Πρόληψη και Θεραπεία της Γρίπης Α (Η1Ν1)

1. Πρόληψη και Θεραπεία της Γρίπης Α (Η1Ν1) Λοίμωξη Από τον ιό Γρίπης Α Η1Ν1: Νεώτερα δεδομένα Γεώργιος Λ. Πετρίκκος Καθηγητής Παθολογίας – Λοιμώξεων Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών

2. Πρόληψη και Θεραπεία της Γρίπης Α (Η1Ν1) • Αντιγριπικά φάρμακα • Αντιγριπικά εμβόλια • Μέτρα υγιεινής και προστασίας

3. AΝΤΙΓΡΙΠΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

5. Μηχανισμός δράσης αναστολέων Neuraminidase

6. ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΝΕΥΡΑΜΙΝΙΔΑΣΗΣ Οσελταμιβίρη(TAMIFLU) 75 mg x 2 (caps) Ζαναμιβίρη (RELENZA) 10 mg x 2(inhaler) Έναρξη εντός 48 ωρών από τα συμπτώματα Διάρκεια: 5 ημέρες

7. Ζαναμιβίρη • Είναι εισπνεόμενο φάρμακο καιχορηγείται υπό τη μορφή εισπνοών με ειδική συσκευή. Χορηγούνται για θεραπεία δύο εισπνοές (5 mg Χ 2) δις ημερησίως επί 5ημέρες ενώ για προφύλαξη (5 mg Χ 2) μία φορά ημερησίως επί 10 ημέρες. • Απορροφάτε σε ποσοστό 4-17 % της εισπνεόμενης δόσεως και απεκκρίνεται από τη νεφρική οδό. • Οι παρενέργειες περιλαμβάνουν βήχα, παραρρινοκολπίτιδα, διάρροια, ναυτία και εμετό. • Είναι καλό να αποφεύγεται σε ασθενείς με ιστορικό παθήσεων του αναπνευστικού συστήματος.

8. Οσελταμιβίρη • Χορηγείται ως κάψουλα των 75 mg για θεραπεία δύο φορές την ημέρα και για χημειοπροφύλαξη 75 mg μια φορά την ημέρα από του στόματος. • Κυκλοφορεί στις ΗΠΑ και ως παιδιατρικό διάλυμα 12 mg/ml, το οποίο έχει εγκριθεί μόνο για θεραπεία παιδιών ηλικίας 1-12 ετών και σε δόση 2 mg/kg βάρους σώματος (έως και 75 mg δις ημερησίως). • Η δόση χορηγείται για 5 ημέρες. • Απορροφάτε καλά και έχει βιοδιαθεσιμότητα περίπου 80%. Ο χρόνος ημίσειας ζωής είναι 6-10 ώρες και απεκκρίνεται από τα νεφρά. • Οι κύριες παρενέργειες είναι διάρροια, ναυτία, εμετός, κεφαλαλγία και εκδηλώσεις ΚΝΣ.

10. Ευαισθησία του Νέου Ιού στα αντιγριπικά • Το νέο πανδημικό στέλεχος είναι προς το παρόν ευαίσθητο και στους δύο αναστολείς της νευραμινιδάσης αλλά ανθεκτικό στην άλλη ομάδα των αντιγριπικών ( M2 αναστολείς).

12. WHO Recomendation:Monitoring for drug resistance • Αυτή τη στιγμή, μόνο ελάχιστες περιπτώσεις πανδημικού ιού ανθεκτικού στο oseltamivir έχει ανιχνευθεί παγκοσμίως, παρά τη χορήγηση εκατομμυρίων δόσεων θεραπείας αντιϊκών φαρμάκων • Όλες αυτές οι περιπτώσεις έχουν ερευνηθεί εκτενώς, και καμία περίπτωση περεταίρω μετάδοσης του ανθεκτικού ιού δεν έχει τεκμηριωθεί μέχρι σήμερα • Ο έντονος έλεγχος συνεχίζεται, επίσης μέσω του δικτύου των εργαστηρίων της WHO

13. Αποτελεσματικότητα της οσελταμιβίρης και ζαναμιβίρης • Τόσο η ζαναμιβίρη όσο και η οσελταμιβίρη μπορεί να ελαττώσουν τη διάρκεια της ανεπίπλεκτης γρίπης κατά περίπου μία ημέρα, εάν χορηγηθούν εγκαίρως. • Δεν έχει τεκμηριωθεί η αποτελεσματικότητά τους όσον αφορά την ελάττωση των επιπλοκών.

