Génotypage

1. Génotypage

2. Résistance aux ARV • Mécanismes de résistance aux INTI •  d’incorporation des nucléosides artificiels • Excision des nucléosides artificiels • Mécanismes de résistance aux INNTI, aux IP, aux inhibiteurs d’entrée • Les tests de résistance • Génotypique • Phénotypique Rappel fondamental : la prévention de sélection de mutants résistants nécessite de maintenir une charge virale sous traitementen dessous du seuil de détection [A IIa]

3. Analyse des mutations dans gènes de transcriptase inverse, protéase ou gp41 • Après séquençage des gènes, migration electrophorétique sur séquenceurs automatiques.( 2 kits de séquençage disponibles sur le marché). • Analyse de la population majoritaire représentant au moins 20 à 30% de la population virale circulante • Utilisation des tests génotypiques: amélioration de la prise en charge mesurée en terme de CV ( + 15 à 20% < 50 copies) • Valeur prédictive des tests génotypiques↑ si meilleure concentration plasmatiques efficaces d’IP et bonne observance. • Interprétation à partir des algorithmes

4. Mécanismes de résistance aux INTIPar  d’incorporation des INTI

5. Mécanismes de résistance aux INTIPar excision des INTI déjà incorporés

6. Mécanismes de résistance aux INNTI • Une seule mutation = résistance de haut niveau à l’INNTI et à l’ensemble de la classe. • INNTI de deuxième génération (TMC125) en cours d’évaluation et semblent actifs sur certains profils de mutations de résistance aux INNTI actuels. • Donc l’accumulation de mutations de résistance aux INNTI diminuent fortement l’efficacité du TMC125 • Donc fortement recommandé de ne pas laisser une réplication résiduelle sous efavirenz ou névirapine = accumulation de mutations à la classe et  efficacité ultérieure de TMC125.

7. Mécanismes de résistance aux IP • Phénomène graduel avec accumulation progressive de mutations au cours du temps • Primaires : sélectionnées les 1ères, lors de l’échappement • Secondaires : s’accumulent et renforcent la résistance • Grande différence avec les IP boostées, dont la barrière génétique est élevée. • Donc si choix d’utiliser 1 IP dans le 1er traitement d’un patient : utiliser un IP boosté • Impact de certaines mutations ( I50V), du nombre de mutations sur réponse virologique • Nouveaux IP : • TPV semble sélectionner chez les patients prétraités, des mutations sélectionnées par beaucoup d’autres IP (pas de données chez le patient naïf) • TMC 114 semble sélectionner chez les patients prétraités, des mutations sélectionnées par Fos APV (pas de données chez le patient naïf)

8. Mécanismes de résistance aux I d’entrée • Résistance au T20 : • Mutations en position 36 à45 du domaine HR1 de la gp41 • Mutations d’apparition rapide • Autres inhibiteurs d’entrée : • Pas de mutation croisée connue à ce jour avec les anti CCR5 • Mutants aux anti CCR5 pourrait changer d’utilisation de co-récepteur et passer par le CXCR4 = mécanisme possible de mutation aux anti-CCR5

9. Épidémiologie de la résistance • En cours de primo infection: • 12,3% virus R à au moins 1 ARV (stable depuis 1996 10-15%); 6% INTI; 2%INNTI et 2%IP • ↑ transmission de virus de sous types non B • Patients chroniquement infectés et non traités • 6,1 % en France (4,6 % INTI; 1,4% INNTI, 0,8% IP)/ 14% aux USA • Patients traités, • Analyse Multivir ANRS: 88% R à au moins 1 ARV • Multirésistance:18% INTI ; 49% pour INNTI; 7% pour IP et 6 % pour enfurtide

10. Indication des tests de résistance

11. Recommandations du groupe d’experts sur les résistances • Réaliser un test génotypique de résistance lors du diagnostic de l’infection par le VIH ou, si cela n’est pas possible, sur le prélèvement disponible le plus ancien, ou avant de débuter le traitement [A IIa] • Réaliser un test génotypique de résistance en cas de primo-infection [A IIa] • Réaliser les tests de résistance en cas d’échec virologique alors que le patient est sous traitement antirétroviral [A Ia] • Rendre le résultat du génotype de résistance accompagné de l’identification du sous-type de VIH-1 par analyse phylogénétique de la séquence génétique de la transcriptase inverse [A IIa]

12. Dosages des ARV

13. Paramètres pharmacocinétiques des INTIs Tous les INTI (sauf AZT et d4T) ont des paramètres PK leur permettant d’être administrés en 1 prise par jour F : biodisponibilité ; Tmax : temps d’obtention du pic plasmatique ; fp : fixation aux protéines plasmatiques ; T1/2 : demi-vie ; S : repas sans effet cliniquement significatif ; R : le repas augmente la biodisponibilité ; A : à jeun (le repas diminue la biodisponibilité) ; intracell. : dérivé triphosphorylé intracellulaire ; ND : non déterminé

