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患者，男， 54 岁，因胸闷、大汗 1h 入急诊病房。查体：血压 65/40mmHg ，意识淡漠，心率 37 次 /min ，律齐。既往有高血压病史 10 年，否认冠心病史。心电图示 Ⅲ 度房室传导阻滞。给予阿托品、多巴胺、低分子右旋糖酐等进行扩冠治疗。入院上午 10 时用尿激酶静脉溶栓。 10 时 40 分出现阵发性心室颤动（室颤），立即给予除颤，至 11 时 20 分反复发生室性心动过速、室颤，共除颤 7 次，同时给予利多卡因、小剂量异丙肾上腺素后心律转为窦性，血压平稳，意识清楚。冠状动脉造影证实：右冠状动脉上段 85% 狭窄，中段 78% 狭窄。. Question ?.
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患者，男，54岁，因胸闷、大汗1h入急诊病房。查体：血压65/40mmHg，意识淡漠，心率37次/min，律齐。既往有高血压病史10年，否认冠心病史。心电图示Ⅲ度房室传导阻滞。给予阿托品、多巴胺、低分子右旋糖酐等进行扩冠治疗。入院上午10时用尿激酶静脉溶栓。10时40分出现阵发性心室颤动（室颤），立即给予除颤，至11时20分反复发生室性心动过速、室颤，共除颤7次，同时给予利多卡因、小剂量异丙肾上腺素后心律转为窦性，血压平稳，意识清楚。冠状动脉造影证实：右冠状动脉上段85%狭窄，中段78%狭窄。患者，男，54岁，因胸闷、大汗1h入急诊病房。查体：血压65/40mmHg，意识淡漠，心率37次/min，律齐。既往有高血压病史10年，否认冠心病史。心电图示Ⅲ度房室传导阻滞。给予阿托品、多巴胺、低分子右旋糖酐等进行扩冠治疗。入院上午10时用尿激酶静脉溶栓。10时40分出现阵发性心室颤动（室颤），立即给予除颤，至11时20分反复发生室性心动过速、室颤，共除颤7次，同时给予利多卡因、小剂量异丙肾上腺素后心律转为窦性，血压平稳，意识清楚。冠状动脉造影证实：右冠状动脉上段85%狭窄，中段78%狭窄。 Question? 为什么在溶栓后出现严重的心律失常？
讲述内容 一、概述 二、缺血-再灌注损伤的原因和条件 三、缺血-再灌注损伤的机制 四、机体的功能及代谢变化 五、防治的病理生理基础
概念： 组织经缺血-血液再灌注后，缺血性损伤进一步加重的现象称之为缺血-再灌注损伤。
简 史 认识就从这简单现象开始 • 1９５５年，Sewell结扎狗冠状动脉后，如突然解除结扎，恢复血流，动物室颤而死亡，临床类同
１９６０年，Jennings第一次提出心肌再灌注损伤的概念１９６０年，Jennings第一次提出心肌再灌注损伤的概念 在心肌缺血恢复血流后， 缺血心肌的损伤反而加重
1968年 Ames率先报道了 脑IRI • 1972年 Flore 肾IRI • 1978年 Modry 肺IRI • 1981年 Greenberg 肠IRI
缺血-再灌注损伤的现象 pH反常（pH paradox） 钙反常（calcium paradox） 氧反常（oxygen paradox） 预先用无钙溶液灌流大鼠心脏2min，再用含钙溶液进行灌流时→心肌细胞酶释放↑、肌纤维过度收缩及心肌电信号异常。 用低氧溶液灌注组织器官或在缺氧条件下培养细胞一定时间后，再恢复正常氧供应→组织及细胞的损伤不仅未能恢复，反而更趋严重。 缺血-再灌时，迅速纠正缺血组织的酸中毒，→反而会加重缺血-再灌注损伤。
二、缺血-再灌注损伤的原因和条件 原因——— 在组织器官缺血基础上的血液再灌注。 全身血液循环障碍后恢复血液供应： 组织器官缺血后恢复血液供应： 血管再通术后： 条件 1 缺血时间 2 侧枝循环 3 需氧程度 4 再灌注条件
二、缺血-再灌注损伤的原因和条件 原因——— 在组织器官缺血基础上的血液再灌注。 全身血液循环障碍后恢复血液供应： 组织器官缺血后恢复血液供应： 血管再通术后： 条件 1 缺血时间 2 侧枝循环 3 需氧程度 4 再灌注条件
三、缺血-再灌注损伤的机制Mechanisms of ischemia-reperfusion injury • 自由基的作用（role of oxygen free radical） • 钙超载（Calcium overload） • 白细胞的作用（role of leukocyte）
O2 自由基的作用 （－）自由基的概念与类型 —— 外层电子轨道上含有单个不配对电子的 原子、原子团和分子的总称 类型：1． 氧自由基(OH ·) 2. 脂性自由基 (LO · 、LOO ·) 3．其它如氯自由基（Cl · ）、甲基自 由基（CH3· ）和一氧化氮等。 活性氧
