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Metabolism of Nucleotides

第八章. 核苷酸代谢. Metabolism of Nucleotides. 本章主要讨论的问题. 核苷酸有哪些重要生理功能？ 食物中核酸如何消化、吸收？ 体内核苷酸如何代谢 ( 合成与分解 ) ？ 核苷酸代谢障碍对机体有什么影响？ 核苷酸代谢类似物有何临床作用？. 核苷酸 (ribonucleotide). 核苷 （ 脱氧核苷）和磷酸以 磷酸酯键 连接形成核苷酸（脱氧核苷酸）。. 核苷酸： AMP, GMP, UMP, CMP 脱氧核苷酸： dAMP, dGMP, dTMP, dCMP. 5 ´ 端. 3 ´ 端. C. 核苷酸的连接.

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  1. 第八章 核苷酸代谢 Metabolism of Nucleotides

  2. 本章主要讨论的问题 • 核苷酸有哪些重要生理功能？ • 食物中核酸如何消化、吸收？ • 体内核苷酸如何代谢(合成与分解)？ • 核苷酸代谢障碍对机体有什么影响？ • 核苷酸代谢类似物有何临床作用？

  3. 核苷酸(ribonucleotide) 核苷（脱氧核苷）和磷酸以磷酸酯键连接形成核苷酸（脱氧核苷酸）。 • 核苷酸： • AMP, GMP, UMP, CMP • 脱氧核苷酸： • dAMP, dGMP, dTMP, dCMP

  4. 5´端 3´端 C • 核苷酸的连接 核苷酸之间以磷酸二酯键连接形成多核苷酸链，即核酸。 A G

  5. 核苷酸是核酸的基本结构单位。 • 人体内的核苷酸主要由机体细胞自身合成。因此，与氨基酸不同，核苷酸不属于营养必需物质。

  6. 胃酸 胰核酸酶 核苷酸酶 核苷酶 （水解或磷酸解） 核酸的降解 食物核蛋白 蛋白质 核酸 单核苷酸 水 解 磷酸 核苷 分解 合成 ？ 进入磷酸戊糖途径 或重新合成核酸 碱基 戊糖或磷酸-戊糖 何处去？

  7. 核苷酸的生物功用 • 作为核酸合成的原料 • 体内能量的利用形式 • ATP、GTP • 参与代谢和生理调节 • cAMP、cGMP • 组成辅酶 • NAD、FAD、CoA • 活化中间代谢物 • UDPG、CDP-胆碱

  8. 核苷酸代谢的动态 • 核酸的降解 • 氨基酸 葡萄糖 磷酸 • 核苷酸的降解 • 核苷酸的从头合成 单核苷酸库 • 核酸的合成 • 核苷酸降解产物的再利用

  9. 第一节 嘌呤核苷酸的合成与分解代谢 Metabolism of Purine Nucleotides

  10. 嘌呤核苷酸的结构 GMP AMP

  11. （一）嘌呤核苷酸的从头合成 • 从头合成途径除某些细菌外，几乎所有生物体都能合成嘌呤碱。 • 合成部位 肝、小肠和胸腺的胞液。

  12. 嘌呤碱合成的元素来源 CO2 甘氨酸 天冬氨酸 甲酰基 （一碳单位） 甲酰基 （一碳单位） 谷氨酰胺 （酰胺基） 甘氨坐中间，谷碳站两边， 左手开天门，头顶二氧碳。

  13. 合成过程：两个阶段 • IMP (Inosine-5'-Monophosphate)的合成 • AMP和GMP的生成

  14. 1. 从头合成途径 (1) IMP的合成 (11步反应，过程只需了解) 活化

  15. (PRA)

  16. N P P C C P ① R-5’-P活化 （PRPP） PRPP合成酶 ATP AMP ② Gln提供N9 （PRA） 酰胺转移酶 ③ Gly加合， 提供4，5，N7 ④ C1提供 8 O C HOOC | CH2 | CH | HOOC ⑤ Gln提供N3 ║ （脱水） （咪唑环） ⑥ 环化 ⑦ CO2提供6 N 咪 唑 环 C ⑧ Asp提供N1 ⑨裂解 C ⑩ C1提供2 N N H 2 环化 （脱水） （IMP） 11

  17. 叶酸类似物 • 氨蝶呤(amimopterin, AP)和甲氨蝶呤 (methotrexate, MTX) MTX

  18. AMP和GMP的生成 ① 腺苷酸代琥珀酸合成酶； ② 腺苷酸代琥珀酸裂解酶 ③ IMP脱氢酶； ④ GMP合成酶

  19. 6-巯基嘌呤( 6-Mercaptopurine，6-MP) 6-巯基嘌呤 (6-MP) 次黄嘌呤 (H)

