו"ח המסכם של הלקוח • במסגרת הערכת ספקים יש לבצע הערכת סיכונים על מנת לקבוע האם נדרש Audit חוזר. לספק API , ההמלצה היא לפחות כל 3 שנים. Audit כזה צריך להתמקד בשאלה האם דווחו ללקוח כל השינויים שחלו מאז ה- Audit הקודם (כפי שהתחייב לכך) • Audit נעשה לפני החתימה על הסכם האיכות

18. תהליך הסמכת ספק:6. הסכם איכות • לאחר דיון עם הספק, כל ההסכמות חייבות להיות מעוגנות בהסכם האיכות ובמפרט (בד"כ כנספח בהסכם) • תקנות הרוקחים, תנאי יצור נאותים, סעיף (3)(ב) 7: "יצור חיצוני - כל חלק מפעולות בעל האישור בהתאם לתקנות אלה שנעשה שלא על ידו" "(חייב להיות) חוזה בין בעל האישור ליצרן החיצוני הקובע באופן ברור את האחריות של כל צד, את המחויבות של היצרן החיצוני לפעול בהתאם לתנאי ייצור נאותים ואת הדרך שבה הרוקח האחראי, האחראי לשחרור האצווה לשיווק, יבטיח שכל אצווה יוצרה בהתאם לתנאי הרישום." • הספק מתחייב ללקוח בהסכם: • עבור API - לייצר לפי GMP ובמיוחד Part II (ICH Q7) • עבור Excipient - לייצר לפי: • IPEC-PQG GMP For Pharmaceutical Excipients • USP<1078> GMP For Bulk Pharmaceutical Excipients • WHO TRS 885 Annex 5-Manufacture of Pharmaceutical Excipients • For Excipients (draft) GMPNSF 363 – • EU -Formalized Risk Assessment For Ascertaining The Appropriate GMP For Excipients (draft) • ISO-9001 • HACCP

19. תהליך הסמכת ספק:6. הסכם איכות - המשך • ישנן תבניות סטנדרטיות להסכם איכות ויש להוסיף בקרות נוספות עבור סיכונים ספציפיים למוצר, כגון: • מנעולים מיוחדים כאשר יש חשש לזיוף • בדיקה לנוכחות דיאתילן גליקול בגליצרין (הנחיית FDA) • יש להגדיר מהם שינויים משמעותיים (Major) ולבקש דווח עליהם • הסכם איכות צריך להיחתם עם כל גורם (ספק) בשרשרת האספקה!

20. תהליך הסמכת ספק API חדש לתכשיר קיים • שינוי מסוג Type II variationsEMA • הגשת בקשה למכון לביקורת ותקנים על שינוי ספק API • הכנסה ליציבות (תכשיר כימי) : • 2 אצוות, כל אחת בגודל Pilot Scale לפחות • תנאי יציבות Long Term & Accelerated • ניתן לשחרר לאחר 3 חודשים ( 6 חודשים לפי Draft EMA) • המשך בדיקות עד לסוף חיי מדף • הגשת מסמכים לאגף הרוקחות לצורך עדכון תיק הרישום

21. הערכת ספקים • לאחר הסמכת הספק, ובאופן תקופתי יש להעריך שוב את הספק, כולל הערכת סיכונים חוזרת • תדירות הערכה גבוהה – • לספק קריטי ממנו רוכשים הרבה אצוות • במקרה של כמה חריגות (רצופות) באצוות המסופקות מן הספק • הערכה עשויה לכלול • בשלב הראשון: שאלון הערכת שירות ותקשורת בו הספק מעריך את עצמו ואת הקשר עם הלקוח. הלקוח ג"כ ממלא שאלון דומה ובסוף משווה את התשובות לאלו של הספק • בדיקה חוזרת לסרטיפיקציות • Audit חוזר

22. תודה על ההקשבה