Nem ribosz m lis peptid szint zis s poliketid szint zis
This presentation is the property of its rightful owner.
Sponsored Links
1 / 42

Tanuljunk a természet gyógyszergyártóitól! PowerPoint PPT Presentation


  • 103 Views
  • Uploaded on
  • Presentation posted in: General

Nem-riboszómális peptid szintézis és poliketid szintézis. Kvvn9756/1 A modern kémia problémái. Tanuljunk a természet gyógyszergyártóitól!. 2011. november 16. Riboszómális peptid szintézis. Nem-riboszómális peptid antibiotikumok. Penicillin. Erythromycin. Vancomycin. Actinomycin D.

Download Presentation

Tanuljunk a természet gyógyszergyártóitól!

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

Presentation Transcript


Nem ribosz m lis peptid szint zis s poliketid szint zis

Nem-riboszómális peptid szintézis és poliketid szintézis

Kvvn9756/1 A modern kémia problémái

Tanuljunk a természet gyógyszergyártóitól!

2011. november 16.


Ribosz m lis peptid szint zis

Riboszómális peptid szintézis


Tanuljunk a term szet gy gyszergy rt it l

Nem-riboszómális peptid antibiotikumok

Penicillin

Erythromycin

Vancomycin

Actinomycin D


Nem ribosz m lis peptidek nrp

Nem-riboszómális peptidek (NRP)

  • Mikroorganizmusok (baktérium, gomba) peptid alapú másodlagos anyagcsereterméke:

    • 3-22 egységből álló peptidek

  • mRNS-től független eredet

  • Széles bioaktivitás

    • AntibiotikumPenicillin


Nem ribosz m lis peptidek nrp1

Nem-riboszómális peptidek (NRP)

  • Mikroorganizmusok (baktérium, gomba) peptid alapú másodlagos anyagcsereterméke:

    • 3-22 egységből álló peptidek

  • mRNS-től független eredet

  • Széles bioaktivitás

    • AntibiotikumPenicillin

    • CitosztatikumActinomycin D


Nem ribosz m lis peptidek nrp2

Nem-riboszómális peptidek (NRP)

  • Mikroorganizmusok (baktérium, gomba) peptid alapú másodlagos anyagcsereterméke:

    • 3-22 egységből álló peptidek

  • mRNS-től független eredet

  • Széles bioaktivitás

    • AntibiotikumPenicillin

    • CitosztatikumActinomycin D

    • ImmunszupresszorCiclosporin


Nem ribosz m lis peptidek nrp3

Nem-riboszómális peptidek (NRP)

  • Mikroorganizmusok (baktérium, gomba) peptid alapú másodlagos anyagcsereterméke:

    • 3-22 egységből álló peptidek

  • mRNS-től független eredet

  • Széles bioaktivitás

    • AntibiotikumPenicillin

    • CitosztatikumActinomycin D

    • ImmunszupresszorCiclosporin

    • IonofórValinomycin


Nem ribosz m lis peptidek nrp4

Nem-riboszómális peptidek (NRP)

  • Mikroorganizmusok (baktérium, gomba) peptid alapú másodlagos anyagcsereterméke:

    • 3-22 egységből álló peptidek

  • mRNS-től független eredet

  • Széles bioaktivitás

    • AntibiotikumPenicillin

    • CitosztatikumActinomycin D

    • ImmunszupresszorCiclosporin

    • IonofórValinomycin

    • PigmentPyoverdin


Nem ribosz m lis peptidek nrp5

Nem-riboszómális peptidek (NRP)

  • Mikroorganizmusok (baktérium, gomba) peptid alapú másodlagos anyagcsereterméke:

    • 3-22 egységből álló peptidek

  • mRNS-től független eredet

  • Széles bioaktivitás

    • AntibiotikumPenicillin

    • CitosztatikumActinomycin D

    • ImmunszupresszorCiclosporin

    • IonofórValinomycin

    • PigmentPyoverdin

    • ToxinNodularin-R


Nem ribosz m lis peptid szint zis

Nem-riboszómális peptid szintézis

  • A nem-riposzómális peptid tartalmazhat

    • nem-természetes aminosavakat:

      • D-aminosavakat, hidroxilezett, metilezett, acilezett halogénezett származékokat stb.

