KARL LANDSTEINER (1868-1943)
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KARL LANDSTEINER (1868-1943). Premio Nobel 1930 per la scoperta dei gruppi sanguigni. Struttura e biosintesi dei principali antigeni dei gruppi sanguigni. GLICOSILTRANSFERASI. R-OH R-O-oso. UDP. UDP-oso.

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Presentation Transcript

KARL LANDSTEINER (1868-1943)

Premio Nobel 1930 per la scoperta dei gruppi sanguigni



GLICOSILTRANSFERASI sanguigni

R-OH R-O-oso

UDP

UDP-oso

R-OH = ceramide nei glicolipidi; serina o treonina nelle glicoproteine (o R-NH2 dell’asparagina)

Oso = glucosio (glc), galattosio (gal), fucosio (fuc), n-acetilglucosamina (GlcNAc), n-acetil-galattosamina (GalNAc), acido sialico o n-acetilneuraminico (NeuAc)


Sintesi delle catene oligosaccaridiche di specificità A,B, H

Reazione 1

Reazione 2

La sequenza 1 2 è obbligatoria: le transferasi A e B non agiscono sulle catene del precursore


6 H

5

4

2

1

b-D-galattosio

3

a-D-galattosio


Le basi molecolari del sistema dei gruppi AB0 H

  • I geni A e B differiscono tra loro per la sostituzione di poche basi; di conseguenza, la N-acetilgalattosaminiltransferasi (A) differisce dalla galattosiltransferasi (B) per non più di 4 aminoacidi situati in punti chiave dell’enzima, cosicché esso cambia specificità di substrato.

  • Il gene presente negli individui di gruppo 0 è identico al gene A, ma presenta la delezione di una base (guanina 285). Tale delezione comporta il riarrangiamento di tutta la sequenza genetica e la proteina risultante è inattiva sulla sostanza H.


0 H


Type 1 H

bGal (1 3) bGlcNAc-CH2)

Type 2

bGal (1 4) bGlcNAc-CH2)

3

2

3

2

Raffronto tra l’accessibilità del gruppo idrossile (indicato dalla freccia) del carbonio 2 del galattosio terminale (rosso) nella catena precursore di tipo 1 e in quella di tipo 2.

Il gruppo acetile della glucosamina subterminale (blu) limita l’accesso al gruppo idrossile nelle catene di tipo 1, mentre consente un miglior accesso nelle catene di tipo 2. Pertanto, la fucosiltransferasi 2 (attiva sulle catene di tipo 1) deve essere diversa dalla fucosiltransferasi 1 (attiva sulle catene di tipo 2).


Le basi molecolari del gruppo Secretore H

Fenotipo

Epiteli

Nome Eritrociti secernenti Genotipo

Secretore H-positivo H-positivo H/H, SE/-

Non secretore H-positivo H-negativo H/H, se/se

Para-Bombay H-negativo H-positivo h/h, SE/-

Bombay H-negativo H-negativo h/h, se/se

La sostanza H degli eritrociti (precursore tipo II) è sintetizzata dalla fucosiltransferasi I

La sostanza H degli epiteli (precursore di tipo I) è sintetizzata dalla fucosiltransferasi II


R-GlcNAc( Hb1-4)Gal(b1-3)GlcNAc(b1-4)Gal

Gruppo i

R-GlcNAc(b1-4)Gal

(b1-3)GlcNAc(b1-4)Gal

(b1-6)GlcNAc(b1-4)Gal

Gruppo I



Gruppo P H

Fenotipo Frequenza Antigeni Anticorpi eritrocitari sierici

P1 75% P1, P, Pk nessuno

P2 25% P, Pk anti-P1

P1k raro P1, Pk anti-P

P2k raro Pk anti-p, anti-P1

p raro nessuno anti-P1, P, Pk


Positività a anti- probabile antigeni H

D C E c e genotipo

Rh(D) + (85%)

+ + 0 + + CDe/cde CDce

+ + 0 0 + CDe/Cde CDe

+ 0 + + + cDE/cde cDEe

+ 0 + + 0 cDE/cDE cDE

+ + + + + CDe/cDE CcDEe

+ 0 0 + + cDe/cde cDe

Rh(D) – (15%)

