KARL LANDSTEINER (1868-1943)
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KARL LANDSTEINER (1868-1943). Premio Nobel 1930 per la scoperta dei gruppi sanguigni. Struttura e biosintesi dei principali antigeni dei gruppi sanguigni. GLICOSILTRANSFERASI. R-OH R-O-oso. UDP. UDP-oso.

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Presentation Transcript


Karl landsteiner 1868 1943

KARL LANDSTEINER (1868-1943)

Premio Nobel 1930 per la scoperta dei gruppi sanguigni


Karl landsteiner 1868 1943

Struttura e biosintesi dei principali antigeni dei gruppi sanguigni


Karl landsteiner 1868 1943

GLICOSILTRANSFERASI

R-OH R-O-oso

UDP

UDP-oso

R-OH = ceramide nei glicolipidi; serina o treonina nelle glicoproteine (o R-NH2 dell’asparagina)

Oso = glucosio (glc), galattosio (gal), fucosio (fuc), n-acetilglucosamina (GlcNAc), n-acetil-galattosamina (GalNAc), acido sialico o n-acetilneuraminico (NeuAc)


Karl landsteiner 1868 1943

Sintesi delle catene oligosaccaridiche di specificità A,B, H

Reazione 1

Reazione 2

La sequenza 1 2 è obbligatoria: le transferasi A e B non agiscono sulle catene del precursore


Karl landsteiner 1868 1943

6

5

4

2

1

b-D-galattosio

3

a-D-galattosio


Karl landsteiner 1868 1943

Le basi molecolari del sistema dei gruppi AB0

  • I geni A e B differiscono tra loro per la sostituzione di poche basi; di conseguenza, la N-acetilgalattosaminiltransferasi (A) differisce dalla galattosiltransferasi (B) per non più di 4 aminoacidi situati in punti chiave dell’enzima, cosicché esso cambia specificità di substrato.

  • Il gene presente negli individui di gruppo 0 è identico al gene A, ma presenta la delezione di una base (guanina 285). Tale delezione comporta il riarrangiamento di tutta la sequenza genetica e la proteina risultante è inattiva sulla sostanza H.


Karl landsteiner 1868 1943

0


Karl landsteiner 1868 1943

Type 1

bGal (1 3) bGlcNAc-CH2)

Type 2

bGal (1 4) bGlcNAc-CH2)

3

2

3

2

Raffronto tra l’accessibilità del gruppo idrossile (indicato dalla freccia) del carbonio 2 del galattosio terminale (rosso) nella catena precursore di tipo 1 e in quella di tipo 2.

Il gruppo acetile della glucosamina subterminale (blu) limita l’accesso al gruppo idrossile nelle catene di tipo 1, mentre consente un miglior accesso nelle catene di tipo 2. Pertanto, la fucosiltransferasi 2 (attiva sulle catene di tipo 1) deve essere diversa dalla fucosiltransferasi 1 (attiva sulle catene di tipo 2).


Karl landsteiner 1868 1943

Le basi molecolari del gruppo Secretore

Fenotipo

Epiteli

Nome Eritrociti secernenti Genotipo

SecretoreH-positivoH-positivoH/H, SE/-

Non secretoreH-positivoH-negativoH/H, se/se

Para-BombayH-negativoH-positivoh/h, SE/-

BombayH-negativoH-negativoh/h, se/se

La sostanza H degli eritrociti (precursore tipo II) è sintetizzata dalla fucosiltransferasi I

La sostanza H degli epiteli (precursore di tipo I) è sintetizzata dalla fucosiltransferasi II


Karl landsteiner 1868 1943

R-GlcNAc(b1-4)Gal(b1-3)GlcNAc(b1-4)Gal

Gruppo i

R-GlcNAc(b1-4)Gal

(b1-3)GlcNAc(b1-4)Gal

(b1-6)GlcNAc(b1-4)Gal

Gruppo I


Karl landsteiner 1868 1943

Biosintesi dei glicolipidi del sistema P


Karl landsteiner 1868 1943

Gruppo P

FenotipoFrequenzaAntigeni Anticorpi eritrocitari sierici

P175%P1, P, Pknessuno

P225%P, Pkanti-P1

P1kraroP1, Pkanti-P

P2kraroPkanti-p, anti-P1

praronessunoanti-P1, P, Pk


Karl landsteiner 1868 1943

Positività a anti-probabile antigeni

D C E c e genotipo

Rh(D) + (85%)

+ + 0 + +CDe/cdeCDce

+ + 0 0 +CDe/CdeCDe

+ 0 + + +cDE/cdecDEe

+ 0 + + 0cDE/cDEcDE

+ + + + +CDe/cDECcDEe

+ 0 0 + +cDe/cdecDe

Rh(D) – (15%)