    • nem szekvenciális kapcsolásokat

      • Ciklikus és elágazó struktúrákat

  • Nem-Riboszómális Peptid Szintetáz (NRPS)

    • Minden peptidre külön NRPS

    • Moduláris felépítés, multi-gén klaszterek

    • NRPS meghatározza a peptid szekvenciáját és hosszát, a kapcsolás módját illetve a kémiai módosulásait

Akár 2.3 MDa össztömeg


1 l p s adenil ci

1. lépés: Adeniláció

A

ATP

aminosav

Adenilációs domén

~ 550 aminosav

A


1 l p s adenil ci1

1. lépés: Adeniláció

A

ATP

aminosav

Adenilációs domén

~ 550 aminosav

A


1 l p s adenil ci2

1. lépés: Adeniláció

A

OAMP

PPi

ATP

aminoacil adenilát

Nem csak aminosavat tud aktiválni, a kezdő alkotó lehet acil- vagy arilsav is.

aminosav

Adenilációs domén

~ 550 aminosav

A


Tanuljunk a term szet gy gyszergy rt it l

glikolizáció

adeniláció


2 l p s tio szter form l s

2. lépés: Tioészter formálás

ACP

aminoacil adenilát

foszfo-pantein kar

ACP domén (acyl carrier protein)

~80 aminosav

„makro CoA”

ACP


2 l p s tio szter form l s1

2. lépés: Tioészter formálás

ACP

A

ACP

C

acil-hordozó fehérje

aminoacil adenilát


2 l p s tio szter form l s2

2. lépés: Tioészter formálás

ACP

A

ACP

C

acil-hordozó fehérje

aminoacil adenilát

A

ACP

C

aminosav tioészter


3 l p s kondenz ci

3. lépés: Kondenzáció

C

A

Modul 1.

ACP

C

A

Modul 2.

ACP

C

Kondenzációs domén

~450 aminosav

C


3 l p s kondenz ci1

3. lépés: Kondenzáció

C

A

Modul 1.

ACP

C

A

Modul 2.

ACP

C

Kondenzációs domén

~450 aminosav

C


3 l p s kondenz ci2

3. lépés: Kondenzáció

C

A

Modul 1.

ACP

C

A

Modul 2.

ACP

C

Kondenzációs domén

~450 aminosav

C


3 l p s kondenz ci3

3. lépés: Kondenzáció

C

A

Modul 1.

ACP

C

A

Modul 2.

ACP

C

A

ACP

C

A

ACP

C


K ztes l p sek cikliz ci

Köztes lépések: Ciklizáció

Cy

Cy

A

Cy

A

ACP

ACP

ACP

ACP

Cy

Cys

tiazolin

Ser

oxazolin

Cy

Cy

Cy

A

Cy

A

ACP

ACP

ACP

ACP


K ztes l p sek oxid ci

Köztes lépések: Oxidáció

Ox

Cy

A

A

Ox

Cys

tiazol

ACP

ACP

ACP

Ser

oxazol

Ox


K ztes l p sek metil ci

Köztes lépések: Metiláció

MT

A

A

A

MT

MT

MT

C

C

C

ACP

ACP

ACP

ACP

ACP

ACP

C

MT

S-adenozil metionin


Utols l p s termin ci

Utolsó lépés: Termináció

TE

Hidrolízis

E

E

A

A

ACP

TE

TE

ACP

Val

Cys

Adipinsav

ACV tripeptid

Aminoadipoil-ciszteinil-valin

Penicillin


Utols l p s termin ci1

Utolsó lépés: Termináció

TE

Makrolaktám

Makrolakton

Ciklizáció

Oligomerizáció


Echinomicyn szint zis

Echinomicyn szintézis

A

A

MT

A

TE

MT

A

E

C

ACP

C

C

C

ACP

ACP

ACP

ACP

A

A kezdő alkotó lehet egyéb acilsav is.

(E) Epimerizációs domén

(MT) Metil-transzfer domén


Echinomicyn szint zis1

Echinomicyn szintézis

A

A

MT

A

TE

MT

A

E

C

ACP

C

C

C

ACP

ACP

ACP

ACP

A

Dimerizáció

Echinomycin


H zi feladat

  • Javasolj az alábbi molekulához egy bioszintetikus útvonalat! Konvencionális ábrázolásmódot alkalmazva mutasd be a növekvő szálat! Nevezd el a peptidlánc alegységeit! Tüntesd fel az összes funkcionális domént, és mutatsd be, melyik milyen lépést katalizál! Javasolj mechanizmust az észter és laktám kötés kialakulására!

Házi feladat


Tanuljunk a term szet gy gyszergy rt it l

DNS → mRNS

~ 5 ATP

20 aminosav

3 – 34 000 aa

Poszttranszlációs:

Foszforilálás

Glikozilálás

Amidálás

Acilezés

Hidroxilezés

stb.

Enzim, váz, feladat betöltő

DNS→ mRNS → domén

550 * 5 ATP + ~ 5 ATP

Több száz alkotó ismert

3 – 22 alegység

Transzláció közben:

Metiláció

Epimerizáció

Ciklizáció

Oxidáció

stb.

