1 / 56

Gebruikte gegevens

Eindpunten van adjuvante studies bij het mammacarcinoom Zijn er goede en betrouwbare surrogaat parameters voor de overleving?. Bestaat er een goede correlatie tussen de overleving en progressie-vrije overleving bij het mammacarcinoom JA

vicki
Download Presentation

Gebruikte gegevens

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Eindpunten van adjuvante studies bij het mammacarcinoomZijn er goede en betrouwbare surrogaat parameters voor de overleving?

  2. Bestaat er een goede correlatie tussen de overleving en progressie-vrije overleving bij het mammacarcinoom JA Is de PFS dus een goede surrogaat parameter voor OS bij adjuvante studies JA!!!

  3. Gebruikte gegevens • EBCTCG update 2000 (Peto et al, Lancet 2005) • Sargent D, Buyse M, Relatie tussen PFS en OS in de adjuvante behandeling van het coloncarcinoom (ASCO 2004, NVMO 2004)

  4. Eisen voor goed surrogaat eindpunt (SE) • goede correlatie met het harde eindpunt • effect behandeling op het surrogaat eindpunt is afspiegeling van effect op definitieve eindpunt • interval tot surrogaat eindpunt (eerste recidief) toont niet teveel spreiding (homogeen ziektebeloop)

  5. 3 year DFS vs 5 year OS bij het coloncarcinoom 0.8 2 0.75 R = 0.86 r = 0.89 0.7 Overall Survival 0.65 0.6 0.55 0.5 0.5 0.55 0.6 0.65 0.7 0.75 0.8 Disease-Free Survival Sargent ASCO 2004

  6. Recurrence rate by 6 months intervals 8 7.2 6.9 7 6 5.6 5 4 Recurrence Rate (%) 4 3.5 3.2 3 2.2 2 2 1.3 1.2 0.9 0.8 1 0.5 0.5 0.4 0.3 0 0 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 5.5 6 6.5 7 7.5 8 Years after randomisation

  7. Sterke correlatie tussen PFS en OS in • adjuvante studies bij het coloncarcinoom • Maar… • Studies dateren uit de periode 1977-1985, met een weinig effectieve tweede- en derdelijns behandeling: • - geen oxaliplatin • - geen irinotecan • - geen bevacizumab • - geen cetuximab • Dus.. • destijds nog weinig variatie in ziektebeloop • na het optreden van recidief David Sargent (ASCO 2004), Marc Buyse (NVMO 2004)

  8. Hazard ratios: DFS vs OS Sargent ASCO 2004

  9. Hazard ratios: DFS vs OS - OS-HR attenuated from DFS-HR toward unity (1.0) in 12/18 comparisons. - DFS significant in 7/18 trials, OS in 5/18 (If DFS was marginal (in 2),OS was ns) - In 3 trials DFS and OS-HR > 1.0 Sargent ASCO 2004

  10. Hoe is dat nu bij het mammacarcinoom? Verschilt het beloop sterk van het coloncarcinoom?

  11. Recurrence after anthracycline-based regimens vs CMF, < 50 yrs EBCTCG Lancet 2005

  12. Yearly recurrence of colon cancer (Sargent 2004) & breast cancer (2000 EBCTCG meta-analysis on adjuvant anthracyclines)

  13. Cumulative recurrence colon cancer (Sargent 2004) & breast cancer (EBCTCG meta-analysis 2000)

  14. Verschil colon- en mammacarcinoom

  15. Proportional risk reductions in randomised comparisons of anthracycline-based regimens versus CMF (EBCTCG 1998)

  16. Polychemotherapy versus nil: compare DFS and OS Meta analysis EBCTCG 2000 Lancet 2005

  17. Is het een probleem als PFS niet correleert met OS, cq als verschil in OS niet significant is en de DFS wel? • Impact recidief op kwaliteit van leven is groot • Meestal alleen nog niet-curatieve behandelopties q (tenzij lokaal recidief of contra-lateraal mammacarcinoom) Patienten • hebben veel over voor voorkomen of uitstellen recidief • zijn vaak bereid om een intensieve behandelingmet veel bijwerkingen te ondergaan, ook alleen voor uitstel van recidief zonder bewezen curatiekans

  18. Winst in PFS moet wel opwegen tegen de impact en duur van de adjuvante therapie Therapie Impact Winst Hormonaal niet zwaar, kleine winst wel langdurig voldoende? Chemotherapie zwaarder grotere winst relatief kort vereist? Intensieve Ctx zwaar OS winst nodig? toxiciteit/mortaliteit

