nem ribosz m lis peptid szint zis s poliketid szint zis
Download
Skip this Video
Download Presentation
Tanuljunk a természet gyógyszergyártóitól!

Loading in 2 Seconds...

play fullscreen
1 / 42

Tanuljunk a természet gyógyszergyártóitól! - PowerPoint PPT Presentation


  • 157 Views
  • Uploaded on

Nem-riboszómális peptid szintézis és poliketid szintézis. Kvvn9756/1 A modern kémia problémái. Tanuljunk a természet gyógyszergyártóitól!. 2011. november 16. Riboszómális peptid szintézis. Nem-riboszómális peptid antibiotikumok. Penicillin. Erythromycin. Vancomycin. Actinomycin D.

loader
I am the owner, or an agent authorized to act on behalf of the owner, of the copyrighted work described.
capcha
Download Presentation

PowerPoint Slideshow about ' Tanuljunk a természet gyógyszergyártóitól!' - vivek


An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript
nem ribosz m lis peptid szint zis s poliketid szint zis
Nem-riboszómális peptid szintézis és poliketid szintézis

Kvvn9756/1 A modern kémia problémái

Tanuljunk a természet gyógyszergyártóitól!

2011. november 16.

slide3

Nem-riboszómális peptid antibiotikumok

Penicillin

Erythromycin

Vancomycin

Actinomycin D

nem ribosz m lis peptidek nrp
Nem-riboszómális peptidek (NRP)
  • Mikroorganizmusok (baktérium, gomba) peptid alapú másodlagos anyagcsereterméke:
    • 3-22 egységből álló peptidek
  • mRNS-től független eredet
  • Széles bioaktivitás
    • Antibiotikum Penicillin
nem ribosz m lis peptidek nrp1
Nem-riboszómális peptidek (NRP)
  • Mikroorganizmusok (baktérium, gomba) peptid alapú másodlagos anyagcsereterméke:
    • 3-22 egységből álló peptidek
  • mRNS-től független eredet
  • Széles bioaktivitás
    • Antibiotikum Penicillin
    • Citosztatikum Actinomycin D
nem ribosz m lis peptidek nrp2
Nem-riboszómális peptidek (NRP)
  • Mikroorganizmusok (baktérium, gomba) peptid alapú másodlagos anyagcsereterméke:
    • 3-22 egységből álló peptidek
  • mRNS-től független eredet
  • Széles bioaktivitás
    • Antibiotikum Penicillin
    • Citosztatikum Actinomycin D
    • Immunszupresszor Ciclosporin
nem ribosz m lis peptidek nrp3
Nem-riboszómális peptidek (NRP)
  • Mikroorganizmusok (baktérium, gomba) peptid alapú másodlagos anyagcsereterméke:
    • 3-22 egységből álló peptidek
  • mRNS-től független eredet
  • Széles bioaktivitás
    • Antibiotikum Penicillin
    • Citosztatikum Actinomycin D
    • Immunszupresszor Ciclosporin
    • Ionofór Valinomycin
nem ribosz m lis peptidek nrp4
Nem-riboszómális peptidek (NRP)
  • Mikroorganizmusok (baktérium, gomba) peptid alapú másodlagos anyagcsereterméke:
    • 3-22 egységből álló peptidek
  • mRNS-től független eredet
  • Széles bioaktivitás
    • Antibiotikum Penicillin
    • Citosztatikum Actinomycin D
    • Immunszupresszor Ciclosporin
    • Ionofór Valinomycin
    • Pigment Pyoverdin
nem ribosz m lis peptidek nrp5
Nem-riboszómális peptidek (NRP)
  • Mikroorganizmusok (baktérium, gomba) peptid alapú másodlagos anyagcsereterméke:
    • 3-22 egységből álló peptidek
  • mRNS-től független eredet
  • Széles bioaktivitás
    • Antibiotikum Penicillin
    • Citosztatikum Actinomycin D
    • Immunszupresszor Ciclosporin
    • Ionofór Valinomycin
    • Pigment Pyoverdin
    • Toxin Nodularin-R
nem ribosz m lis peptid szint zis
Nem-riboszómális peptid szintézis
  • A nem-riposzómális peptid tartalmazhat
    • nem-természetes aminosavakat:
      • D-aminosavakat, hidroxilezett, metilezett, acilezett halogénezett származékokat stb.
    • nem szekvenciális kapcsolásokat
      • Ciklikus és elágazó struktúrákat
  • Nem-Riboszómális Peptid Szintetáz (NRPS)
    • Minden peptidre külön NRPS
    • Moduláris felépítés, multi-gén klaszterek
    • NRPS meghatározza a peptid szekvenciáját és hosszát, a kapcsolás módját illetve a kémiai módosulásait

