Nem ribosz m lis peptid szint zis s poliketid szint zis
Sponsored Links
This presentation is the property of its rightful owner.
1 / 42

Tanuljunk a természet gyógyszergyártóitól! PowerPoint PPT Presentation


  • 115 Views
  • Uploaded on
  • Presentation posted in: General

Nem-riboszómális peptid szintézis és poliketid szintézis. Kvvn9756/1 A modern kémia problémái. Tanuljunk a természet gyógyszergyártóitól!. 2011. november 16. Riboszómális peptid szintézis. Nem-riboszómális peptid antibiotikumok. Penicillin. Erythromycin. Vancomycin. Actinomycin D.

Download Presentation

Tanuljunk a természet gyógyszergyártóitól!

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

Presentation Transcript


Nem-riboszómális peptid szintézis és poliketid szintézis

Kvvn9756/1 A modern kémia problémái

Tanuljunk a természet gyógyszergyártóitól!

2011. november 16.


Riboszómális peptid szintézis


Nem-riboszómális peptid antibiotikumok

Penicillin

Erythromycin

Vancomycin

Actinomycin D


Nem-riboszómális peptidek (NRP)

  • Mikroorganizmusok (baktérium, gomba) peptid alapú másodlagos anyagcsereterméke:

    • 3-22 egységből álló peptidek

  • mRNS-től független eredet

  • Széles bioaktivitás

    • AntibiotikumPenicillin


Nem-riboszómális peptidek (NRP)

  • Mikroorganizmusok (baktérium, gomba) peptid alapú másodlagos anyagcsereterméke:

    • 3-22 egységből álló peptidek

  • mRNS-től független eredet

  • Széles bioaktivitás

    • AntibiotikumPenicillin

    • CitosztatikumActinomycin D


Nem-riboszómális peptidek (NRP)

  • Mikroorganizmusok (baktérium, gomba) peptid alapú másodlagos anyagcsereterméke:

    • 3-22 egységből álló peptidek

  • mRNS-től független eredet

  • Széles bioaktivitás

    • AntibiotikumPenicillin

    • CitosztatikumActinomycin D

    • ImmunszupresszorCiclosporin


Nem-riboszómális peptidek (NRP)

  • Mikroorganizmusok (baktérium, gomba) peptid alapú másodlagos anyagcsereterméke:

    • 3-22 egységből álló peptidek

  • mRNS-től független eredet

  • Széles bioaktivitás

    • AntibiotikumPenicillin

    • CitosztatikumActinomycin D

    • ImmunszupresszorCiclosporin

    • IonofórValinomycin


Nem-riboszómális peptidek (NRP)

  • Mikroorganizmusok (baktérium, gomba) peptid alapú másodlagos anyagcsereterméke:

    • 3-22 egységből álló peptidek

  • mRNS-től független eredet

  • Széles bioaktivitás

    • AntibiotikumPenicillin

    • CitosztatikumActinomycin D

    • ImmunszupresszorCiclosporin

    • IonofórValinomycin

    • PigmentPyoverdin


Nem-riboszómális peptidek (NRP)

  • Mikroorganizmusok (baktérium, gomba) peptid alapú másodlagos anyagcsereterméke:

    • 3-22 egységből álló peptidek

  • mRNS-től független eredet

  • Széles bioaktivitás

    • AntibiotikumPenicillin

    • CitosztatikumActinomycin D

    • ImmunszupresszorCiclosporin

    • IonofórValinomycin

    • PigmentPyoverdin

    • ToxinNodularin-R


Nem-riboszómális peptid szintézis

  • A nem-riposzómális peptid tartalmazhat

    • nem-természetes aminosavakat:

      • D-aminosavakat, hidroxilezett, metilezett, acilezett halogénezett származékokat stb.