14. Paramètres pharmacocinétiques des INNTIs, IPs et T20 F : biodisponibilité ; Tmax : temps d’obtention du pic plasmatique ; fp : fixation aux protéines plasmatiques ; T1/2 : demi-vie ; S : repas sans effet cliniquement significatif ; R : le repas augmente la biodisponibilité ; A : à jeun (le repas diminue la biodisponibilité); intracell. : dérivé triphosphorylé intracellulaire ; ND : non déterminé (1) Après administration de fosamprénavir, l’amprénavir est retrouvé dans la circulation systémique.

15. INNTI et IP: • ↑ des concentrations non proportionnelle à l’↑ des doses; état d’équilibre en 10 à 15 jours • Grande variabilité interindividuelle

16. Nouvelles formes galéniques • L’administration d’une prise quotidienne a pour objectif d’améliorer l’observance, mais avec des limites : – l’oubli de prise est probablement plus délétère pour les schémas thérapeutiques en monoprise quotidienne par rapport à ceux en 2 prises par jour, en particulier pour les médicaments à demi-vie courte tels que les IP/r ; – l’efficacité à long terme de schémas thérapeutiques avec un IP/r, où tous les antirétroviraux sont administrés en une prise par jour, est peu évaluée.

17. Nouvelles formulations galéniques disponibles Ces formes simplifient le traitement, et leur biodisponibilité n’est pas ou peu modifiée par rapport aux formes de référence

18. Populations particulières (1) • Grossesse : • Pharmacocinétique des IP modifiée avec  concentrations plasmatiques durant le dernier trimestre de la grossesse • => Recommandé de réaliser une mesure des [ ] entre S30 et S32 en cas d’initiation ou de modification du traitement [B III] • Insuffisance hépatique • En cas d’insuffisance hépatocellulaire ou de dysfonctionnement hépatique (patients co-infectés par le VHB ou le VHC) • => Dosage plasmatique des IP recommandé afin d’optimiser la posologie [A II] • Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère : Éviter ABC, INNTI et IP, (sauf NFV)

19. Populations particulières (2) : INTI et I Rénale Adaptations de la posologie des INTI en fonction de la clairance de la créatinine

20. Interactions entre ARV • Interactions entre INTI : • Associations non recommandées : • Interactions INTI + IP • TDF les [ATZ] • ATZ/r et LPV/r  [TDF] => Renforce la nécessité d’une surveillance rénale étroite [B] • Interactions INNTI + IP • NNRTI (surtout EFV) inducteurs enzymatiques • Utiliser des IP boostées par RTV • Mesure des concentrations recommandée [B IIa]

21. Interactions entre ARV • Interactions entre IP : • Prescription prudente de schéma à double IP : • Efficacité de certaines de ces associations pas validée et interactions pas toujours prévisibles • Recommandation : Réalisation précoce de dosages + surveillance rapprochée de l’efficacité virologique [A IIa] • Optimisation des concentrations possible: •  posologie du RTV additionnel (+100 mg/prise), OU •  posologie de l’IP dont la concentration a été diminuée par l’interaction. • Chez les patients en échec virologique : • Concentrations mesurées à interpréter en fonction des tests de résistance

22. Interactions entre IP APV : amprénavir; fAPV : fosamprénavir; ATV : atazanavir; IDV : indinavir; LPV : lopinavir; r : ritonavir à faible dose; SQV : saquinavir; TPV : tipranavir.

23. Indications des dosages plasmatiques d’ARV - Recommandations • Mesurer les [ ] résiduelles plasmatiques des IP et/ou des INNTI dans les situations suivantes : • Échec [A I] • Interactions médicamenteuses [A II] • Insuffisance hépatique ou co-infection par le VHC ou le VHB [A II] • Enfant [A II] • Femme enceinte [B III] • En cas d’initiation d’un Ttt si : • Interactions envisageables • Patients co-infectés VHB,VHC • Patients à poids extrêmes • IO associée encours de ttt, avec interactions possibles • En cas de malabsorption Interprétation des dosages plasmatiques à réaliser dans le cadre d’une réunion pluridisciplinaire associant au moins cliniciens, virologues et pharmacologues

24. Indications des dosages plasmatiques d’ARV - Recommandations • Contrôler rapidement l’effet des adaptations posologiques sur les concentrations plasmatiques des ARV et sur la CV [A] • Encourager l’évaluation des relations entre les paramètres pharmacologiques et l’efficacité et la tolérance pour les nouvelles associations thérapeutiques.