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第九章 杂环类 药物的分析

Analytical of Heterocyclic drugs. 第九章 杂环类 药物的分析. 药物分析教研室. Contents. 吡啶类. 杂环类. 喹啉类. 托烷类. 吩噻嗪类. 苯并二氮杂卓类. 第一节 吡啶类药物的分析. γ. 4. β. β. 5. 3. 6. 2. α. α. 1. 尼可刹米 (Nikethamide). 异烟肼 (Isoniazid). 硝苯地平 (Nifedipine). γ. β. β. α. α. 吡 啶 (Pyridine). 第一节 吡啶类药物的分析. 一、主要性质与鉴别试验.

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第九章 杂环类 药物的分析

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  1. Analytical of Heterocyclic drugs 第九章杂环类药物的分析 药物分析教研室

  2. Contents 吡啶类 杂环类 喹啉类 托烷类 吩噻嗪类 苯并二氮杂卓类

  3. 第一节 吡啶类药物的分析 γ 4 β β 5 3 6 2 α α 1 尼可刹米 (Nikethamide) 异烟肼 (Isoniazid) 硝苯地平 (Nifedipine) γ β β α α 吡 啶 (Pyridine)

  4. 第一节 吡啶类药物的分析 一、主要性质与鉴别试验 1.吡啶环的特性——吡啶环开环 适用于α、α’位无取代，β或γ位被羧酸衍生物取代的异烟肼、尼克刹米 A. 戊烯二醛反应（köning反应） 戊醛二烯 尼克刹米

  5. 第一节 吡啶类药物的分析 B.二硝基氯苯反应（Vongerichten反应） 在无水的条件下，吡啶及其衍生物与3,4-二硝基氯苯混合共热或加热至熔融，冷却后，加醇制氢氧化钾溶液将残渣溶解，溶液呈紫红色。 异烟肼－氧化成羧基；尼克刹米－水解成羧基

  6. 第一节 吡啶类药物的分析 2.弱碱性： 吡啶环N原子为碱性原子，吡啶环pKb为8.8（水中），可用于鉴别和非水滴定。 尼克刹米：除了吡啶环上的N原子外，吡啶环β位被酰氨基取代，遇碱水解释放二乙胺。 Chp2005鉴别：取本品10滴，加氢氧化钠试液3ml ，加热，即发生二乙胺的臭气， 能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色。

  7. 第一节 吡啶类药物的分析 3.还原性 异烟肼吡啶环γ位被酰肼所取代，有较强的还原性，可被不同的氧化剂氧化，也可与某些含有羰基的化合物发生缩合反应。 A. 还原反应 异烟肼与硝酸银－银镜反应 Chp2005：取本品约10mg，置试管中，加水2ml 溶解后，加氨制硝酸银试液1ml ，即发生 气泡与黑色浑浊，并在试管壁上生成银镜。

  8. 第一节 吡啶类药物的分析 B. 缩合反应 异烟腙 (黄色结晶) 香草醛 取本品约0.1g，加水5ml 溶解后，加10％香草醛的乙醇溶液 1ml， 摇匀，微热，放冷，即析出黄色结晶；滤过，用稀乙醇重结晶，在105 ℃干燥后，依法测定（附录Ⅵ C），熔点为228 ～231 ℃，熔融时同时分解。

  9. 第一节 吡啶类药物的分析 异烟肼的其它鉴别反应 ①与亚硒酸作用，可将其还原为红色硒的沉淀 ②与1,2-萘醌-4-磺酸在碱性介质中，可缩合呈红色。 显红色

  10. 第一节 吡啶类药物的分析 4.形成沉淀(重金属盐类或苦味酸) • 尼克刹米的鉴别：取本品2滴，加水1ml ，摇匀，加硫酸铜试液2滴与硫氰酸铵试液3 滴，即生 成草绿色沉淀。 • 异烟肼、尼克刹米可与氯化汞形成白色沉淀。 5.分解产物 异烟肼、尼克刹米等与无水碳酸钠或氢氧化钙共热，可发生脱羧降解，并有吡啶臭味逸出。

  11. 第一节 吡啶类药物的分析 UV和IR

  12. 二、Detection of specific impurities 一、异烟肼中游离肼的检查 异烟肼不稳定，游离肼即可能在原料中引入，又可能在贮藏过程中降解－诱变剂和致癌物质 1、TLC (BP、Ch.P ) 肼＋对二甲基苯甲醛→腙(显色) 2、比浊法 (JP ) 专属性差 肼＋水杨醛乙醇液→混浊

