원료의약품신고제도 (DMF) 관련 정책설명회 II

1. 원료의약품신고제도(DMF) 관련 정책설명회 II 2004. 3. 26 식품의약품안전청 의약품안전국

2. 목 차 • 원료의약품신고제도 • 주요 고시개정 내용 • 현장 조사일정 • 그룹별 신고서 제출구분 및 평가절차 • 주요 질의 및 답변(FAQ) • 개정안 변경대비표 • 한국, 미국 및 EU의 DMF 제출자료 비교표 • 참고사항

3. Ⅰ. 원료의약품신고제도

4. 도입배경 • 완제의약품 GMP(‘94. 5. 4)의무화에 이어 원료의약품 GMP(‘02. 7. 1)가 의무화됨에 따라 원료에서부터 완제품까지 Total GMP 관리체계로 전환되었음

5. 도입배경 • 국산 원료의약품은 제조단계부터 엄격하게 관리되고 있으나, 수입 원료의약품에 대해서는 약사법시행규칙 44조의 규정에 의해 수입관리절차가 면제되어 저급 원료가 수입되어 사용될 우려가 높음 • 수입 원료의약품의 경우, 전반적인 생산공정(원료물질관리, 제조공정, 불순물, 안정성)등에 대한 평가절차가 없음 • 원료의약품의 대외 의존도는 90%(2002년) 수준이며, 중국 등 저가 원료의약품 수입이 50% 차지

6. 도입배경 • 따라서, 식약청장이 정하는 원료의약품에 대해서는 수입·제조시 원료의약품에 대한 제조 및 품질확인에 필요한 종합자료를 제출토록 하는 제도 도입(약사법시행규칙 제24조, 제40조) • 02. 6월 원료의약품신고지침을 제정하여 “신약”의 주성분에 대해서 우선 실시(국내 보건의료환경, 행정인력미확보, 업계준비기간 감안) • 완제의약품제조(수입)업자는 신고대상 원료의약품의 경우에 식약청장이 신고를 수리한 회사의 제품사용 의무

7. 기본 운용방침 • 신고대상 품목을 미국, 유럽 등 선진국의 운영 형태와 같이 궁극적으로 완제의약품에 사용되는 모든 유효성분(주성분)을 대상으로 함. • 다만, 원료의약품신고제도는 의약품 안전관리에 있어서 매우 큰 변화로서 의약품 수급에 차질이 발생하지 않아야 함 • 따라서, 대상품목의 확대는 의약품의 수급조절 기능과 관련 제약업체의 수용능력을 충분히 고려하여 단계별로 실시할 필요성 검토

8. 세부 운용방침 • 단계별 대상품목 확대 일정은 의약품의 품질 신뢰성 제고와 의약분업 이후 대체조제의 활성화를 위하여 우리청에서 중점 추진중인 생물학적동등성확보 추진일정과 연계하여야 함

9. 세부 운용방침 • 신고대상 원료의약품을 현행 “약사법 제2조제21항의 규정에 의한 신약의 유효성분으로 사용하는 신물질 원료의약품” 에서 “신약 및 글리클라짓 등 생물학적동등성이 인정된 복제의약품 총 99개 성분” 으로 하는 확대방안 마련(2003. 1월~6월 : 국내외 제약회사와 식약청 실무작업반 구성·운영)

10. 세부 운용방침 • 03. 8월 입안예고 과정에서 자료준비에 상당한 시간이 소요되므로, 보험약가 인센티브를 받고 있는 “인체실험을 거친 의약품”과 중점 품질관리가 필요한 “주사제” 원료 등 77개 성분을 우선 실시하자는 제약업계 의견 수용 검토 • 우리청 홈페이지에 “KDMF방”을 신설하여 원료의약품신고지침고시, 해설서, 공고내용 등 제반사항 공개

11. 신고품목현황(‘04. 3. 24.현재) • 인터넷 공고 완료(12품목)

12. 신고품목현황(‘04. 3. 24.현재)

13. 신고품목현황(‘04. 3. 24.현재) • 평가중(6품목)

14. Ⅱ. 주요 고시개정 내용

15. 주요 고시개정 내용 • 신고대상원료의약품중 지정제외 대상의 합리적 조정 및 신고대상 지정 확대(제2조) • 희귀의약품, 유전자재조합의약품·세포배양의약품·생물학적제제 · 유전자치료제 · 방사성의약품, 수출용의약품 및 약리활성이 없은 성분(부형제, 첨가제 등)은 제외토록 함 • 신약의 유효성분 외 생물학적동등성이 인정된 복제의약품의 원료의약품중 글리클라짓 등 77개 성분 추가