  20. 激酶 激酶 ATP ADP ATP ADP AMP ADP ATP 激酶 激酶 GMP GDP GTP ATP ADP ATP ADP

  21. 从头合成途径的特点 ①参与从头合成途径的酶均在胞液中； ②先合成IMP：在5-磷酸核糖分子上，由氨基酸，CO2，一碳单位逐步提供元素或基团，完成IMP的合成； ③从IMP出发再合成AMP和GMP； ④IMP的合成需5个ATP，6个高能磷酸键；AMP 或GMP的合成又各需1个ATP。

  22. PRPP 合成酶 酰胺 转移酶 AMP ADP ATP AMPS R-5-P IMP PRPP PRA ATP GTP GMP GDP XMP 嘌呤核苷酸从头合成的调节 • 原则之一：满足需求，防止供过于求。

  23. 原则之二：相互调整，比例平衡 AMP ADP ATP 腺苷酸代琥珀酸 GTP IMP XMP GMP GDP GTP ATP

  24. (二)嘌呤核苷酸的补救合成

  25. 参与补救合成的酶 • 腺嘌呤磷酸核糖转移酶 • (adenine phosphoribosyl transferase, APRT) • 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT) • 腺苷激酶 (adenosine kinase)

  26. 补救合成的生理意义 • 补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。 • 体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。

  27. 遗传疾病 Lesch-Nyhan 莱-尼综合征，自毁容貌综合征 -----罕见的性染色体X连锁遗传病 疾病生化本质: HGPRT基因缺陷 • 缺乏HGPRT，使补救合成途径受阻，导致中枢神经系统功能失常，自我损伤。 • 缺乏HGPRT，使得次黄嘌呤和鸟嘌呤不能转换为IMP和GMP，而是降解为尿酸，明显的高尿酸血症。

  28. Lesch-Nyhan syndrome 临床表现：1、高尿酸血症和高尿酸尿症2、痛风性关节炎3、智力迟钝，大脑瘫痪4、舞蹈样动作，自残行为

  29. （四）脱氧核糖核苷酸(dNTP)的生成 在核苷二磷酸水平上进行 （N代表A、G、U、C等碱基）

  30. S S 激酶 dNDP+ATP dNTP + ADP 核糖核苷酸还原酶，Mg2+ NDP dNDP 二磷酸核糖核苷 二磷酸脱氧核苷 还原型硫氧化还原蛋白-(SH)2 氧化型硫氧化还原蛋白 NADPH + H+ NADP+ 硫氧化还原蛋白还原酶 (FAD)

  31. (五) 嘌呤核苷酸的抗代谢物 嘌呤核苷酸抗代谢物主要是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。 采用竞争性抑制或“以假乱真”等方式抑制合成代谢中的酶，从而干扰和阻断核苷酸的合成, 从而进一步阻止核酸以及蛋白质的生物合成。 由于肿瘤细胞的核酸与蛋白质代谢旺盛, 因此抗代谢物可用于肿瘤的化疗。

  32. 6-巯基嘌呤( 6-Mercaptopurine，6-MP) 6-巯基嘌呤 (6-MP) 次黄嘌呤 (H)

  33. 从头合成途径 PRPP酰胺转移酶 IMP 6-MP 6-MP核苷酸 AMP 和 GMP - - - - - HGPRT 补救合成途径 • 6-MP 核苷酸是 IMP的类似物

  34. 氨基酸类似物 • 氮杂丝氨酸 (AS)是 Gln的类似物.

  35. 叶酸类似物 • 氨蝶呤(AP)和甲氨蝶呤 (MTX) MTX

  36. 氮杂丝氨酸 MTX 6-MP PRPP 甘氨酰胺 核苷酸 （GAR） 甲酰甘氨酰 胺核苷酸 （FGAR） 甲酰甘氨 脒核苷酸 （FGAM） PRA = = = 谷氨酰胺 （Gln） 氮杂丝氨酸 MTX 6-MP 5-甲酰胺基咪唑- 4-甲酰胺核苷酸 （FAICAR） PRPP PPi 5-氨基异咪唑- 4-甲酰胺核苷酸 （AICAR） 次黄嘌呤 （H） IMP = = = 氮杂丝氨酸 6-MP = AMP PPi PRPP 6-MP 6-MP PPi 鸟嘌呤(G) GMP = = PRPP 6-MP 腺嘌呤（A）

  37. 二、嘌呤核苷酸的分解代谢 核苷酸酶 核苷酸 核苷 Pi 核苷磷酸化酶 1-磷酸核糖 碱基 • 部位：肝、小肠、肾

  38. 嘌呤碱的最终 代谢产物 特点：嘌呤环不被打破 产物不易溶于水。

  39. 痛风症（gout） • 痛风症一词来源于拉丁语“GUTTA” 。　 • 正常人血浆尿酸含量 0.12～0.36 mmol/L（2 ～6mg%)。 • 由于嘌呤代谢异常，使尿酸生成增多，血尿酸增加（>0.48mmol/L），难溶的尿酸盐晶体沉积于关节、软骨、肾等处，导致关节炎、尿路结石及肾疾病等。

  40. 痛风的尿酸钠晶体

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