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安全性定期報告と PSUR. PMS 担当者研修テキスト (26). PMS フォーラム作成. 安全性定期報告制度. 制度の経緯 対象医薬品の範囲 報告を求める事項 報告頻度について 報告の様式 報告上の留意点 その他. 制度の経緯. 新医薬品の副作用報告制度 再審査医薬品の年次報告制度 安全性定期報告制度 ICH 関連法規、 薬事法施行規則 21 条の４の２. 報告制度の経緯. 新医薬品の副作用報告制度. 再審査医薬品の年次報告制度. 安全性定期報告制度. ICH. 関連法規. 薬事法施行規則 21 条の４の２. 対象医薬品の範囲.
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安全性定期報告とPSUR PMS担当者研修テキスト(26) PMSフォーラム作成
安全性定期報告制度 • 制度の経緯 • 対象医薬品の範囲 • 報告を求める事項 • 報告頻度について • 報告の様式 • 報告上の留意点 • その他
制度の経緯 • 新医薬品の副作用報告制度 • 再審査医薬品の年次報告制度 • 安全性定期報告制度 • ICH • 関連法規、 • 薬事法施行規則21条の４の２
報告制度の経緯 • 新医薬品の副作用報告制度 • 再審査医薬品の年次報告制度 • 安全性定期報告制度 • ICH • 関連法規 • 薬事法施行規則21条の４の２
対象医薬品の範囲 • 薬事法第14条の４第６項の規定に基づき、承認の際に、厚生大臣が使用の成績等に関する調査が必要であるとした新医療用医薬品 ※ 再審査対象医薬品
報告を求める事項 • 医薬品の名称 • 承認年月日及び承認番号 • 調査期間及び調査症例数 • 当該医療用医薬品等の出荷数量 • 調査結果の概要及び解析結果 • 副作用等の種類別発現状況 • 副作用等の発現症例一覧 • 適正な使用のために行われた措置 • 添付文書 • 品質、有効性及び安全性に関する事項、適正な使用のために必要な情報
報告頻度について 承認の際に、厚生大臣が指定する日から起算して 調査単位期間は • 二年間は半年ごとに • 二年以降は１年ごとに • 厚生大臣が指示する医薬品にあっては、厚生大臣が指示する期間ごとに 調査単位期間の満了日からの報告期限は • ２ヶ月 • 調査により得られた資料が邦文以外で記載されている場合は３ヶ月 • ただし、最後の報告期限日が再審査期間の終了後になる場合は、この規定にかかわらず、当該調査開始後９ヶ月以内に報告しなければならないこと。
報告の様式 • 通知に規定する様式により報告 • 成分同一物についての調査結果については、ＩＣＨで合意されたＰＳＵＲの内容を以下の方法で報告 • 当該医薬品に対する国内の市販後調査に基づき作成された安全性定期報告に、ＰＳＵＲを添付し、報告する方法 • 事項毎に国内の市販後調査およびＰＳＵＲの内容について、それぞれ整理して報告する方法
報告上の留意点 • 成分毎に作成 • 追加適応の場合は再度半年毎に作成 • 明らかに異質な投与経路、効能･効果及び用法･用量など医療上、別途評価する必要があるものは区別して記載 • 調査単位期間の切替時、1回6ヶ月短縮で外国の調査単位に整合可 • 初回の報告時、外国情報等の調査単位期間は終了があっていれば可
その他 • 提出方法 • その他
PSUR（定期的安全性最新報告） Periodic Safety Update Report • 緒言 • ガイドラインの目的 • 背景 • ガイドラインの範囲 • 一般原則 • PSURモデル例示
緒言ガイドラインの目的 ※承認後の特定期間における医薬品の全世界的な安全性情報を提供 • 適切な情報源からの全ての関連する新しい安全性情報を報告する • これらの情報と使用患者とを関連づける • 各国における市販状況および安全性に関する全ての重要な変更事項について要約する • 全体的な安全性評価の機会を定期的に生み出す • 製品の適正使用のために，製品情報を変更すべきかどうか明らかにする
緒言背景 • 申請時点 • 治験における患者数が限られている • 少なくとも危険性のある患者が最初は除外 • 重要な長期の治療経験が欠けている • 併用療法が制限されている • 安全性プロフィールの十分な評価を妨げる • 稀な副作用を検出し，確認することは，不可能ではないにしても極めて困難