自由基的代谢 e- +H+ e- e- +2H+ e- +H+ O2 O2 H2O2 OH H2O ● H2O
Fenton 反应 Fe3 O2－+ H2O2 O2 + OH
自由基的清除 （1）低分子清除剂 胞浆：还原性辅酶Ⅱ 细胞内外水相： 半胱氨酸、Vit C、谷胱甘肽 细胞脂质： Vit E、 Vit A
过氧化氢酶(CAT) 超氧化物歧化酶 （2）酶性清除剂 MnSOD CuZnSOD 过氧化物酶（H2O2）
（二）氧自由基生成增多的机制 1、黄嘌呤氧化酶途径 2、中性粒细胞 3、线粒体
NADPH NADH氧化酶 中性粒细胞 杀灭病原 微生物 正常 O2 PMN吞噬 氧自由基↑ 组血织缺 趋化因子 (C3、白三烯等） PMN↑ 氧自由基↑↑ O2 再灌注 呼吸爆发
线粒体 氧经单电子还原↑ 线粒体功能障碍 • O-2↑ · 缺氧MnSOD
（三）自由基的损伤作用 膜脂质过氧化（lipid peroxidation）↑ ①破坏膜的正常结构 ②间接抑制膜蛋白功能 ③促进自由基及其它生物活性物质生成 ④减少ATP生成
抑制蛋白质功能 蛋白质-蛋白质交联 脂质-蛋白 质交联 二硫键 蛋白质断裂 -S-S- OH OH HO HO CH3-S- 脂质-脂质交联 O 氨基酸 氧化 脂肪酸氧化
80%由OH所致 破坏染色体及核酸
二、钙超载（calcium overload） ——各种原因引起细胞内钙异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍 • Na+-Ca2+交换异常： • 生物膜损伤： 1、钙超载的机制（Pathogenesis of calcium overload）
H+ 去甲肾上腺素 Ca2+ α1 β PIP2 Gq PLC Na+ 3Na+ DG IP3 PKC Ca2+ Ca2+ 肌浆网 蛋白激酶C对Na+/Ca2+交换蛋白的间接激活
通透性↑；离子分布异常。 （2）线粒体及肌浆网膜损伤 生物膜损伤 （l）细胞膜损伤
细胞膜损伤 无钙液灌流 细胞膜外板和糖被膜分离 Ca2+通透性↑↑ 细胞外Ca2+顺浓度差内流↑ 激活磷脂酶 膜磷脂降解↑ + 正常浓度的含钙液灌流（再灌注） 细胞膜脂质过氧化 膜结构破坏↑ 自由基生成↑ +
线粒体及肌浆网膜损伤 肌浆网摄钙↓ 钙泵功能抑制 肌浆网膜损伤 自由基损伤、膜磷脂分解 缺血-再灌注 胞浆钙浓度↑ 细胞膜、肌浆网钙泵能量供应不足 线粒体膜损伤 ATP生成↓
2、钙超载引起缺血-再灌注损伤的机制 1．线粒体功能障碍→ATP↓ 2．激活多种酶：膜磷脂酶→生物膜损害 3. 缺血-再灌注性心律失常（室速、室颤） Na+／Ca2+交换→一过性内向离子流→迟后除极 4．促进氧自由基生成 5．肌原纤维过度收缩——收缩带 ①缺血-再灌注→获能、细胞内钙超载→肌原纤维过度收缩。 ②缺血-再灌注→缺血期堆积的H+迅速移出→ H+对心肌收缩的抑制作用↓或消除 。
白细胞的作用 （一）再灌注时白细胞激活 趋化因子：白三烯、血小板活化因子、补体、激肽等 炎症介质：白介素等 VEC WBC 粘附分子 WBC通过毛细血管
（二）中性粒细胞介导的损伤作用 1.微血管损伤 血液流变学改变、血管口径、微血管通透性增高 2. 细胞损伤 OFR、溶酶、细胞因子-----局部炎症反应 ——引起无复流(no-reflow phenomenon)现象
一、 心脏 （一）心电变化-再灌注性心律失常 （二）心功能变化-心舒缩功能↓ （三）心肌能量代谢变化 （四）心肌超微结构变化
2．心肌舒缩功能↓ 表现为：心输出量↓，心室内压最大变化速率 (±dp/dtmax)↓，左室舒张末期压力（LVEDP）↑，出现心肌顿抑(myocardial stunning)。
（二）心肌代谢变化 缺血期心肌ATP及磷酸肌酸含量↓，ADP、AMP及其降解产物含量↑。 再灌注后心肌ATP及磷酸肌酸？，ADP、AMP及其降解产物？。 自由基、钙超载→线粒体损伤 血流冲洗
（三） 心肌超微结构的变化 表现为：细胞膜破坏，线粒体肿胀、嵴断裂、溶解、空泡形成，基质内致密颗粒↑，肌原纤维断裂、节段性溶解，出现收缩带， 心肌出血、坏死。
四、 防治原则 1. 减轻缺血性损伤、控制再灌注条件 低压、低流、低温 、低PH、低钠、低钙 缺血预适应 2.改善缺血组织的代谢 ATP、Cyt.C、氢醌 3. 清除自由基 4. 减轻钙超负荷 5.其它