  13. 二、Detection of specific impurities 二、尼克刹米中有关物质的检查 TLC(无杂质对照品－高低浓度对比法) 检查方法：取本品，加甲醇制成每1ml中含40mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加甲醇分别稀释成每1ml 中含0.4mg 和40μg的溶液，作为对照溶液(1)和(2) 。照薄层色谱法（附录Ⅴ B）试验，吸取上述三种溶液各10μl ，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以氯仿－丙醇(75:25)为展开剂，展开后，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视。供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液(2)的主斑点比较，不得更深 ；如有1点超过时，应不深于对照溶液(1)的主斑点。

  14. 二、Detection of specific impurities 三、二氢吡啶类有关物质的检查 硝苯地平 HPLC法测定，避光操作

  15. 第二节 喹啉类药物的分析 硫酸奎宁 (Quinine sulfate) 盐酸环丙沙星 (ciprofloxacin hydrochloride) 硫酸奎尼丁(quinidine sulfate)

  16. 第二节 喹啉类药物的分析 一、主要性质 1.碱性 喹啉环上的N原子具有碱性，与强酸成盐 • 环丙沙星：盐酸； • 奎宁、奎尼丁：二元酸－硫酸（喹核碱含脂环氮，碱性强） • 奎宁 (左旋体)：pKb1为5.07 pKb2为9.7，饱和水溶液pH为8.8，易溶于氯仿－无水乙醇(2:1) • 奎尼丁 (右旋体)：pKb1为5.4 pKb2为10，易溶于沸水或乙醇 2.旋光性 硫酸奎宁 (左旋体)——硫酸奎尼丁(右旋体) 3.荧光特性 硫酸奎宁和硫酸奎宁丁在稀硫酸中显蓝色荧光，盐酸环丙沙星无荧光。

  17. 二、Identification 一、绿奎宁反应（Thalleioquin）——奎宁和奎尼丁鉴别 • 取其水溶液加溴试液2～3滴和氨试液1ml，即显翠绿色； • 加酸至中性显蓝色； • 酸性则呈紫红色； • 翠绿色可转溶于醇、氯仿中不溶于醚。 二醌基亚胺的胺盐

  18. 二、Identification 二、光谱特征 • UV－盐酸环丙沙星：取本品，加0.1mol/L盐酸溶液制成每1ml中含8μg的溶液，照分光光度法(附录Ⅳ A)测定，在 277nm与315nm的波长处有最大吸收。 • FLD－硫酸奎宁：取本品约20mg，加水20ml溶解后，分取溶液10ml，加稀硫酸使成酸性，即显蓝色荧光。 三、无机酸盐 • 硫酸奎宁、硫酸奎尼丁→硫酸根＋氯化钡→白色沉淀↓ • 盐酸环丙沙星→盐酸根＋硝酸银→白色沉淀↓

  19. 三、Detection of specific impurities 一、硫酸奎宁 1.酸度－酸性杂质 取本品0.2g，加水20ml溶解后，测定pH值应为5.7～6.6 。 2.氯仿－乙醇不溶物 取本品2g，加氯仿－无水乙醇 (2:1) 的混合液15ml，在50℃加热10min后，用称定重量的垂熔坩埚滤过，滤渣用上述混合液分5 次洗涤，每次10ml ，在105 ℃干燥至恒重，遗留残渣不得过2mg。 3.其他金鸡纳碱 (TLC、HPLC)

  20. 三、Detection of specific impurities 二、盐酸环丙沙星中特殊杂质检查 1.酸度 取本品，加水制成每1ml中含25mg的溶液，测定pH值应为3.0～4.5。 2.溶液的澄清度和颜色 取本品0.1g，加水10ml溶解后，溶液应澄清；如显色，与黄色或黄绿色4号标准比色液(附录Ⅸ A)比较，不得更深。 3.有关物质（HPLC）

  21. 第三节 托烷类药物 莨菪烷(Tropane) * * 硫酸阿托品(atropine) * * 氢溴酸东莨菪碱(scopolamine hydrochloride) 莨菪醇(Tropine)

  22. 第三节 托烷类药物 阿托品 莨菪醇 莨菪酸 一、主要性质 1.水解性（酯水解生成醇和酸） 2.碱性 阿托品和东莨菪碱结构中，五元脂环含有叔胺氮原子，较强的碱性，易于酸成盐，如阿托品pKb1为4.35 3.旋光性

  23. 二、Identification 一、托烷生物碱一般鉴别试验(Vitaili反应) 取供试品约10mg，加发烟硝酸5滴，置水浴上蒸干，得黄色的残渣，放冷，加乙醇2～3滴，加固体氢氧化钾一小粒，即显深紫色。