14. Αντι-ιϊκή θεραπεία • Η αντι-ιική θεραπεία πρέπει να ξεκινά όσο το δυνατό συντομότερα, μετά την έναρξη των συμπτωμάτων και κατά προτίμηση εντός των πρώτων 48 ωρών. • Υπάρχουν μελέτες που αφορούν στη θεραπεία της εποχικής γρίπης, που συνηγορούν υπέρ μείωσης της θνητότητας και της διάρκειας νοσηλείας, ακόμη και σε περιπτώσεις έναρξης της αντιικής θεραπείας, μετά την πάροδο 48 ωρών από την έναρξη των συμπτωμάτων. .

15. Πειραματικές θεραπείες • Ενδοφλέβια ζαναμιβίρη • Περαβιρίνη • Ριμπαβιρίνη • Ιντερφερόνες • Ανοσοσφαιρίνες • Επιπρόσθετα κορτικοστεροειδή WHO Guidelines for Pharmacological Management of Pandemic (H1N1) 2009 Influenza and other Influenza Viruses, 20 August 2009

16. Ενδοφλέβια ζαναμιβίρη • Επιτυχής θεραπεία μιας 22χρονης ανοσοκατασταλμένης ασθενούς με πνευμονίτιδα από Η1Ν1 υπό μηχανικό αερισμό • Προηγηθείσα αποτυχία θεραπείας με οσελταμιβίρη και εισπνεόμενη ζαναμιβίρη • Η i.v. ζαναμιβίρη σε δόση 600 mgX2 συνδυάστηκε με μεθυλπρεδνιζολόνη Kidd IM, et al. Lancet. 2009;374:1036

17. Kidd IM, et al. Lancet. 2009;374:1036

18. Antivirals for influenzain healthy adults: systematic review • Η θεραπεία τόσο με ζαναμιβίρη όσο και με οσελταμιβίρη παρείχε μικρό όφελος • Σε σύγκριση με placebo, Hazard Ratio για την ύφεση των συμπτωμάτων 1.33 και 1.30 για την ζαναμιβίρη και οσελταμιβίρη, αντίστοιχα Jefferson T, et al. Lancet 2006;367:303-13

19. Prescription of anti-influenza drugs for healthy adults:a systematic review and meta-analysis(Days to symptoms alteration with zanamivir) Lancet Infect Dis 2009; 9: 537–45

20. Prescription of anti-influenza drugs for healthy adults:a systematic review and meta-analysis(hours of symptoms alteration with oseltamivir) Lancet Infect Dis 2009; 9: 537–45

21. Prescription of anti-influenza drugs for healthy adults:a systematic review and meta-analysis(complications with zanamivir) Lancet Infect Dis 2009; 9: 537–45

22. Prescription of anti-influenza drugs for healthy adults:a systematic review and meta-analysis(complications with oseltamivir) Lancet Infect Dis 2009; 9: 537–45

23. Prescription of anti-influenza drugs for healthy adults:a systematic review and meta-analysis(Conclusion) Λαμβάνοντας υπόψη τα πλεονεκτήματα και τα μειονεκτήματα των διαφορετικών στρατηγικών για τον έλεγχο της εποχικής γρίπης στους υγιείς ενηλίκους, η σύσταση χρήσης αντιϊκών φαρμάκων για τη θεραπεία ασθενών που εμφανίζουν συμπτώματα είναι απίθανο να είναι το πιο κατάλληλο σχέδιο δράσης Lancet Infect Dis 2009; 9: 537–45