緒言 背景 ※臨床上の安全性の全体像を把握するため • 医薬品を綿密にモニター、市販後初期の数年間は特に • 医薬品の監視の責任は、規制当局とMAHとの共同責任 • さまざまな情報源から医薬品の安全性に関する情報を入手 • 安全性データの把握および相互交換の手順は創設されている • すべての情報を同じ優先順位で評価することはできない • 規制当局は，緊急報告すべき情報を限定 • 緊急報告は重篤かつ予測できない副作用に焦点 • 医薬品のリスク/ベネフィット比の評価は、個々の副作用症例について行うことは通常不可能である • 承認後の特定期間における医薬品の全世界的な安全性情報を提供 • 異なる定期的な報告書を非常に頻繁に作成することが求められる • 各規制当局が，異なる時点でさまざまな種類と量の情報を受ける • 定期的な安全性報告の現在の状況は，3つのICH地域間で異なる • 要求事項をハーモナイズするための努力が必要 • 作成する効率も改善
3極の定期報告の現状 (2008) 米国においては、Periodic Safety Reportのみで、PSURは実効してなく、上記に示したものは、議論の途中で出た、Draftを基にしている。
緒言ガイドラインの範囲 • 承認後初期の数年間にしばしば作成する • 短い調査単位期間（例えば6カ月，1年）を対象とする包括的報告書に，特に適している • より長い調査単位期間を対象とした報告書にも適用可能であるが，他の方法が適切な場合もありえる
緒言一般原則 • 1有効成分につき1報告書 • 対象となる情報の一般的な範囲 • 複数の企業により製造又は市販されている製品 • 国際誕生日と報告書作成頻度 • 安全性参照情報 • 個別症例記録に関する情報の提示
緒言一般原則1有効成分につき1報告書 • 効能は勿論，すべての投与剤型及び処方を1つのPSURに含める • 単一のPSUR内に，異なる投与剤型，効能，患者群（たとえば小児と成人）に関するデータについてそれぞれ記述するのが適切 • 個々に成分を配合した製剤について • 一定の配合剤に関する安全性情報を，状況に応じて，別々のPSURとして作成してもよい • 別々の成分のうちの一成分に関する報告書のなかで別々の記述として含めてもよい • 関連する成分のPSURがある事を明記
緒言一般原則対象となる情報の一般的な範囲 • 全ての臨床及び非臨床の安全性情報は，その報告調査単位期間の情報のみ • ただし，重篤かつ未記載の副作用情報および承認申請や更新に関する規制情報は累積的に記載 • 主要な焦点は，副作用 • 自発報告：報告者である医療専門家が因果関係の否定を明記しない限り，有害事象は副作用と推定 • 臨床調査研究及び文献症例：報告者および企業の両者が関連しないと判断した有害事象のみが除外 • 生命を脅かす恐れのある病態の治療に用いる医薬品の有効性欠如の報告：重要な有害性を示しているかもしれず，その意味で「安全性上の問題」を示しているかもしれず、医学的に重要と考えられる場合はラインリスト等には記載しないが本文中に記述 • 既知の副作用の報告頻度の上昇は，関連する新しい情報であり記載 • 特定の量的判断基準あるいはその他のルールは示さない • データが副作用の発現や安全性プロフィールに意味のある変化かどうか • 使用患者や使用期間など製品情報に何らかの変更の提案が必要かどうか
緒言一般原則複数の企業により 製造又は市販されている製品緒言一般原則複数の企業により 製造又は市販されている製品 • 各MAHはそれぞれPSURの提出に関し責任 • 別な企業が同じ国の中で同じ製品を市販している場合も同様 • 契約関係にある企業間（ライセンサーvsライセンシー）の場合 • 安全性情報の分担に関する取決めを明確に規定しておく • 関連する全てのデータが，適切な規制当局に滞りなく報告されることを確保するために，安全性報告に関する各社の責任についても明確に規定しておく • 提携企業から受け取った情報が安全性評価上重要な意味を持ち，また，報告企業の製品情報の改訂案あるいは既に改訂された内容に関連するような場合 • 情報がたとえ提携企業のPSURに含まれていることが判っている場合でも，自社のPSUR中に記載し考察
緒言一般原則国際誕生日と報告書作成頻度 • データロックポイント • 国際誕生日（IBD）いずれかの国における最初の市販承認日 • 国際誕生日の月末管理上の便宜のために，MAHが希望すれば • 最初の承認日異なる剤型、処方､または使用（適応症､投与経路､対象患者）についての情報が混在する場合 • 報告頻度 • その国の規制に従う • 規制当局は6ヶ月倍数の期間での受入 • 新しい適応症，剤型，対象患者又は処方状況 が変化した時は頻度変更につき検討
緒言一般原則安全性参照情報 • PUSRの目的 報告期間中に記録された情報が，その医薬品の安全性に関するそれまでの知見と一致するかどうかを確認し，製品情報に変更を加えるべきかどうかを明らかにすること • 参照情報はこの比較を行うために必要 • 共通の1つの参照情報をもつ • 安全性の評価を実際的，効率的に，一貫して行うことが容易 • PSURが受け入れられる唯一の報告書になる
