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计算机辅助医学 循证医学

计算机辅助医学 循证医学. 刘雷 上海生物信息技术 研究中心. 提纲. 背景知识. 1. 基本概念. 应用实例. 2. 4. 关键技术. 3. 背景知识. “任何医疗卫生方案、决策的确定都应遵循客观的临床科学研究产生的最佳证据”，从而制订出科学的预防对策和措施，达到预防疾病、促进健康和提高生命质量的目的。. 循证医学（ evidence-based medicine ）的核心思想是. 背景知识. 各种慢性疾病、肿瘤等成为威胁人类健康的主要原因 致病因素繁多，人类对许多疾病缺乏特异的诊治手段. 泌尿、生殖系统病 2%. 内分泌、营养代谢系统疾病 3%.

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计算机辅助医学 循证医学

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Presentation Transcript

  1. 计算机辅助医学循证医学 刘雷 上海生物信息技术研究中心

  2. 提纲 背景知识 1 基本概念 应用实例 2 4 关键技术 3

  3. 背景知识 “任何医疗卫生方案、决策的确定都应遵循客观的临床科学研究产生的最佳证据”，从而制订出科学的预防对策和措施，达到预防疾病、促进健康和提高生命质量的目的。 循证医学（evidence-based medicine）的核心思想是

  4. 背景知识 • 各种慢性疾病、肿瘤等成为威胁人类健康的主要原因 • 致病因素繁多，人类对许多疾病缺乏特异的诊治手段 泌尿、生殖系统病 2% 内分泌、营养代谢系统疾病 3% 精神病 1% 消化系统疾病 3% 神经性疾病 1% 损伤、中毒 6% 其他 9% 脑血管病 22% 呼吸系统疾病 14% 心脏病 17% 恶性肿瘤 22% 自20世纪50年代以来，人类疾病谱发生了很大变化 全国第三次死因调查

  5. 背景知识 临床 临床医生 研究 临床科学家 临床医生的临床实践和研究都需要将有限的经验与外部最佳证据和知识结合起来。

  6. 背景知识 • 临床流行病学在国际医学领域中受到重视和发展，尤其是其中的医学文献评判（critical appraisal） • 临床流行病学使临床研究更具有科学性 • 医学文献的评判使临床医生可以去伪存真，获得科学的、可靠的和有效的外部证据

  7. 背景知识 • 信息与网络的迅猛发展 • 临床科研方法学兴起 • Meta分析引入临床研究 • 卫生经济学的发展对医疗实践提出新的要求 • 制药业的蓬勃发展给临床决策带来困惑 • 临床证据的出现

  8. 背景知识 • 循证医学产生的根本原因在于传统医疗模式难于适应医学科学发展和人们卫生保健的需要 • 临床医学仍然基本上是Opinion-based medicine范畴，经验型为主。 • 大量价值不等的研究成果(文献)分散发表，很难被充分利用、发挥社会效益。 • 临床工作者的专业知识、行为必须跟上日益发展的科学和保健的需求。 • 日益尖锐的卫生经济学问题对平衡价格、效益的依据提出了严格的标准和要求。 • 临床治疗由单纯的症状控制转向对治疗转归与质量的重视。

  9. 基本概念 • 循证医学(EBM)又称求证医学、实证医学 • 循证医学是一门通过正确利用及合理分析临床资料,来制定医疗卫生决策 规范医疗服务行为，从而能够提供经济高效医疗服务 的科学。 慎重、准确和明智地应用所能获得的最好研究证据来确定患者治疗措施 ---Sackett

  10. 基本概念 慎重、准确和明智地应用目前可获取的最佳研究证据，同时结合临床医师个人的专业技能和长期临床经验，考虑患者的价值观和意愿，完美地将三者结合在一起，制定出具体的治疗方案 ---Sackett 循证医学的精华就在于将临床证据和个人经验紧密结合以进行临床决策

