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REPARACIÓN DEL ADN

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REPARACIÓN DEL ADN. Daño: Se refiere a cambios químicos en el DNA. Mutación: Se refiere a cambios en la secuencia de bases del DNA. Existen múltiples maneras para dañar el ADN… Agentes Físicos: Radiación UV solar  D imerización de pirimidinas ( T·T, C·T y C·C .)

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Daño: Se refiere a cambios químicos en el DNA.

  • Mutación: Se refiere a cambios en la secuencia de bases del DNA.
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Existen múltiples maneras para dañar el ADN…

  • Agentes Físicos:
  • Radiación UV solar  Dimerización de pirimidinas (T·T, C·T y C·C.)
  • Rayos X y gama  Ionizan a las moléculas que rodean el ADN generando especies altamente reactivas que rompen una o ambas cadenas.
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Agentes Químicos

  • Naturales P. Ej. Toxinas que forman aductos covalentes con el ADN
  • SintéticosEtilmetanosulfonato EMS (acetilación), Nitrosaminas (metilación)

Metilación o acetilación de las bases en los átomos (O/N) que participan en la formación de puentes de H, desestabiliza la doble hélice de DNA y hace esa zona susceptible a mutación.

…. Y estos dañossolamente conducen a una mutación cuando no son reparados

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Los tipos de daño que desencadenan los sistemas de reparación se pueden dividir en dos clases generales:

1) Cambios de una base: afectan la secuencia, pero no la estructura total del DNA.  Ellos no afectan la transcripción o replicación, cuando las cadenas del DNA dúplex se separan.  Así estos cambios ejercen su daño sobre futuras generaciones a través de las consecuencias del cambio en la secuencia del DNA.

Errores en la replicación

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Desaminación

100 al día

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2)Distorsiones estructurales: ellas causan un impedimento físico a la replicación y transcripción. Un ejemplo muy estudiado es la formación de dímeros de pirimidinas. Otros ejemplos son la introducción de enlaces covalentes entre bases de cadenas opuestas y la adición de aductos.

Entrecruzamiento covalente de pirimidinas adyacentes en la misma cadena de DNA.

Generalmente son timinas.

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Alquilación

Sitio apúrico (AP)

Depurinación

5000 al día

La característica común de todos estos cambios que el segmento de la agregación dañado se mantiene en el ADN y continua causando problemas estructurales, induce mutaciones o ambas, hasta que se retira.

mecanismos de reparacion
MECANISMOS DE REPARACION
  • 1- Sistemas de Reparación directos
    • Enzimas que revierten directamente el daño.
    • Por estos mecanismos se reparan: metilación de guanina, y en algunos vertebrados dímeros de pirimidína. No intervienen nucleasas ni ADN-polimerasas.
    • Fotoreactivación(ruptura de los dímeros de pirimidinas por acción de una fotoliasa (phr) activada mediante luz visible).

2- Sistemas de Reparación Indirecta

Hay intervención de nucleasas y ADN-polimerasas. Se necesita hebra “molde” perteneciente al mismo cromosoma o al homólogo.

Reparación por Escisión (BER , NER, MMR)

    • Reparación de nucleótidos(NER)aislados por lesión UV: necesita la otra hebra como templado (hasta 30 bp). Intervienen las endonucleasasuvrA,B,C y la helicasauvrD.
      • Además de foto productos, repara lesiones voluminosas (bulky) que distorsionan la conformación del dúplex y que obstaculizarían la transcripción y replicación.
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Reparación de bases modificadas (BER).- Repara casos de alteraciones puntuales en bases nitrogenadas (lesiones NO voluminosas) producidas por alquilación, oxidación o desaminación. Se origina un “sitio AP” y luego se retira el nucleótido “AP” y se re sintetiza la hebra)

  •  Reparación post- replicativa
    • Reparación del apareamiento (MMR) (“mismatchrepair”):
      • Su principal tarea es remover bases mal aparadas y pequeños “loops” introducidos por inserciones / deleciones durante la replicación
      • una metilasa reconoce DNA recientemente replicado (dam) e intervienenlas proteínas “mut” (helicasas, etc). En otros organismos pueden ser otras señales.
      • Reduce los errores de replicación de 10-7 a 10-10pb / replicación
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…Reparación post- replicativa

    • Recombinación Homóloga (HR)
      • Reparación de ambas cadenas
      • Usa ADN homólogo como templado y es altamente exacto
      • Más activo durante la Fase S y G2
    • Unión de extremos no homólogos (NHEJ)
      • Reparación de ambas cadenas
      • No usa ADN templado y generalmente se pierden algunos nucleótidos.
      • Más activo en la Fase G1
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1)Reparación Directa de Daño al DNA

Fotoreactivación

  • Sistema de reparación acttivado por presencia de luz.
  • Fotoliasa.-Detecta al DNA dañado y se une a éste. La enzima absorbe luz azul y se activa. Rompe los enlaces covalentes entre los dímeros de timina.
  • La enzima se disocia y se separa del DNA.
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Reparación por escisión de Bases(BER)

1) Iniciado por DNA glicosilasa específica reconoce el daño, corta la unión glicosílica entre base y azúcar y se forma el sitio AP

2) Sitio AP reconocido por AP endonucleasa(corte 5’ de AP).

3) Fosfodiesterasa(corte3’).

4) DNA polimerasa rellena el gap DNApol I (E.coli), DNA pol  (mamíferos).

5) DNA ligasa

2)Reparación Indrecta de Daño al DNA

De acuerdo al tipo de glicosilasa que inicie el mecanismo puede seguir distintas vías de reparación

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Reparación por escisión de Nucleótidos (NER)

Escinucleasa uvrABC realiza este tipo de reparación en dímeros de timina, otros fotoproductos y bases dañadas.

Escinucleasa (246 kDa) está compuesta por tres subunidades (A, B y C)

UvrAse une al DNA en la región dañada.

UvrB/UvrC tienen actividad de endonucleasa y corta en los lados adyacentes de la cadena liberando un oligonucleótido

La región “vacía” es rellenada por una DNA polimerasa I y sellada por una DNA ligasa.

E.coliSistemaUvrABC: Remoción de 12nt

EucariotaRemociónde 24-29 nt

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Reparación del apareamiento MMR

E.coli genes mut S, L, H

Reemplaza hasta 1kb

Metilación diferencial (dam, dcm)

MutS reconoce el mismatch

MutH distingue ambas cadenas

Corte en GATC en la cadena no metilada

MutL coordina actividad de Mut S y H

En eucariotas homólogos de proteínas Mut

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Mecanismos de reparación cuando las dos cadenas se dañan

  • Unión de extremos no homólogos (NHEJ)
  • Recombinación
  • Homóloga
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Reparación sujeta a errores

Inducción del sistema SOS

  • Activado por el frenado del complejo replicativo por daño en el DNA no reparado
  • Desacoplamiento de replicación de cadena líder y retrasada
  • •Activación de proteína Rec A por unión a DNA de cadena sencilla
  • •Rec A (coproteasa)Degradación de Lex A (represor transcripcional)
  • •Activación de transcripción de alrededor de 40 genes

Los de productos de umuCyumuDforman las subunidades de la DNA polimerasaV

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RecA se une a DNA de cadena sencilla

  • Se observa una alta tasa de mutación
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En resumen….

Agente causal

Tipo de Daño

Tipo de Reparación

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Actividad de RuvA

www.sdsc.edu/journals/mbb/ruva.html

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