  19. Hoe beoordelen registratie authoriteiten de “therapeutische waarde”? FDA normen voor registratie, parameters voor een effectieve therapie: ”substantial evidence for effectiveness, derived from adequate and well-controlled clinical trials” “Acceptable endpoints” zijn - Survival improvement - Increase PFS - Improvement in physical functioning - Pain relief Williams, FDA, ASCO Educ p 482, 2005

  20. Study parameters accepted by the Food and Drug Administration FDA • Overlevingswinst, data uit fase 3 studies • Toename van progressie-vrije overleving (hormonale Tx bij mammaCa) • Bereiken van complete remissie (hematologische tumoren) • Effectieve symptoombestrijding • pijn (prostaatcarcinoom, botmeta’s) • dyspneu (bronchusCa) • passagestoornis (oesofagusCa) Ter discussie: beloop tumor markers (PSA) 34 van 50 registraties voor niet-survival gerelateerde winst Williams, ASCO 2005

  21. Registratie Is geen Indicatie

  22. Zijn we in Nederland consistent bij opstellen van richtlijnen en bij keuze van eindpunten? • Eerste NVMO mamma adjuvant consensus-meeting Utrecht (1997): tenminste 5% toename van 10-jaars overleving NNT = 20 (Peto, EBCTCG meta-analyse)

  23. Zijn we consistent bij opstellen richtlijnen anno 2005? - switch van tamoxifen naar AR in adjuvante setting: verbetering PFS, niet van OS - primair AR obv Her2/neu positief: vnl gebaseerd op retrospectieve data - Keuze voor TAC bij Her2/neu positieve tumor: subgroep analyse van de BCIRG 001 studie - Trastuzumab in de adjuvante setting: PFS (niet gepland eindpunt) obv data van HERA en gecombineerde analyse (NSABP/NCCTG studies, ASCO 2005)

  24. Zijn we consistent in onze beslissingen? Nee dus Is dat een probleem? Nee, mits de besluitvorming transparant is

  25. Conclusie We kunnen bij behandeling van het mammacarcinoom met goede argumenten de ziekte-vrije overleving gebruiken in plaats van de totale overleving, …. mits de behaalde winst voldoende opweegt tegen de impact/toxiciteit van behandeling

  26. Ja!! De progressie-vrije overleving is een goede surrogaat parameter voor de totale overleving

  27. You can think with your heart, but you must decide with your …head! G Sledge, ASCO 2005

  28. Problemen bij het opstellen van uniforme richtlijnen • “Richtlijnen zijn gestolde traditie!”(Peter Huijgens) • Proces van consensus is traag en omslachtig • Consensus is een verzameling compromissen, en niet altijd de beste behandeling voor de individuele patient.… • Is Evidence Based Medicine (EBM) de beste basis? • er is geen evidence voor veel klinische situaties • er is vaak teveel en tegenstrijdige “evidence” • er zijn experts nodig om de juiste conclusies te trekken uit de grote hoeveelheid onderzoeksdata • Resultaat toch weer: “Expert oftewel Eminence based” richtlijnen

  29. Be prepared for the unexpected

  30. Sledge ASCO 2005

  31. Kunnen oncologen de criteria dan niet beter zelf bepalen? Stiggelbout et al. Ann Oncol 2000)

  32. ATAC: Smoothed hazard rates for recurrenceHR+ patients Welke patiënten zijn dit? 3.0 2.5 2.0 Annual hazard rates (%) 1.5 1.0 Anastrozole 0.5 Tamoxifen 0 0 1 2 3 4 5 6 Follow-up time (years)

  33. ATAC: additional effect of anastrozole on recurrences at 5 years 38% recurrences with no adjuvant treatment (EBCTCG) 50% risk reduction with tamoxifen Further 26% risk reduction with anastrozole

  34. BCIRG 001 - Disease-Free Survival (ITT) 1.0 TAC 75% 0.8 FAC 68% 0.6 Cumulative probability 0.4 NEventsHRP-value Stratified Log Rank TAC7451720.72.0010 FAC746227 0.2 0.0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 DFS Time(months)

  35. 100 Positive 90 80 TAC 70 60 HR = 0.60 P = 0.0088 FAC 50 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Time to First Event BCIRG 001 - DFS by HER2 Status (FISH performed centrally) 100 Negative 90 80 TAC % Alive and Disease-Free FAC 70 60 HR = 0.76 P = 0.046 50 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Time to First Event Ratio of HRs 0.85 P = 0.4122

  36. Breast cancer recurrence & anthracycline adjuvant (meta-analysis 2000 and B-CIRG 001 TAC vs FAC for HER-2 + patients)

More Related