Poszttranszlációs:

Glikolizáció, oxidáció, metiláció

Legtöbbször védekezésre szolgáló toxin

Riboszómális Peptid Szintézis

Nem Riboszómális Peptid Szintézis

A

Kód

Költség / aa

Építőkő

Méret

Módosítás

Funkció


Poliketid pk s zs rsav fa szint zis

Poliketid (PK) és zsírsav (FA) szintézis


Poliketid pk s zs rsav fa szint zis1

Poliketid (PK) és zsírsav (FA) szintézis

Építőkövek

Funkcionális domének

PKS

NRPS

FA

ketoszintézis

kondenzáció

C

KS

alap

A

adeniláció

AT

acil transzfer

PKS

tioláció

tioláció

ACP

ACP

KR

epimerizáció

ketoredukció

E

opc.

dehidratáció

DH

NRPS

MT

metiláció

Cy

ciklizáció

ER

enolredukció

PKS mechanizmus: Claisen észter kondenzáció

- CO2


Tanuljunk a term szet gy gyszergy rt it l

Prekurzor készítés

Malonil-CoA és Metil-malonil-CoA képződés

Acetil-CoA → malonil-CoA

Propionil-CoA → metil-malonil-CoA


Tanuljunk a term szet gy gyszergy rt it l

Láncnövekedés

ACP

ACP

KS

ACP

ACP

KS

KS

ACP

ACP

- CO2

Lánc módosítás

KR

ketoreduktáz

DH

dehidratáz

ER

enoilreduktáz


Tanuljunk a term szet gy gyszergy rt it l

ER

ER

ER

DH

DH

DH

KR

KR

KR

AT

ACP

AT

ACP

AT

ACP

ACP

ACP

ACP

KS

KS

KS

AT

AT

AT

SH

aktivált tioészter

malonil vagy metil-malonil CoA

ER

ER

ER

DH

KR

DH

ER

DH

KR

KR

DH

KR

NADPH

-CO2

AT

ACP

AT

ACP

ACP

AT

ACP

KS

ACP

KS

ACP

AT

ACP

KS

ACP

KS

Claisen-észter kond.

dekarboxileződés

-H2O

KR

ER

ER

DH

DH

KR

KR

AT

ACP

TE

KS

FADH2

AT

ACP

AT

ACP

ACP

ACP

KS

KS

Ciklikus termék


Poliketonok poliketidek

Poliketonok - poliketidek

ACP

cikláz

aromatáz

ACP

cikláz

aromatáz


Tanuljunk a term szet gy gyszergy rt it l

Start

Modul 1

Modul 2

Modul 3

Modul 4

Modul 5

Modul 6

DH

ER

KR

KR

AT

AT

KR

AT

KR

KR

AT

AT

AT

ACP

KS

KS

ACP

KS

ACP

ACP

TE

ACP

ACP

KS

AT

KS

KS

ACP

erythromycin


Tanuljunk a term szet gy gyszergy rt it l

Start

Modul 1

Modul 2

Modul 3

Modul 4

Modul 5

Modul 6

DH

ER

KR

KR

AT

AT

KR

AT

KR

KR

AT

AT

AT

ACP

KS

KS

ACP

KS

ACP

ACP

TE

ACP

ACP

KS

AT

KS

KS

ACP

erythromycin


Tanuljunk a term szet gy gyszergy rt it l

Start

Modul 1

Modul 2

Modul 3

Modul 4

Modul 5

Modul 6

DH

ER

KR

KR

AT

AT

KR

AT

KR

KR

AT

AT

AT

ACP

KS

KS

ACP

KS

ACP

ACP

TE

ACP

ACP

KS

AT

KS

KS

ACP

erythromycin


Tanuljunk a term szet gy gyszergy rt it l

Rowe et al. Chem Biol. (2001) 8 425-485.


Zs rsav bioszint zis

Zsírsav bioszintézis

KS

ACP

AT

DH

KR

ER

Zsírsav szintáz


Felhaszn lt irodalom

Felhasznált irodalom

  • Synthetic Aspects of Chemical Biology órai jegyzete

  • J. Stanunton, K. J. Weissman, Polyketide biosynthesis: a millenium review, Nat. Prod. Rep. (2001), 18, 380-416.

  • M. A. Fishbach, C. T. Walsh, Assembly-Line Enzymology for Polyketide and Nonribosomal Peptide Antibiotics: Logic, Machinery and Mechanisms, Chem. Rev. (2006), 106, 3468-3496.

  • E. S. Sattely, M. A. Fischbach, C. T. Walsh, Total biosynthesis: in vitro recnstitution of polyketide and non-ribosomal peptide pathways, Nat. Prod. Rep. (2008) 25, 757-793.

  • S. A. Sieber, M.A. Marahiel, Learning from Nature’s Drug Factories: Nonribosomal Synthesis of Macrocyclic Peptides, J. of Bacteriology, (2003), 185, 7036-7043.

  • D. Stack, C. Neville, S. Doyle, Nonribosomal peptide synthesis in Aspergillus fumigatus and other fungi, Microbiology, (2007), 153, 1297-1306.


  • Login