    • nem szekvenciális kapcsolásokat

      • Ciklikus és elágazó struktúrákat

  • Nem-Riboszómális Peptid Szintetáz (NRPS)

    • Minden peptidre külön NRPS

    • Moduláris felépítés, multi-gén klaszterek

    • NRPS meghatározza a peptid szekvenciáját és hosszát, a kapcsolás módját illetve a kémiai módosulásait

Akár 2.3 MDa össztömeg


1. lépés: Adeniláció

A

ATP

aminosav

Adenilációs domén

~ 550 aminosav

A


1. lépés: Adeniláció

A

ATP

aminosav

Adenilációs domén

~ 550 aminosav

A


1. lépés: Adeniláció

A

OAMP

PPi

ATP

aminoacil adenilát

Nem csak aminosavat tud aktiválni, a kezdő alkotó lehet acil- vagy arilsav is.

aminosav

Adenilációs domén

~ 550 aminosav

A


glikolizáció

adeniláció


2. lépés: Tioészter formálás

ACP

aminoacil adenilát

foszfo-pantein kar

ACP domén (acyl carrier protein)

~80 aminosav

„makro CoA”

ACP


2. lépés: Tioészter formálás

ACP

A

ACP

C

acil-hordozó fehérje

aminoacil adenilát


2. lépés: Tioészter formálás

ACP

A

ACP

C

acil-hordozó fehérje

aminoacil adenilát

A

ACP

C

aminosav tioészter


3. lépés: Kondenzáció

C

A

Modul 1.

ACP

C

A

Modul 2.

ACP

C

Kondenzációs domén

~450 aminosav

C


3. lépés: Kondenzáció

C

A

Modul 1.

ACP

C

A

Modul 2.

ACP

C

Kondenzációs domén

~450 aminosav

C


3. lépés: Kondenzáció

C

A

Modul 1.

ACP

C

A

Modul 2.

ACP

C

Kondenzációs domén

~450 aminosav

C


3. lépés: Kondenzáció

C

A

Modul 1.

ACP

C

A

Modul 2.

ACP

C

A

ACP

C

A

ACP

C


Köztes lépések: Ciklizáció

Cy

Cy

A

Cy

A

ACP

ACP

ACP

ACP

Cy

Cys

tiazolin

Ser

oxazolin

Cy

Cy

Cy

A

Cy

A

ACP

ACP

ACP

ACP


Köztes lépések: Oxidáció

Ox

Cy

A

A

Ox

Cys

tiazol

ACP

ACP

ACP

Ser

oxazol

Ox


Köztes lépések: Metiláció

MT

A

A

A

MT

MT

MT

C

C

C

ACP

ACP

ACP

ACP

ACP

ACP

C

MT

S-adenozil metionin


Utolsó lépés: Termináció

TE

Hidrolízis

E

E

A

A

ACP

TE

TE

ACP

Val

Cys

Adipinsav

ACV tripeptid

Aminoadipoil-ciszteinil-valin

Penicillin


Utolsó lépés: Termináció

TE

Makrolaktám

Makrolakton

Ciklizáció

Oligomerizáció


Echinomicyn szintézis

A

A

MT

A

TE

MT

A

E

C

ACP

C

C

C

ACP

ACP

ACP

ACP

A

A kezdő alkotó lehet egyéb acilsav is.

(E) Epimerizációs domén

(MT) Metil-transzfer domén


Echinomicyn szintézis

A

A

MT

A

TE

MT

A

E

C

ACP

C

C

C

ACP

ACP

ACP

ACP

A

Dimerizáció

Echinomycin


  • Javasolj az alábbi molekulához egy bioszintetikus útvonalat! Konvencionális ábrázolásmódot alkalmazva mutasd be a növekvő szálat! Nevezd el a peptidlánc alegységeit! Tüntesd fel az összes funkcionális domént, és mutatsd be, melyik milyen lépést katalizál! Javasolj mechanizmust az észter és laktám kötés kialakulására!

Házi feladat


DNS → mRNS

~ 5 ATP

20 aminosav

3 – 34 000 aa

Poszttranszlációs:

Foszforilálás

Glikozilálás

Amidálás

Acilezés

Hidroxilezés

stb.

Enzim, váz, feladat betöltő

DNS→ mRNS → domén

550 * 5 ATP + ~ 5 ATP

Több száz alkotó ismert

3 – 22 alegység

Transzláció közben:

Metiláció

Epimerizáció

Ciklizáció

Oxidáció

stb.