24. Neuraminidase inhibitors for treatment and prophylaxis ofinfluenza in children: systematic reviewandmeta-analysisofrandomised controlled trials ΤΙ ΠΡΟΣΘΕΤΕΙ ΑΥΤΗ Η ΜΕΛΕΤΗ • Τα αντιϊκά oseltamivir και zanamivir μειώνουν τη διάμεση διάρκεια της γρίπης από 0.5-1.5 ημέρες και μειώνουν τη μετάδοση της γρίπης κατά 8% • Η αντιϊκή θεραπεία δεν έχει μια κλινικά σημαντική επίδραση στη μείωση των εξάρσεων άσθματος ή τη χρήση αντιβιοτικών • Η oseltamivir συνδέεται με έναν αυξημένη επίπτωση εμέτου • Η αποτελεσματικότητα των αντιϊκών στα παιδιά με την τρέχουσα πανδημία γρίπης δεν είναι γνωστή αλλά, με βάση τα τρέχοντα στοιχεία, μπορεί να είναι περιορισμένη Shun-Shin, M BMJ 2009;339:b3172

26. Εθνικό Σχέδιο Δράσης2η Φάση Προστασίας των ασθενών • Η θεραπευτική χρήση αντιικών φαρμάκων επικεντρώνεται στους σοβαρά ασθενείς ή στους ασθενείς υψηλού κινδύνου, ενώ η προληπτική χορήγηση περιορίζεται, για την αποφυγή αναπτύξεως αντοχής

27. Εθνικό Σχέδιο Δράσης -Αντιική θεραπεία Στην παρούσα φάση, η χορήγηση αντιικής θεραπείας μπορεί να θεωρείται απαραίτητη και εφόσον είναι σύμφωνη η κρίση των θεραπόντων ιατρών στις ακόλουθες περιπτώσεις; • Νοσηλευόμενοι ασθενείς με συμπτώματα γρίπης ή επιβεβαιωμένη λοίμωξη από τον ιό γρίπης Α/Η1Ν1 • Ασθενείς που ανήκουν σε κάποια από τις ομάδες υψηλού κινδύνου για σοβαρή νόσηση ή εμφάνιση επιπλοκών από τη γρίπη. • Για τα παιδιά πρέπει να συνεκτιμάται το γεγονός της αυξημένης πιθανότητας επιπλοκών από τη γρίπη σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 5 ετών και ιδιαίτερα σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών.

28. Άτομα υψηλού κινδύνου • Σοβαρή νόσηση • Ανοσοκαταστολή • Σακχαρώδης διαβήτης • Νοσήματα πνευμόνων , καρδίας, νεφρών και νευροπάθειες • Άσθμα ( υπό θεραπεία τα τελευταία τρία χρόνια) • Έγκυες γυναίκες • Ηλικίες < 5 ή > 65

29. ΚΕΕΛΠΝΟ Συστάσεις χρήσης των αντιικών φαρμάκων • ΔΕΝ συνιστάται πλέον η χορήγησή τους σε όλους τους ασθενείς με νέα γρίπη ούτε στο σύνολο σχεδόν των ατόμων που είχαν έλθει σε στενή επαφή με αυτούς·

30. Έλεγχος για παρενέργειες και αντοχή • Θα πρέπει να ενθαρρυνθεί η χρήση των κατάλληλων εντύπων και υπηρεσιών για την αναφορά παρενεργειών και ανεπιθύμητων ενεργειών από τη μεγάλη χρήση αντιικών σε μία τέτοια περίοδο. • Μέθοδοι ελέγχου της αντοχής πρέπει να είναι διαθέσιμες τόσο για την αμανταδίνη (νουκλεοτιδική ανάλυση της Μ πρωτεΐνης), όσο και για τους αναστολείς νευραμινιδάσης, ιδιαίτερα μετά τα πρόσφατα περιστατικά αντοχής που περιγράφονται στη βιβλιογραφία. • Σημειώνεται ότι θα εφαρμοσθεί το σύστημα της φαρμακοεπαφγρύπνησης

32. Κατευθυντήριες Οδηγίες του ΠΟΥ για τη φαρμακευτική θεραπεία της Πανδημίας Γρίπης Α (Η1Ν1)και των άλλων Ιών Γρίπης • WHO Guidelines for Pharmacological Management of Pandemic (H1N1) 2009 Influenza and other Influenza Viruses 20 August 2009 21 AUGUST 2009 | GENEVA -- WHO