  24. 二、Identification 二、氧化反应 三、沉淀反应 生物碱－与生物碱沉淀剂生成沉淀 • 阿托品＋氯化汞醇试液→黄色沉淀 • 东莨菪碱＋氯化汞醇→白色复盐沉淀 四、硫酸盐和溴化物反应

  25. 三、Detection of specific impurities 乙醇/渗漉 减压蒸馏 浸膏 H2SO4/提取 洋金花粗粉 渗漉液 Na2CO3, CHCl3/提取 Na2CO3, CHCl3/分离 HBr/成盐 酸性提取液 总生物碱 东莨菪碱 75% C2H5OH/精制 氢溴酸东莨菪碱（粗品） 成品 一、氢溴酸东莨菪碱 • 酸度 • 易氧化物——阿扑阿托品、颠茄碱 • 其它生物碱——阿扑阿托品、其他含有不饱和双键的有机物质 二、硫酸阿托品

  26. 第四节 吩噻嗪类药物 吩噻嗪类药物为苯并噻嗪的衍生物，分子结构中均含有硫氮杂蒽母核，基本结构如下： • R’: -H、-Cl、-CF3、-COCH3、-SCH2CH3 • R: 具有2～3碳链的二甲或二乙胺基，或含氮杂环如哌嗪和哌啶的衍生物

  27. 第四节 吩噻嗪类药物 一、主要性质与鉴别 1.UV 硫氮杂蒽母核为共轭三环的π系统，紫外区三个吸收峰值，约205nm、254nm、300nm，最强多在254nm附近，根据2位、10位取代基不同，可引起最大吸收峰的位移。当母核的二价硫被氧化为砜或亚砜，则呈现四个峰值。

  28. 第四节 吩噻嗪类药物 2. IR 3. 氧化呈色 硫氮杂蒽母核中的二价硫易氧化，母核易被不同的氧化剂氧化成亚砜、砜等不同的产物，随取代基的不同，呈现不同的颜色。

  29. 第四节 吩噻嗪类药物 4.金属离子络合显色 未氧化的硫可与金属钯离子形成配位化合物，而氧化产物亚砜、砜则不能，可用于鉴别和含有测定，具有专属性。 取本品约50mg，加甲醇2ml溶解后，加0.1%氯化钯溶液3ml，既有沉淀生成，并显红色，再加过量的氯化钯溶液，颜色变深。

  30. 第四节 吩噻嗪类药物 5.分解产物特性（如氟奋乃静等含氟有机药物） 红色 黄色 二、有关物质鉴别 1. 盐酸异丙嗪 1-二甲氨基-2-氯丙烷

  31. 第四节 吩噻嗪类药物 1-二甲氨基-2-氯丙烷 2-二甲氨基-1-丙醇 • 此异构体在丙酮中溶解度大，精制也不易除去。 • 异丙嗪不太稳定，易氧化，贮藏过程可能分解。 异丙美沙嗪

  32. 第四节 吩噻嗪类药物 • 方法——TLC法 • 以自身高低浓度对照法控制其限量。 • 硅胶GF254 • 展开剂：环已烷-丙酮-二乙胺 • 在紫外灯下检视。 • 注射剂的检查中：采用二个限量的对照溶液 • 规定：供试品溶液如显杂质斑点，不得多于3个；其杂质斑点与对照溶液(2)的主斑点比较，不得更深；如有一个超过，应不深于对照溶液(1)的主斑点。

  33. 1 9 H 2 8 N N 3 C H 3 7 H C 4 3 O 6 N 5 N C l 2’ O N C l 第五节 苯并二氮杂卓类药物 七元亚胺内酰胺环 奥沙西泮 (Oxazepam) 奥普唑仑 地西泮 (diazepam) 氯氮卓 (Chlordiazepoxide)

  34. 第五节 苯并二氮杂卓类药物 一、鉴别试验 (一) 化学鉴别试验 1.沉淀反应 氯氮卓 橙红色沉淀 阿普唑仑 ＋ KBiI4 盐酸氟西泮 也生成橙红色沉淀 氯硝西泮 放置后，沉淀颜色变深， 因此可以相互区别。 阿普唑仑 + 遇硅钨酸 白色沉淀，药典中也用于鉴别。

  35. 第五节 苯并二氮杂卓类药物 2.水解后呈芳伯胺反应 氯氮卓和奥沙西泮的盐酸溶液(1→2)，缓缓加热煮沸，放冷，加亚硝酸钠和碱性β-萘酚试液，生成橙红色沉淀，后者放置后颜色变暗。 3.分解产物的反应 有机氯化合物，氧瓶燃烧法破坏，生成HCl，以5%氢氧化钠溶液吸收，硝酸酸化，显氯化物反应。