Poszttranszlációs:

Glikolizáció, oxidáció, metiláció

Legtöbbször védekezésre szolgáló toxin

Riboszómális Peptid Szintézis

Nem Riboszómális Peptid Szintézis

A

Kód

Költség / aa

Építőkő

Méret

Módosítás

Funkció


Poliketid (PK) és zsírsav (FA) szintézis


Poliketid (PK) és zsírsav (FA) szintézis

Építőkövek

Funkcionális domének

PKS

NRPS

FA

ketoszintézis

kondenzáció

C

KS

alap

A

adeniláció

AT

acil transzfer

PKS

tioláció

tioláció

ACP

ACP

KR

epimerizáció

ketoredukció

E

opc.

dehidratáció

DH

NRPS

MT

metiláció

Cy

ciklizáció

ER

enolredukció

PKS mechanizmus: Claisen észter kondenzáció

- CO2


Prekurzor készítés

Malonil-CoA és Metil-malonil-CoA képződés

Acetil-CoA → malonil-CoA

Propionil-CoA → metil-malonil-CoA


Láncnövekedés

ACP

ACP

KS

ACP

ACP

KS

KS

ACP

ACP

- CO2

Lánc módosítás

KR

ketoreduktáz

DH

dehidratáz

ER

enoilreduktáz


ER

ER

ER

DH

DH

DH

KR

KR

KR

AT

ACP

AT

ACP

AT

ACP

ACP

ACP

ACP

KS

KS

KS

AT

AT

AT

SH

aktivált tioészter

malonil vagy metil-malonil CoA

ER

ER

ER

DH

KR

DH

ER

DH

KR

KR

DH

KR

NADPH

-CO2

AT

ACP

AT

ACP

ACP

AT

ACP

KS

ACP

KS

ACP

AT

ACP

KS

ACP

KS

Claisen-észter kond.

dekarboxileződés

-H2O

KR

ER

ER

DH

DH

KR

KR

AT

ACP

TE

KS

FADH2

AT

ACP

AT

ACP

ACP

ACP

KS

KS

Ciklikus termék


Poliketonok - poliketidek

ACP

cikláz

aromatáz

ACP

cikláz

aromatáz


Start

Modul 1

Modul 2

Modul 3

Modul 4

Modul 5

Modul 6

DH

ER

KR

KR

AT

AT

KR

AT

KR

KR

AT

AT

AT

ACP

KS

KS

ACP

KS

ACP

ACP

TE

ACP

ACP

KS

AT

KS

KS

ACP

erythromycin


Start

Modul 1

Modul 2

Modul 3

Modul 4

Modul 5

Modul 6

DH

ER

KR

KR

AT

AT

KR

AT

KR

KR

AT

AT

AT

ACP

KS

KS

ACP

KS

ACP

ACP

TE

ACP

ACP

KS

AT

KS

KS

ACP

erythromycin


Start

Modul 1

Modul 2

Modul 3

Modul 4

Modul 5

Modul 6

DH

ER

KR

KR

AT

AT

KR

AT

KR

KR

AT

AT

AT

ACP

KS

KS

ACP

KS

ACP

ACP

TE

ACP

ACP

KS

AT

KS

KS

ACP

erythromycin


Rowe et al. Chem Biol. (2001) 8 425-485.


Zsírsav bioszintézis

KS

ACP

AT

DH

KR

ER

Zsírsav szintáz


Felhasznált irodalom

  • Synthetic Aspects of Chemical Biology órai jegyzete

  • J. Stanunton, K. J. Weissman, Polyketide biosynthesis: a millenium review, Nat. Prod. Rep. (2001), 18, 380-416.

  • M. A. Fishbach, C. T. Walsh, Assembly-Line Enzymology for Polyketide and Nonribosomal Peptide Antibiotics: Logic, Machinery and Mechanisms, Chem. Rev. (2006), 106, 3468-3496.

  • E. S. Sattely, M. A. Fischbach, C. T. Walsh, Total biosynthesis: in vitro recnstitution of polyketide and non-ribosomal peptide pathways, Nat. Prod. Rep. (2008) 25, 757-793.

  • S. A. Sieber, M.A. Marahiel, Learning from Nature’s Drug Factories: Nonribosomal Synthesis of Macrocyclic Peptides, J. of Bacteriology, (2003), 185, 7036-7043.

  • D. Stack, C. Neville, S. Doyle, Nonribosomal peptide synthesis in Aspergillus fumigatus and other fungi, Microbiology, (2007), 153, 1297-1306.


  • Login