0 0 0 + + cde/cde ce

0 + 0 + + Cde/cde Cce

0 0 + + + cdE/cde cEe

0 + + + + Cde/cdE CcEe



  • La positività del test di Coombs Hdiretto la si osserva in seguito a:

  • Reazioni trasfusionali emolitiche

  • Malattia emolitica del neonato

  • Anemie emolitiche autoimmuni

  • “Sindrome del linfocita trasportato” (anticorpi specifici per i g.r. prodotti da linfociti presenti in un trapianto d’organo)

  • Ipergammaglobulinemie (adsorbimento aspecifico di gammaglobuline alla superficie del globulo rosso)


  • Il test di Coombs Hindiretto si utilizza in caso di:

  • Ricerca di anticorpi nel siero (per esempio, alloanticorpi nella madre Rh-negativa);

  • Tipizzazione degli eritrociti (mediante l’uso di anticorpi primari a specificità nota);

  • Cross-matching (in caso di trasfusione, dopo aver accertato il gruppo di un paziente, può essere necessario cimentare gli eritrociti da trasfondere con il siero del paziente per scoprire eventuali ulteriori reattività).



Reazioni trasfusionali emolitiche da incompatibilità AB0 H

Reazione anafilattoide: attivazione del complemento conconseguente liberazione di amine vasoattive e produzione di anafilotossine.

Febbre: complessi antigene-anticorpo che inducono la liberazione di citochine dai macrofagi.

Dolore diffuso: occlusione vascolare dissemianta causata dalle emazie agglutinate.

Coagulazione intravascolare disseminata: attivata di complessi immuni e dalla superficie dei globuli rossi lisati.

Insufficienza renale acuta (necrosi corticale bilaterale): vasocostrizione renale, DIC e ipotensione.


La malattia emolitica del neonato H

Può insorgere in neonati D+ la cui madre D- sia stata immunizzata con antigeni D (globuli rossi D+).

Rara la alloimmunizzazione trasfusionale, è frequente quella durante la gravidanza: ogni mese, 0.5-1.0 ml di eritrociti fetali (D+) entrano nel circolo materno, ma i livelli anticorpali più elevati si raggiungono quando l’emorragia transplacentare supera i 3 ml (perdita della barriera placentare).

Il 15% delle madri D- sviluppa anticorpi nel corso della prima gravidanza, e la percentuale sale molto nelle gravidanze successive.

Le IgG anti-D superano la placenta interagendo con i recettori placentari per la porzione Fc. Il trasferimento è lento (settimane) e, pertanto, se gli anticorpi compaiono durante l’ultimo mese, il feto non ne risente.


La malattia emolitica del neonato 2 H

Alla nascita, la maggior parte dei bambini colpiti presenta una anemia di grado modesto, forse perché i macrofagi residenti sono immaturi. In quattro ore, tuttavia, la distruzione degli eritrociti accelera grandemente, e i livelli di Hb possono calare anche di 3-4g/dl/giorno.

La caduta della concentrazione dell’Hb rappresenta un potente stimolo all’emopoiesi (anche extramidollare) con liberazione in circolo di eritroblasti in tutti gli stadi maturativi, reticolociti, e sferociti.

Frequentemente, si sviluppa una leucocitosi e, talvolta, una piastrinopenia.


La malattia emolitica del neonato 3 H

L’encefalopatia da bilirubina

L’ittero compare soltanto dopo il parto, perché si perde la capacità escretoria della placenta e la glucoroniltransferasi epatica non è ancora matura. La bilirubina cresce al ritmo di 10 mg/dl/g e, quando eccede la capacità di legame dell’albumina (20mg/dl), la bilirubina non coniugata e libera supera la barriera emato-encefalica (spesso incompleta, specie nei prematuri) e raggiunge il SNC. Particolarmente colpiti sono i nuclei della base e il cerveletto (kernicterus).

L’idrope fetale

Talvolta insorge uno stato di edema generalizzato, accompagnato da gravissima epatosplenomegalia con ipertensione portale e ipoalbuminemia (probabilmente le cause principali). La gran parte dei bambini idropici muore prima del parto e soltanto il 15% dei nati sopravvive.


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