  36. 第五节 苯并二氮杂卓类药物 4.硫酸－荧光反应： 苯并二氮杂卓类药物溶于硫酸/稀硫酸在紫外光(365nm)下显不同的颜色。

  37. 第五节 苯并二氮杂卓类药物 (二) UV

  38. 第五节 苯并二氮杂卓类药物 (三) TLC 硅胶G薄层板，苯－丙酮(3:2)为展开剂，稀硫酸喷雾，105℃干燥30min，紫外灯下检视荧光斑点 *s, m, w分别表示荧光的强、中、弱

  39. 第五节 苯并二氮杂卓类药物 二、有关物质检查 • TLC • HPLC • GC

  40. 第六节 含量测定 • 非水溶液滴定法 • 氧化还原滴定法 • 酸性染料比色法 • 紫外分光光度法 • 气相色谱法 • 高效液相色谱法 • 液质联用法

  41. 第六节 含量测定 BH+A- + HClO4 BH+ClO4 HA + 一、非水溶液滴定法 被置换出的弱酸 游离碱类盐 当HA酸性较强时，反应不能定量完成，必须除去或降低HA的酸性，使反应顺利地完成。

  42. 第六节 含量测定 HClO4滴定 供试品 冰醋酸 结 果 空白试验校正 + 指示剂 若供试品为氢卤酸盐再加5%醋酸汞的冰醋酸液3ml~5ml 10ml~30ml 碱性溶液pKb>10，冰醋酸中滴定突跃不明显，需加入醋酐，使碱性增强，突跃更明显

  43. 第六节 含量测定 问题讨论 • 1.适用范围 • 主要用于Kb＜10-8的有机碱盐的含量测定。对碱性较弱的杂环类药物，只要选择合适的溶剂、滴定剂和终点指示的方法，可使pKb为8～13的弱碱性药物采用本法滴定。 • Kb为10-8～10-10时，宜选冰醋酸作为溶剂； • Kb为10-10～10-12时，宜选冰醋酸与醋酐的混合溶液； • Kb＜10-12时，应用醋酐作为溶剂。 • 冰醋酸中加入不同量的甲酸，也能使滴定突跃显著增大。 咖啡因(pKb=14.2)

  44. 第六节 含量测定 2.酸根的影响 高氯酸＞氢溴酸＞硫酸＞盐酸＞硝酸 消除HX干扰的方法：加Hg(Ac)2量不足终点不明显，结果偏低。 2B·HX + Hg(Ac)2 → 2B·HAc + HgX2 过量(1～3倍)不影响测定结果 3.滴定剂的稳定性 4.终点指示方法 常用电位法和指示剂法

  45. 第六节 含量测定 应用实例 • 游离弱碱性药物：地西泮、尼克刹米或氯氮卓，基于氮原子的弱碱性可以结晶紫为指示剂，非水溶液直接滴定，终点颜色绿色～蓝绿色～蓝色不等。 • 氢卤酸盐类药物：加入过量的醋酸汞冰醋酸溶液，使其形成难电离的卤化汞，再用高氯酸滴定，可用结晶紫、橙黄Ⅳ作为指示剂，或用电位法指示终点。 • 硫酸盐类药物：硫酸为二元酸，但在非水介质中只显示一元酸解离为HSO4-

  46. 第六节 含量测定 • 硝酸盐类：滴定反应完全，硝酸破坏指示剂，使用电位滴定法指示终点。 • 磷酸盐类：冰醋酸中酸性极弱，直接滴定。 直接滴定 A. 硫酸阿托品测定 冰醋酸、醋酐 混合溶剂 (BH+)2·SO42- + HClO4 → (BH+)·ClO4- + (BH+)·HSO4- 结晶紫 一元强碱

  47. 第六节 含量测定 H+ 3 H+ B. 硫酸奎宁测定

  48. 第六节 含量测定 + + + (还原型) 红色 (氧化型) 浅蓝色 二、氧化还原滴定法 1.铈量法 Free radical 红色自由基 Bivalent cation 二价阳离子，无色 • 吩噻嗪类药物－自身颜色的变化 • 邻二氮菲指示剂(邻二氮菲亚铁盐溶液) • 电位法、永停法

  49. 第六节 含量测定 硝苯地平 2.溴酸钾法 粉红色消失

  50. 第六节 含量测定 三、酸性染料比色法 UV

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