33. Κατευθυντήριες Οδηγίες του ΠΟΥ για τη φαρμακευτική θεραπεία της Πανδημίας Γρίπης Α (Η1Ν1)και των άλλων Ιών Γρίπης • Ο ΠΟΥ συνιστά στις Εθνικές και τοπικές αρχές δημόσιας υγείας να εκδίδουν τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες για τους κλινικούς, κατά καιρούς, ανάλογα με τα επιδημιολογικά δεδομένα και τα δεδομένα ευαισθησίας στα αντιγριπικά φάρμακα των στελεχών του ιού που κυκλοφορούν σε κάθε τόπο

34. Recommendations - use of antivirals for treatment of pandemic (H1N1) 2009 influenza virus infection Θεραπεία ασθενών με βεβαιωμένη ή ισχυρή υποψία λοίμωξης από πανδημικό στέλεχος (H1N1) 2009, όπου η κλινική εικόνα είναι σοβαρή και τα αντιγριπικά φάρμακα είναι διαθέσιμα.

35. Σύσταση 1*: • Οι ασθενείς που έχουν σοβαρή ή προοδευτική επιδεινούμενη κλινική κατάσταση πρέπει να θεραπευθούν με oseltamivir (Ισχυρή σύσταση, χαμηλής ποιότητας στοιχεία) • Η θεραπεία πρέπει να αρχίσει το συντομότερο δυνατόν • Περεταίρω μέτρα μπορεί να είναι η χρήση υψηλότερων δόσεων (μέχρι 150 mgΧ2), και την μεγαλύτερη διάρκεια θεραπείας ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση *This recommendation applies to all patient groups, including pregnant women, and young children <5 years, including neonates.

36. Κατευθυντήριες Οδηγίες του ΠΟΥ για τη φαρμακευτική θεραπεία της Πανδημίας Γρίπης Α (Η1Ν1)και των άλλων Ιών Γρίπης Τα στοιχεία που ανασκοπήθηκαν δείχνουν ότι η oseltamivir, όταν χορηγείται κατάλληλα, μπορεί σημαντικά να μειώσει τον κίνδυνο πνευμονίας (μια κύρια αιτία θανάτου για την πανδημική και εποχική γρίπη) και την ανάγκη για εισαγωγή σε νοσοκομείο Οι ασθενείς χωρίς παράγοντες κινδύνου και με μη επιπλεγμένη λοίμωξη δεν χρειάζεται να θεραπευθούν με αντιϊκά

37. Σύσταση 02: • Στις καταστάσεις όπου (1) η oseltamivir δεν είναι διαθέσιμο ή μη δυνατό να χρησιμοποιηθεί, ή (2) εάν ο ιός είναι ανθεκτικός στην oseltamivir αλλά αποδεδειγμένα ή πιθανά ευαίσθητος στην zanamivir, οι ασθενείς που έχουν σοβαρή ή προοδευτικά επιδεινούμενη κλινική κατάσταση πρέπει να θεραπευθούν με zanamivir (Ισχυρή σύσταση, πολύ χαμηλής ποιότητας στοιχεία)

38. Recommendations - use of antivirals for treatment of pandemic (H1N1) 2009 influenza virus infection Θεραπεία ασθενών με βέβαιη ή ισχυρή υποψία με μη επιπεπλεγμένη λοίμωξη από πανδημικό στέλεχος , και τα αντιγριπικά φάρμακα είναι διαθέσιμα.

39. Σύσταση 3: • Ασθενείς που δεν ανήκουν στις ομάδες υψηλού κινδύνουμε μη επιπεπλεγμένη, βέβαιη ή ισχυρά πιθανή λοίμωξη από ιό της γρίπης δεν χρειάζονται θεραπεία με αντιγριπικά φάρμακα (Weak recommendation, low quality evidence).

40. Σύσταση 4: • Ασθενείς υψηλού κινδύνου με μη επιπεπλεγμένη λοίμωξη από ιό της γρίπης πρέπει να θεραπεύονται με οσελταμιβίρη ή ζαναμιβίρη • Η θεραπεία πρέπει να αρχίζει όσο γίνεται γρηγορότερα με την έναρξη της νόσου (Strong recommendation, very low quality evidence).