緒言一般原則安全性参照情報 • 企業中核データシート（CCDS） 安全性，適応症，用法・用量，薬理学的情報，および製品に関するその他の情報をカバーする • 企業中核安全性情報（CCSI） • CCDSに含まれるPUSR作成時に各MAHが参照する情報 • CCSIは、PUSRにおいて、その副作用がすでに「記載されている（Listed）」か，あるいは「未記載（Unlisted）」かを判断する基礎 • これらの用語は，公式な添付文書の表示に関連して用いられる「予測できる（expectedness）」あるいは「表示されている（labeledness）」という用語の区別をするために用いられる • 各国の緊急安全性報告という目的のための「表示されている/予測できる」の判断は，各国の添付文書に基づく
緒言一般原則個別症例記録に関する情報の提示緒言一般原則個別症例記録に関する情報の提示 情報源 • MAHへの直接の報告（或いはMAH管理下での報告） • 医療専門家からの自発報告 • 医療専門家以外または消費者からの報告（医学的に証明されていない） • MAHがスポンサーとなった臨床調査研究，または（治験終了後の継続提供など）限定された患者から得られた使用情報 • 文献 • 規制当局の副作用報告制度 • 他の情報源 • 提携企業間で交換された副作用報告 • 臓器毒性モニタリングセンターで維持されているような特別な登録簿中の情報 • 中毒管理センターで作成された報告 • 疫学データベース
緒言一般原則個別症例記録に関する情報の提示緒言一般原則個別症例記録に関する情報の提示 副作用の記述 • 何らかの標準用語集を使用（MedDRA活用まで） • 可能な限り副作用の表現は報告者の用語 • 医学的に不適切、意味不明な用語 • 報告者の「記載用語どおり」に情報を入力（原語又は可能ならば医学的に適切な英語に直して） • 報告医師による診断名がない場合は，報告された個々の症状，徴候および臨床検査値を記載するとともに，これらの症状から総合して示唆される診断名をMAHが下し，その症例を記述するのに用いる • MAHが医療専門家から報告された診断名に同意できない場合は，症例のラインリストの中にその旨を記載してもよい • MAHは症例報告に記入されたすべての情報を報告し，理解するよう努めなければならない • 必要かつ適切な時には，その症状，徴候あるいは診断名について2つの異なる記述をラインリストに示すことができる • 最初に報告されたとおりの副作用 • MAHの意見が報告者と異なる場合は，MAHの医学的解釈（星印またはその他の手段によって明確にする）
緒言一般原則個別症例記録に関する情報の提示緒言一般原則個別症例記録に関する情報の提示 ラインリストおよび/あるいはサマリーテーブル • ラインリストは重要な情報を記載するが，必ずしも個別症例について慣例的に収集されたすべての詳細を記載するものではない • このリストは，規制当局が詳細な症例報告を要求して，より完全に検討したいと考える症例を特定するのに役立つ。 • MAHは，直接報告を受けた（またはMAHの管理下の）症例および，当局から報告があった症例について，一定の構成と内容からなるラインリストを作成する • MAHは，発表された症例についても同じことを行うことができる • 二次，三次の情報源からの症例はラインリストに含めない • データの構成要素の標準化なしには不可能 • 情報が不足のため不適当 MAHがそのような情報の不必要な再登録/再処理を行うことにもなりかねない サマリーテーブルあるいは文章で記載 • 全体像を示すため，全症例の様々な症状，徴候および診断についての副作用用語のサマリーテーブルを作成 • ラインリストのデータ及び非該当データに基づき作成する
PSURモデル例示 • 緒言 • 世界各国における市販承認状況 • 措置についての最新情報 • 安全性参照情報の変更 • 使用患者数 • 個別症例記録に関する情報の提示 • 調査研究 • その他の情報 • 安全性総合評価 結論 • 添付資料：企業中核データシート（CCDS）
緒言 • 手短に製品について報告書中に紹介することにより他のものを引用することなく理解できるようにする • 従前の報告書や状況を踏まえて報告書を正しく評価できるようにする • 当該報告書で対象とした製品だけでなく，対象外とした製品についても述べておく必要がある • 対象外とした製品については，例えば，（配合剤の場合など）他の報告書に述べている等の説明をする • 同一製品に関するPSURが他のMAHにより報告されることが判っており，そのデータの一部が本報告書に含まれているならば，データが重複する可能性を記述する必要がある
世界各国における市販承認状況 • 市販承認およびその後の更新年月日 • 安全性に関連して効能・効果に制限を加えるような承認に関係する何らかの制限事項 • 適切であれば，市販承認によってカバーされる効能・効果および特別な背景を有する対象患者 • 規制当局の不承認の場合（説明も記載する） • 安全性または有効性に関係して，企業が承認・許可申請の取り下げをした場合 • わかれば，発売年月日 • 販売名 一般的には，効能・効果，治療対象