0 0 0 + +cde/cdece

0 + 0 + +Cde/cdeCce

0 0 + + +cdE/cdecEe

0 + + + +Cde/cdECcEe


Karl landsteiner 1868 1943

La risposta anticorpale agli antigeni dei gruppi sanguigni


Karl landsteiner 1868 1943

  • La positività del test di Coombs diretto la si osserva in seguito a:

  • Reazioni trasfusionali emolitiche

  • Malattia emolitica del neonato

  • Anemie emolitiche autoimmuni

  • “Sindrome del linfocita trasportato” (anticorpi specifici per i g.r. prodotti da linfociti presenti in un trapianto d’organo)

  • Ipergammaglobulinemie (adsorbimento aspecifico di gammaglobuline alla superficie del globulo rosso)


Karl landsteiner 1868 1943

  • Il test di Coombs indiretto si utilizza in caso di:

  • Ricerca di anticorpi nel siero (per esempio, alloanticorpi nella madre Rh-negativa);

  • Tipizzazione degli eritrociti (mediante l’uso di anticorpi primari a specificità nota);

  • Cross-matching (in caso di trasfusione, dopo aver accertato il gruppo di un paziente, può essere necessario cimentare gli eritrociti da trasfondere con il siero del paziente per scoprire eventuali ulteriori reattività).


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Robin R. A. Coombs


Karl landsteiner 1868 1943

Reazioni trasfusionali emolitiche da incompatibilità AB0

Reazione anafilattoide: attivazione del complemento conconseguente liberazione di amine vasoattive e produzione di anafilotossine.

Febbre: complessi antigene-anticorpo che inducono la liberazione di citochine dai macrofagi.

Dolore diffuso: occlusione vascolare dissemianta causata dalle emazie agglutinate.

Coagulazione intravascolare disseminata: attivata di complessi immuni e dalla superficie dei globuli rossi lisati.

Insufficienza renale acuta (necrosi corticale bilaterale): vasocostrizione renale, DIC e ipotensione.


Karl landsteiner 1868 1943

La malattia emolitica del neonato

Può insorgere in neonati D+ la cui madre D- sia stata immunizzata con antigeni D (globuli rossi D+).

Rara la alloimmunizzazione trasfusionale, è frequente quella durante la gravidanza: ogni mese, 0.5-1.0 ml di eritrociti fetali (D+) entrano nel circolo materno, ma i livelli anticorpali più elevati si raggiungono quando l’emorragia transplacentare supera i 3 ml (perdita della barriera placentare).

Il 15% delle madri D- sviluppa anticorpi nel corso della prima gravidanza, e la percentuale sale molto nelle gravidanze successive.

Le IgG anti-D superano la placenta interagendo con i recettori placentari per la porzione Fc. Il trasferimento è lento (settimane) e, pertanto, se gli anticorpi compaiono durante l’ultimo mese, il feto non ne risente.


Karl landsteiner 1868 1943

La malattia emolitica del neonato 2

Alla nascita, la maggior parte dei bambini colpiti presenta una anemia di grado modesto, forse perché i macrofagi residenti sono immaturi. In quattro ore, tuttavia, la distruzione degli eritrociti accelera grandemente, e i livelli di Hb possono calare anche di 3-4g/dl/giorno.

La caduta della concentrazione dell’Hb rappresenta un potente stimolo all’emopoiesi (anche extramidollare) con liberazione in circolo di eritroblasti in tutti gli stadi maturativi, reticolociti, e sferociti.

Frequentemente, si sviluppa una leucocitosi e, talvolta, una piastrinopenia.


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La malattia emolitica del neonato 3

L’encefalopatia da bilirubina

L’ittero compare soltanto dopo il parto, perché si perde la capacità escretoria della placenta e la glucoroniltransferasi epatica non è ancora matura. La bilirubina cresce al ritmo di 10 mg/dl/g e, quando eccede la capacità di legame dell’albumina (20mg/dl), la bilirubina non coniugata e libera supera la barriera emato-encefalica (spesso incompleta, specie nei prematuri) e raggiunge il SNC. Particolarmente colpiti sono i nuclei della base e il cerveletto (kernicterus).

L’idrope fetale

Talvolta insorge uno stato di edema generalizzato, accompagnato da gravissima epatosplenomegalia con ipertensione portale e ipoalbuminemia (probabilmente le cause principali). La gran parte dei bambini idropici muore prima del parto e soltanto il 15% dei nati sopravvive.


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