Akár 2.3 MDa össztömeg

1 l p s adenil ci
1. lépés: Adeniláció

A

ATP

aminosav

Adenilációs domén

~ 550 aminosav

A

1 l p s adenil ci1
1. lépés: Adeniláció

A

ATP

aminosav

Adenilációs domén

~ 550 aminosav

A

1 l p s adenil ci2
1. lépés: Adeniláció

A

OAMP

PPi

ATP

aminoacil adenilát

Nem csak aminosavat tud aktiválni, a kezdő alkotó lehet acil- vagy arilsav is.

aminosav

Adenilációs domén

~ 550 aminosav

A

slide14

glikolizáció

adeniláció

2 l p s tio szter form l s
2. lépés: Tioészter formálás

ACP

aminoacil adenilát

foszfo-pantein kar

ACP domén (acyl carrier protein)

~80 aminosav

„makro CoA”

ACP

2 l p s tio szter form l s1
2. lépés: Tioészter formálás

ACP

A

ACP

C

acil-hordozó fehérje

aminoacil adenilát

2 l p s tio szter form l s2
2. lépés: Tioészter formálás

ACP

A

ACP

C

acil-hordozó fehérje

aminoacil adenilát

A

ACP

C

aminosav tioészter

3 l p s kondenz ci
3. lépés: Kondenzáció

C

A

Modul 1.

ACP

C

A

Modul 2.

ACP

C

Kondenzációs domén

~450 aminosav

C

3 l p s kondenz ci1
3. lépés: Kondenzáció

C

A

Modul 1.

ACP

C

A

Modul 2.

ACP

C

Kondenzációs domén

~450 aminosav

C

3 l p s kondenz ci2
3. lépés: Kondenzáció

C

A

Modul 1.

ACP

C

A

Modul 2.

ACP

C

Kondenzációs domén

~450 aminosav

C

3 l p s kondenz ci3
3. lépés: Kondenzáció

C

A

Modul 1.

ACP

C

A

Modul 2.

ACP

C

A

ACP

C

A

ACP

C

k ztes l p sek cikliz ci
Köztes lépések: Ciklizáció

Cy

Cy

A

Cy

A

ACP

ACP

ACP

ACP

Cy

Cys

tiazolin

Ser

oxazolin

Cy

Cy

Cy

A

Cy

A

ACP

ACP

ACP

ACP

k ztes l p sek oxid ci
Köztes lépések: Oxidáció

Ox

Cy

A

A

Ox

Cys

tiazol

ACP

ACP

ACP

Ser

oxazol

Ox

k ztes l p sek metil ci
Köztes lépések: Metiláció

MT

A

A

A

MT

MT

MT

C

C

C

ACP

ACP

ACP

ACP

ACP

ACP

C

MT

S-adenozil metionin

utols l p s termin ci
Utolsó lépés: Termináció

TE

Hidrolízis

E

E

A

A

ACP

TE

TE

ACP

Val

Cys

Adipinsav

ACV tripeptid

Aminoadipoil-ciszteinil-valin

Penicillin

utols l p s termin ci1
Utolsó lépés: Termináció

TE

Makrolaktám

Makrolakton

Ciklizáció

Oligomerizáció

echinomicyn szint zis
Echinomicyn szintézis

A

A

MT

A

TE

MT

A

E

C

ACP

C

C

C

ACP

ACP

ACP

ACP

A

A kezdő alkotó lehet egyéb acilsav is.

(E) Epimerizációs domén

(MT) Metil-transzfer domén

echinomicyn szint zis1
Echinomicyn szintézis

A

A

MT

A

TE

MT

A

E

C

ACP

C

C

C

ACP

ACP

ACP

ACP

A

Dimerizáció

Echinomycin

h zi feladat

Javasolj az alábbi molekulához egy bioszintetikus útvonalat! Konvencionális ábrázolásmódot alkalmazva mutasd be a növekvő szálat! Nevezd el a peptidlánc alegységeit! Tüntesd fel az összes funkcionális domént, és mutatsd be, melyik milyen lépést katalizál! Javasolj mechanizmust az észter és laktám kötés kialakulására!

Házi feladat
slide30
DNS → mRNS

~ 5 ATP

20 aminosav

3 – 34 000 aa

Poszttranszlációs:

Foszforilálás

Glikozilálás

Amidálás

Acilezés

Hidroxilezés

stb.

Enzim, váz, feladat betöltő

DNS→ mRNS → domén

550 * 5 ATP + ~ 5 ATP

Több száz alkotó ismert

3 – 22 alegység

Transzláció közben:

Metiláció

Epimerizáció

Ciklizáció

Oxidáció

stb.

