临床疗效的评价

1. 临床疗效的评价 张博恒 复旦大学循证医学中心 中山医院肝癌研究所

2. 临床治疗研究的发展 • 正反两方面的经验和教训 • 发展了科学性的临床疗效考核方法 • 大量临床试验的结果开始用于指导临床医师的医疗实践, 循证医学的发展 • 随着大量新的防治手段的出现，对治疗的安全性应有足够的认识

3. 评价的内容： • 药物 • 手术 • 预防措施 • 治疗方案（如肿瘤化疗) • 特定形式的治疗单元的评价（如冠心病监护病房的作用)

4. 临床疗效评价的重要性 • 循证医学

5. 对临床治疗设想进行检验的重要性 • 临床治疗本身的复杂性 • 许多疾病产生的机理并未完全了解，多病因共同作用 • 治疗措施本身可以对人体产生多方面的作用 • 人体疾病的复杂性：轻重、病程、并发症、药物间的作用 • 避免下结论时的主观性

6. 临床疗效评价设计的原则 (1) ①明确的研究目的和检验假设 （null） ②确定疗效考核指标及具有临床意义的最小疗效 ③明确入选标准和排除标准 ④正确设立对照组和进行随机化分组 ⑤由②计算出需要研究的病例数

7. 临床疗效评价设计的原则 (2) ⑥制订干预措施、步骤、时间、中止治疗原则 ⑦采用盲法原则 ⑧选用正确的统计分析方法 ⑨对结果作出正确的解释 • 最重要的是对照组的设立和采用随机化分组的原则

8. 临床疗效评价基本设计方案： • 临床试验: • 随机对照临床试验 • 非随机同期对照研究 • 历史对照研究 • 自身前后对照研究 • 交叉对照研究 • 序贯试验

9. 临床疗效评价的三大要素 设立对照 随机分组 盲法评定

10. 设立对照组的重要性 • 治疗后所产生的病情变化，不仅仅是所给治疗的特异性作用结果 ，还可能包含： • 疾病的自行缓解 • 霍桑效应： • 安慰剂效应:

11. 临床疗效评价的目的 • 识别所考核治疗措施本身的特异性治疗作用 • 最好的方法就是在治疗组以外，另行设立一个同样受到关注的对照组，并给予安慰剂，最后将两者的结果进行比较，得出结论。 • 确定新的治疗方法的不良反应或安全性

12. 理想的对照组 • 除了未接受所考核的治疗措施外，其病情特点和预后因素，以及同时接受的其它治疗措施均应与治疗组病例相同，即 治疗组和对照组应均衡可比

13. 对照组的设立方法 (1) • 根据对照组患者所接受治疗内容 • 根据对照组和治疗组的时间关系 • 根据对照组来源的不同

14. 对照组所接受的治疗 • 空白对照：对照组不给任何处理 • 安慰剂对照 • 标准对照（“阳性对照”）

15. 安慰剂对照 • 安慰剂：不含活性成分的制剂 • 确定受试药物的“真实”或”绝对”疗效与不良反应 • 适用于病情较轻 • 对是否采用药物治疗尚有争议 • 研究周期较短、在规定的观察期内病情不致恶化 • 采用安慰剂不会带来不良后果的病人。 • 病情较重的可采用 （试验药＋常规治疗）与 （安慰剂＋常规治疗）

16. 标准对照 • “阳性对照” • 与目前临床上公认的、效果肯定的标准疗法作比较 • 旨在考核新药在疗效或安全性方面是否等同或优于已经为临床所采用的有效药物

17. 随机分组 结果变量测定 疗效评定 有效 试验组治疗方案 治疗结果 试验组 无效 研究对象 有效 对照组治疗方案 对照组 治疗结果 无效 随机对照研究设计（RCT)

18. 非随机分组的平行对照试验 • 分组 • 由主管研究的医师决定，或 • 根据病人或病人家属是否愿意接受某种治疗 • 优点：容易被医师和病人所接受，依从性较高 • 缺点：难以保证各组间结果比较的合理性

19. 随机分组的平行对照试验 RCT (1) • 随机化分组： 使治疗组和对照组均衡可比 • 所有的研究对象有完全等同的机会被分配到治疗组或对照组中去 • 各种已知的或未知的可能影响所考核结果的因素（如年龄、性别、病情程度和并发症等）也被机会均等地分配到治疗组和对照组中。