16. 주요 고시개정 내용 • 자료의 작성요령, 자료의 요건 등의 내용을 안전성·유효성심사규정과 일치(제3조, 제4조) • 안정성시험자료의 경우:신약: 장기보존시험자료 및 가혹시험자료 신약외 경시변화인정성분 및 항생물질: 장기 보존시험자료기타: 장기보존시험자료 또는 가속시험자료

17. 주요 고시개정 내용 • 신고처리기준의 합리적 개선(제5조) • 신고서가 제출될 경우, 완제의약품허가신청 여부와 관계없이 서류검토 및 현장실사를 거쳐 17주 이내에 신고필증 교부 및 인터넷 공고함

18. 주요 고시개정 내용 • 제조소 현장조사 평가기준중 일부내용 변경(별표) • 제조소 일반현황에 품목허가 현황내용 삭제, 평가의견 항목 추가 등 • 경과조치(부칙) • 업계의 사전 준비기간을 고려하여 시행일은 2005. 1. 1.부터로 함 • 이 고시 시행 당시 신청된 신고서는 종전 고시에 따른 처리함 • 금번 추가된 제2조제2호 원료의약품은 의약품 수급과 민원편의를 고려하여 시행일 이전에 신청된 신고서는 이 고시를 적용하여 신고 수리할 수 있음

19. Ⅲ. 현장조사일정

20. 1일차 • 도착 및 인사 • 방문 목적 설명 • 실사진행일정 소개 • API 공장(Site Master File) 현황에 대한 브리핑(오전) • 제조방법 presentation(오전) • 제조시설 및 품질관리 시설 실사 • 원료 입고로부터 완제품 출고 및 보관과정

21. 2일차 • KFDA의 Check List에 따라 document에 대한 review • 이 경우, SOP와 실제 결과를 대비하면서 review • batch record, 및 Q.C raw data 포함

22. 3일차 • KFDA의 Check List에 따라 document에 대한 review(오전) • 필요시 현장 재조사 • 실사팀 실사결과요약 및 Wrap-up meeting (오후) • 실사종료 ○실사 소요 경비 : - 수익자부담해외출장여비에관한규정(예규) - 공무원여비규정(대통령령)

23. Ⅳ. 그룹별 신고서 제출구분 및 평가절차

24. 그룹별 신고서제출

25. 신고서 평가절차 *: 수령시 지방세납부 원료의약품신고서 신고필증 교부* 인터넷공고 보완요청 그룹별 신고서 접수 적합 서류요건검토 최종판정 조사결과 보고서 자료미비판정 적합 요건적합 품목공개 서류내용검토 현장조사 적합

26. Ⅴ. 주요 질의답변(FAQ)

27. 질문) 확대대상 77개 성분(주사제 포함) 중 인체시험을 통한 67개 성분을 선정한 배경은 무엇입니까? • 동 제도의 도입취지인 저질원료 퇴출과 복제의약품 중 품질관리 강화가 우선적으로 필요한 성분을 선정하되, 업계의 수용이 가능한 범위내에서 대상을 선정하였습니다. 따라서, 보험약가의 인센티브(최고가의 80%)를 적용받고 있는 인체시험을 통한 생동성 인정품목의 경우에는 이러한 기준에 적합하면서도 업계가 충분히 수용할 수 있는 성분으로 판단되어 최종 선정되었습니다.

28. 질문) 수입 완제 의약품의 경우에도 주성분인 원료의약품에 대하여 신고하여야 합니까? • 그렇습니다.

29. 질문) 해당 원료의약품 제조가 공정별로 여러 제조소에서 이루어지는 경우 어떤 제조소에 대한 자료를 제출하여야 합니까? • 원료의약품 최종제품이 제조되는 제조소에 대한 DMF 자료를 제출하는 것을 원칙으로 하되, 최종제품이 제조되는 곳에서 단순히 포장 작업만을 하는 경우 등 사례별로 달라질 수 있으므로 자세한 사항은 식품의약품안전청 담당자와 상의하여 주십시오.

30. 질문) 불어, 독어, 일어, 스페인어 등 소위 제2외국어로 작성되어 있는 자료의 경우에도 한글요약문(주요사항 발췌) 및 원문을 제출하면 됩니까? • 반드시 한글 요약문 및 원문을 제출하여야 하며, 영어를 제외한 제2외국어의 경우에는 전체 번역문의 제출을 원칙으로 합니다.

31. 질문) 제조소 현장조사단의 구성 및 조사 기간 등은 어떻게 됩니까? • 의약품안전국, 안전평가관실, 지방청 직원 등 사례별로 2~3인으로 구성되며, 현장조사 기간은 현장조사 대상과 현장조사단 인원수 등에 따라 달라지나, 통상 3일 정도 소요됩니다.참고로, 이미 실시한 현장 조사를 통하여 적합함이 인정된 제조소와 동일 제조국 동일회사인 경우 현장 조사를 면제할 수 있으며, 다만, 원료의약품 자체의 특성, 제조방법별 특성, 이전 실사시 지적 사항의 위중도, 이전 실사후 경과 기간 등을 고려하여 현장 조사 실시 여부를 결정합니다.