Poszttranszlációs:

Glikolizáció, oxidáció, metiláció

Legtöbbször védekezésre szolgáló toxin

Riboszómális Peptid Szintézis

Nem Riboszómális Peptid Szintézis

A

Kód

Költség / aa

Építőkő

Méret

Módosítás

Funkció

poliketid pk s zs rsav fa szint zis1
Poliketid (PK) és zsírsav (FA) szintézis

Építőkövek

Funkcionális domének

PKS

NRPS

FA

ketoszintézis

kondenzáció

C

KS

alap

A

adeniláció

AT

acil transzfer

PKS

tioláció

tioláció

ACP

ACP

KR

epimerizáció

ketoredukció

E

opc.

dehidratáció

DH

NRPS

MT

metiláció

Cy

ciklizáció

ER

enolredukció

PKS mechanizmus: Claisen észter kondenzáció

- CO2

slide33

Prekurzor készítés

Malonil-CoA és Metil-malonil-CoA képződés

Acetil-CoA → malonil-CoA

Propionil-CoA → metil-malonil-CoA

slide34

Láncnövekedés

ACP

ACP

KS

ACP

ACP

KS

KS

ACP

ACP

- CO2

Lánc módosítás

KR

ketoreduktáz

DH

dehidratáz

ER

enoilreduktáz

slide35

ER

ER

ER

DH

DH

DH

KR

KR

KR

AT

ACP

AT

ACP

AT

ACP

ACP

ACP

ACP

KS

KS

KS

AT

AT

AT

SH

aktivált tioészter

malonil vagy metil-malonil CoA

ER

ER

ER

DH

KR

DH

ER

DH

KR

KR

DH

KR

NADPH

-CO2

AT

ACP

AT

ACP

ACP

AT

ACP

KS

ACP

KS

ACP

AT

ACP

KS

ACP

KS

Claisen-észter kond.

dekarboxileződés

-H2O

KR

ER

ER

DH

DH

KR

KR

AT

ACP

TE

KS

FADH2

AT

ACP

AT

ACP

ACP

ACP

KS

KS

Ciklikus termék

poliketonok poliketidek
Poliketonok - poliketidek

ACP

cikláz

aromatáz

ACP

cikláz

aromatáz

slide37

Start

Modul 1

Modul 2

Modul 3

Modul 4

Modul 5

Modul 6

DH

ER

KR

KR

AT

AT

KR

AT

KR

KR

AT

AT

AT

ACP

KS

KS

ACP

KS

ACP

ACP

TE

ACP

ACP

KS

AT

KS

KS

ACP

erythromycin

slide38

Start

Modul 1

Modul 2

Modul 3

Modul 4

Modul 5

Modul 6

DH

ER

KR

KR

AT

AT

KR

AT

KR

KR

AT

AT

AT

ACP

KS

KS

ACP

KS

ACP

ACP

TE

ACP

ACP

KS

AT

KS

KS

ACP

erythromycin

slide39

Start

Modul 1

Modul 2

Modul 3

Modul 4

Modul 5

Modul 6

DH

ER

KR

KR

AT

AT

KR

AT

KR

KR

AT

AT

AT

ACP

KS

KS

ACP

KS

ACP

ACP

TE

ACP

ACP

KS

AT

KS

KS

ACP

erythromycin

zs rsav bioszint zis
Zsírsav bioszintézis

KS

ACP

AT

DH

KR

ER

Zsírsav szintáz

felhaszn lt irodalom
Felhasznált irodalom
  • Synthetic Aspects of Chemical Biology órai jegyzete
  • J. Stanunton, K. J. Weissman, Polyketide biosynthesis: a millenium review, Nat. Prod. Rep. (2001), 18, 380-416.
  • M. A. Fishbach, C. T. Walsh, Assembly-Line Enzymology for Polyketide and Nonribosomal Peptide Antibiotics: Logic, Machinery and Mechanisms, Chem. Rev. (2006), 106, 3468-3496.
  • E. S. Sattely, M. A. Fischbach, C. T. Walsh, Total biosynthesis: in vitro recnstitution of polyketide and non-ribosomal peptide pathways, Nat. Prod. Rep. (2008) 25, 757-793.
  • S. A. Sieber, M.A. Marahiel, Learning from Nature’s Drug Factories: Nonribosomal Synthesis of Macrocyclic Peptides, J. of Bacteriology, (2003), 185, 7036-7043.
  • D. Stack, C. Neville, S. Doyle, Nonribosomal peptide synthesis in Aspergillus fumigatus and other fungi, Microbiology, (2007), 153, 1297-1306.