41. Αντιγριπικά σε παιδιά • Η WHO συστήνει τη γρήγορη έναρξη αντιϊκής θεραπείας για παιδιά με σοβαρή ή επιδεινούμενη ασθένεια, και εκείνα με παράγοντες κινδύνου για πιο σοβαρή ή επιπλεγμένη ασθένεια. • Αυτή η σύσταση περιλαμβάνει όλα τα παιδιά κάτω από την ηλικία πέντε ετών, δεδομένου ότι αυτή η ηλικιακή ομάδα διατρέχει αυξημένο κίνδυνο για πιο σοβαρή ασθένεια. • Στα κατά τα άλλα υγιή παιδιά, μεγαλύτερα από 5 έτη, δεν χρειάζονται να δοθούν αντιικά φάρμακα εκτός αν η ασθένειά τους εμμένει ή επιδεινώνεται.

42. Λοίμωξη από τον ιό H1N1 2009 κατά την διάρκεια εγκυμοσύνης στις ΗΠΑ • Οι έγκυες μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο για επιπλοκές από την λοίμωξη με τον πανδημικό H1N1 ιό. • Αυτά τα στοιχεία υποστηρίζουν την παρούσα σύσταση να θεραπεύονται αμέσως οι έγκυες με λοίμωξη από πανδημικό ιό γρίπης H1N1 με αντιικά φάρμακα. • Οι παροχείς υγειονομικής περίθαλψης πρέπει να συνειδητοποιήσουν ότι οι έγκυες είναι σε αυξημένο κίνδυνο για σοβαρή νόσηση και επιπλοκές www.The lancet.com Vol 374 August 8, 2009

43. Αντιική Χημειοπροφύλαξη • Recommendations - use of antivirals for chemoprophylaxis of pandemic (H1N1) 2009 influenza virus infection

44. Antiviral prophylaxis Δεν συστήνεται, εκτός αν: • Το άτομο είναι ιδιαίτερα σε υψηλό κίνδυνο επιπλοκών από τη γρίπη και • Η πιθανότητα έκθεσης στο κρούσμα ενώ ήταν μολυσματικό είναι υψηλή, π.χ. πρόσωπα που ζουν ή/και που κοιμούνται στην ίδια οικογένεια, ή έχουν δεσμό Η δόση προφύλαξης είναι η ίδια με τη δόση θεραπείας, αλλά δίδεται μιά φορά την ημέρα για δέκα ημέρες

45. |  Safety and Efficacy of Extended-Duration Antiviral Chemoprophylaxis Against Pandemic and Seasonal Influenza; Khazeni N, Bravata DM, Holty JE, Uyeki TM, Stave CD, Gould MK; ΕΞΑΓΩΓΗ ΣΤΟΙΧΕΙΩΝ: 2 ανασκοπητές αξιολόγησαν ανεξάρτητα την ποιότητα μελέτης και εξήγαγαν τις πληροφορίες από τις σχετικές μελέτες. ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΤΟΙΧΕΙΩΝ: Από 1876 ενδεχομένως σχετικές παραπομπές, 7 κλινικές δοκιμές που περιλαμβάνουν 7021 μοναδικούς συμμετέχοντες ικανοποίησαν τα κριτήρια εισόδου Annals of Internal Medicine (Aug 2009)

46. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ • Η παρατεταμένης διάρκειας χημειοπροφύλαξη με zanamivir ή oseltamivir εμφανίζονται να είναι ιδιαίτερα αποτελεσματική για την πρόληψη της συμπτωματικής γρίπης μεταξύ των λευκών και ιαπώνων ενηλίκων με ανοσολογική ανεπάρκεια • Η παρατεταμένης διάρκειας χρήση oseltamivir συνδέεται με αυξημένη επλιπτωση ναυτίας και εμέτου. • Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα σε διάφορους υποπληθυσμούς της χημειοπροφύλαξη για γρίπη είναι άγνωστες. Annals of Internal Medicine (Aug 2009)

48. Έλεγχος της γρίπης: εμβόλιο • Ακρογωνιαίος λίθος της πρόληψης • Ο ετήσιος κύκλος παραγωγής προδίκαζε την διαθεσιμότητα του κατά το τέλος του Καλοκαιριού αρχές του Φθινοπώρου

49. Πιθανοί χρόνοι εφαρμογής του εμβολιασμού σε διάφορες χώρες σε σχέση με τα κύματα της πανδημίας Weekly epidemiological record, No. 34, 21 august 2009