措置についての最新情報 • 市販承認の取り下げまたは中止 • 市販承認更新の取得不成功 • 販売の制限 • 臨床試験の中止 • 用法・用量の変更 • 対象患者群または効能・効果の変更 • 処方変更
安全性参照情報の変更 • 期間中にCCSIの禁忌，注意，警告，副作用，相互作用を変更した場合は，改訂箇所を明示し，明確な説明をする • CCSIとある国で承認された公式データシート/製品情報に関する資料中の安全性情報との間に重要な違いがある場合は，その違いと，総合的な安全性評価および提案中あるいは開始された措置について，手短にコメントする。 • 各国に提出するPSURのカバーレターまたは補遺として添付する
使用患者数 • 可能なら，当該安全性情報収集の対象期間における正確な使用患者数を算出 • 推定使用患者数とその算定方法を記載 • 推定できなかったり，それが意味のない推定であったりする場合は，説明および理由を記載 • 延べ患者投与日数，処方数，何剤分かといった，他の使用量推定法が適当であると考えられ使う場合には，算定した方法を説明 • 正確な推定法が利用できない場合は，原末販売量（トン単位）を使用してもよい • 特定された1日量という考え方も推定使用患者数を得るために使用できる • 可能であり，適切であるなら，性別および年齢（特に小児と成人）に分類して記載 • ある報告パターンが問題の可能性を示す場合は，可能なら，国別（各国が推奨している1日量と共に）又は他の区分別に（例えば適応症，剤型など）記載 • 臨床調査研究で報告された副作用データをPSURに含める場合，適切な母数を記載 • 進行中の臨床調査研究または盲検試験に関しては，推定使用患者数を記載してもよい
個別症例記録に関する情報の提示 • 一般的注意事項 • ラインリストに記載する症例 • ラインリスト • サマリーテーブル • 個々の症例のMAHによる評価
調査研究 潜在的影響を及ぼすような安全性情報を生ずる可能性のある調査研究につき考察 • 新しく評価された企業がスポンサーの調査研究疫学，毒性及び薬品研究からの安全性情報も含み，重要で，当該調査報告期間中に新たに評価した安全性情報を盛り込んだ全ての関連調査研究について説明する。調査研究デザインおよび結果は，非臨床や臨床試験の報告に用いられるようなデータ解析法及び記載法の一般的な方法に注意して明確かつ簡潔に記載 • 調査期間中に計画，開始或いは継続中の安全性を目的とする新しい調査研究安全性問題を検討するために，特別に計画されまたは実施された新しい調査研究について説明中間解析が調査研究計画の一部であり，可能かつ適切ならば，進行中の調査研究の中間結果を記載してもよい。ただし、最終結果は当該調査期間に係るPSURに記載 • 発表された安全性に関する調査研究重要な安全性に関する所見が盛り込まれた文献中の報告書を要約し，公表された引用文献を記載する。
その他の情報 • 有効性に関係する情報 • 医学上適切な有効性欠如の報告は，治療患者群に重要な危険性を及ぼすこともあるので，記載し説明 • 遅れてでてくる情報 • 報告書作成のためにデータベースを固定した後に入手した重要で新しい情報に関しては，この章に記載 • 安全性総合評価（2.9章）は，これらの新しいデータを考慮して記載
安全性総合評価 蓄積データと当該調査期間に収集されたデータの重要性評価 • 「CCSIに記載されている」副作用の特徴の変化，例えば重症度，転帰，対象患者群 • いままでの報告書中の安全性情報との関連における重篤で「CCSIに未記載」の副作用 • 非重篤で「CCSIに未記載」の副作用 • 「CCSIに記載されている」副作用の報告頻度の増加 • 薬物相互作用 • 故意または過失による過量投与経験，およびその治療 • 薬物の乱用または誤用 • 妊娠または授乳期間中の肯定的または否定的な経験 • 特別な患者群（小児，高齢者，臓器障害患者等）での経験 • 長期投与による影響
結論 結論として • それまでの累積的な経験および，CCSIと一致していない安全性情報を示す • 取るべき措置あるいは開始されている措置と妥当性を記載する 付：企業中核データシート
特殊用語の定義 • 企業中核データシート（CCDS: Company Core Data Sheet） • 企業中核安全性情報（CCSI: Company Core Safety Information） • 国際誕生日（IBD：International Birth Date） • 記載されている副作用（Listed Adverse Drug Reaction） • 自発報告または自発通告（Spontaneous Report or Spontaneous Notification） • 未記載の副作用（Unlisted Adverse Drug Reaction）