32. 질문) 자료보호를 위해 외국의 원료의약품 제조원이 직접 식약청에 전체 또는 일부의 자료를 제출하는 경우, 신고서 신청일로부터 언제까지 식약청에 자료가 제출되어야 합니까? • 제출자료의 적합성 검토일정을 감안하여 신청일로부터 최대 2주 내에 식약청에 도착하여야 합니다. • 만약 기일을 지키지 못할 경우에는 원료의약품신고서가 반려될 수 있습니다. (주소 : 서울 은평구 녹번동 5, 식품의약품안전청 의약품안전과 DMF담당자, 전화:380-1869, FAX:359-6965)

33. 질문) 시행일 이전에 보유하고 있던 원료의 경우, 시행일 이후 언제까지 사용할 수 있습니까? • 약사법시행규칙제40조(제조업자 준수사항) 규정에 따라 원칙적으로 시행일 이후, 인터넷 공고되지 않은 원료는 사용이 불가하며, 위반시에는 행정처분 대상입니다. • 따라서 완제제조업체에서는 식약청에서 향후 공개하는 “평가중인 원료현황”을 참조하여 필요시 원료공급원 대체를 준비하기 바랍니다.

34. 질문) 우리 나라의 원료의약품신고제도에도 Open Part와 Closed Part의 구분이 있습니까? • 없습니다. 제출자료의 기밀 여부는 Manufacturer가 판단하여 식약청에 직접 제출하시면 됩니다.

35. 질문) 저순도 원료의약품(Crude API)를 국내에서 정제(Purification) 또는 염(base)의 형태로 제조하는 경우, 제조업체는 누가 되어야 합니까? • 최종 생산품의 국내 제조업체입니다. 다만, Crude API에 대한 원료의약품신고자료가 반드시 포함되어야 하며, 동 Crude API를 직접 완제품 생산에 사용하고자 하는 경우에는 별도로 원료의약품신고를 하여야 합니다.

36. 질문) 저순도 원료의약품(Crude API or Base API)의 공급처(Source)가 변경될 경우의 처리절차는 무엇입니까? • 저순도 원료의약품의 품질에 변화가 있다면 변경신고가 필요합니다. 다만, 원료의약품신고시 복수의 공급처 등재를 원할 경우, 해당 공급처의 자료가 함께 제출되어야 합니다.

37. 질문) 주사제(무균원료)에 있어서 무균공정 湔, 後 공정의 제조 사이트가 상이한 경우에 실사를 받아야 하는 곳은 어디입니까? • 원칙적으로 모든 사이트가 실사대상입니다. 다만, 사안별로 일부 사이트의 실사를 면제할 수 있습니다(예를 들면, 완제품 제조공정의 일부로서 완제품 GMP기준으로 관리되고 있는 경우 등).

38. 질문) 식약청장이 BGMP 적합업소로 인정한 업소의 경우에도 제조 및 품질관리에 필요한 시설에 관한 자료가 제출되어야 합니까? • 제출이 면제됩니다.

39. 질문) 별표1의 77개 성분과 염이 다른 경우에도 원료의약품신고 대상입니까? • 신고대상이 아닙니다.

40. 질문) 각 그룹별로 분류된 성분 리스트를 알려주십시오? • 해설서(p45-46)를 참조해 주시기 바랍니다.

41. 질문) 시험용 원료의약품의 제출이 면제되는 대상은 어떤 경우입니까? • 기준 및 시험방법 검토시 이미 제출한 경우 또는 냉동보관 등 취급상 주의를 요하는 경우 등에는 사유서의 제출로서 검체의 제출을 면제받을 수 있습니다. 다만, 추후 식약청장이 요구시에는 검체(표준품 포함)를 반드시 제출하여야 합니다.

42. 질문) 공정서 이외의 시험방법에 대한 Validation 자료 작성을 위하여 참고할 수 있는 가이드라인은 무엇입니까? • ICH, USP26 General Information <1225> Validation of Compendia Methods 및 일본의 guideline을 참고하시기 바랍니다.

43. 질문) 제출서류에 대한 보완절차에 대하여 설명해 주십시오. • 보완지시는 1회 30일에 한하며, 동 기한내에 제출되지 아니하는 경우에는 1회 7일간의 독촉기간이 부여됩니다. 다만, 민원인이 타당한 사유를 명시하여 지연요청서를 제출한 경우에는 추가적으로 2개월의 보완기간 연장이 가능합니다.

44. “원료의약품신고지침개정(안)” 변경대비표