20. 随机分组的平行对照试验 (2) • 最高论证强度，最真实地反映所研究药物的临床疗效 • 缺点：在具体实施时有一定难度，对伦理学的要求更高

21. 前后对照研究验和交叉对照试验(Crossover design) • 同一组病人先后接受两种不同的治疗 • 以其中一种治疗为对照比较两种治疗结果的差别

22. 洗脱期（Washout period） • 在前后两个治疗阶段之间，需要根据前一阶段所用药物的半衰期5-7倍的时间停止给药，然后开始第二阶段的治疗 • 目的：使第一阶段的作用不致于影响第二阶段

23. 同组病人的前后对照研究验 冲洗期 A药 B药 6W 2W 6W V0 V6 V8 V14

24. 交叉对照试验(Crossover design) 冲洗期 A药 2W A药 6W 6W B药 B药 V14 V0 V6 V8

25. 交叉对照试验 • 两组受试者使用两种不同的处理措施，然后互相交换处理措施。 • 消除顺序对疗效可能产生的影响 • 随机交叉对照试验: 随机方法决定谁先接受治疗组或对照组措施 • 两阶段之间应有一个洗脱期

26. 优点 • 可比性较好 • 每例研究对象先后接受治疗组或对照组治疗，消除了不同个体间的差异 • 适用于慢性稳定或复发性疾病，如高血压和高血脂等 • 研究对象的人数可减少一半

27. 缺点 • 应用病种范围受限 • 需要有一个洗脱期 • 每一病例的研究期延长一倍 • 不能避免病情和观察指标的自然波动 • 病人的依从性容易受到影响 • 每阶段治疗期的长度受到限制 • 中途退出治疗者结果不能分析

28. 自身前后对照研究： • 比较同一组病人用药前后指标的变化，根据变化程度评价药物疗效和安全性。 • 前提：如果不给这些病人以有效的治疗药物，其病情(指标)将保持稳定不变 • 实际上缺乏真正的对照，不能如实评价所研究药物的效果。

29. 随机化分组

30. 随机化分组 • 使每一对象都有同等的机会被分配到各组 • 使各种预后因素（包括已知的和未知的）均匀地分布于各研究组，从而达到各组均衡可比的目的。

31. 随机化应符合下列原则： • 医生和病人不能事先知道或决定病人将被分配到哪一组接受治疗 • 医生和病人都不能从上一个病人已经进入的组别推测出下一个病人将分配到哪一组 根据日期、病房等分组不是真正的随机化分组方法

32. 方法： • 简单随机化 • 区组随机化 • 分层随机化

33. 简单随机化 • 研究对象直接进行随机化分组 • 实施过程中不作任何限制或调整 • 随机数字表、掷硬币等

34. 缺点： • 如果受试病例数较少,则各组病人数会出现不平衡现象，各组也可能不均衡

35. 区组随机化 • 优点：各组研究对象数量相等 • 事先规定一定大小的区组，区组内各组病例数相等 • 在随机分配过程中任一时刻治疗组和对照组病人数保持相对平衡，两组相差人数不会超过每一区组人数的一半 方法：

36. 分层随机化 • 根据已知对研究结果有影响的因素，事先设立若干个层次，然后在各层内进行随机化分组。 • 目的：减少这些因素在各研究组中分布的不平衡,从而识别出治疗的真实作用。 • 如：出血性和梗阻性脑卒中、按中心分层

37. 盲法原则

38. 临床试验可以在四个水平上设盲 • 研究者 • 病人 • 负责病人治疗的医师 • 负责结果评定的研究人员

39. 非盲(开放的)临床试验 • 患者、临床医师和研究者都知道病人接受治疗的具体内容 • 外科手术、评定某些生活方式的改变 • 缺点 • 容易产生观察性偏倚 • 分配在对照组的患者依从性不佳

40. 单盲临床试验 (1) • 研究对象（病人）被盲 • 优点 • 避免来自研究对象的偏倚 • 有利于试验的安全性

41. 单盲临床试验 (2) • 缺点 • 不可避免临床医师在考核疗效时的主观因素所导致的偏倚。 •  疗效考核尽可能采用盲法或客观指标

42. 双盲临床试验 • 研究者、临床医师、考核疗效的医师 • 受试的病人 • 目的：减少观察性偏倚