  11. 基本概念 患者的愿望是指患者所关心期望的。 证据及其质量是循证医学的关键。 医生的个人专业技能和临床经验指医生应用临床技能和经验迅速判断患者的病情状况和建立诊断的能力，以及判断患者对干预措施可能获得的效益和风险比的能力。

  12. 基本概念 循 证 遵循 遵照 证据 证明 如何寻找证据，分析证据和运用证据，以作出科学合理的决策 循证医学的本质内涵一个在“证”，一个在“循”

  13. 基本概念 狭义：制定治疗方案 • 医生开具处方制订治疗方案，作出医疗决策 治疗措施 广义：各项医疗决策 • 医生开具处方制订治疗方案，作出医疗决策 • 各级政府机构和卫生行政管理部门在组织管理的实践操作

  14. 基本概念 循证医学的发展概况 • 1987年，Cochrane根据产科RCT结果，揭示了循证医学的实质 。 • 1992年，英国成立了英国Cochrane中心；并提出了Evidence-Based Medicine。 • 1993年，成立了国际Cochrane协作网 • 1996年，国际著名内科学家David L. Sackett明确提出了循证医学的定义，并于第二年主编和出版了第一部循证医学专著。 • 1999年，我国在华西医科大学成立了中国循证医学/Cochrane中心，王家良教授主编出版了中国第一部循证医学专著。

  15. 基本概念 循证医学最主要的特征 • 任何决策必须有科学依据 • 大量设计正确、方法严谨的大样本或多中心临床试验结果 • 随机对照研究(Randomized clinical trials，RCTs) • 荟萃分析(Meta analysis，Meta)

  16. 基本概念 • 临床医生确定治疗方案 • 专家确定治疗指南 • 政府制定卫生政策 • 根据现有的最佳证据来进行 循证医学的核心思想

  17. 基本概念 寻找最佳证据的方向 5S理论

  18. 基本概念 循证医学证据的分类 依据按质量和可靠程度大体可分为以下五级(可靠性依此降低)： • 一级：按照特定病种的特定疗法收集所有质量可靠的随机对照试验后所作的系统评价或Meta分析； • 二级：单个的样本量足够的随机对照试验结果； • 三级：设有对照组但未用随机方法分组的研究； • 四级：无对照的系列病例观察； • 五级：专家意见或基于生理、病理生理和基础研究的证据。

  19. 循证医学文献的类型 • Randomized Controlled Trial, RCT • Meta-analysis • Systematic reviews • Cochrane reviews • Review of effects or clinical trails

  20. 循证医学实践 • 循证医学实践就是结合临床经验与最好证据对患者进行处理的过程，包括提出问题，检索证据，评价证据，结合临床经验与最好证据对患者作出处理和效果评价5个步骤。 • 循证医学实践的前提：提出问题。 • 循证医学的关键：证据及其质量 临床实践模式的变革 循证医学实践 新的医学教育模式

  21. Cochrane系统评价的基本步骤 • 提出问题 • 收集随机对照试验 • 确定纳入和排除标准 • 资料提取 • 各试验的质量评估 • 统计学处理 • 敏感性分析 • 可靠性分析 • 结论

  22. 证据来源—原始研究证据 • PubMed数据库 • Embase数据库(Embase Database) • 中国生物医学文献数据库(Chinese Biomedical Literature Database，CBM) • 中国循证医学/Cochrane中心数据库(Chinese Evidence-Based Medicine/Cochrane Center Database，CEBM/CCD) CEBM/CCD是由中国循证医学/Cochrane中心组织建立和更新的以中文发表的临床干预性随机对照试验和诊断试验数据库。已收录试验2万余条。 • 国立研究注册(The National Research Register，NRR) NRR是一个由英国国立卫生服务部（National Health Service NHS）资助或关注的在研或新近完成的临床试验的数据库。

  23. 证据来源—二次研究数据库 • Cochrane图书馆(Cochrane Library，CL) • Ovid循证医学数据库 • 美国国立卫生研究院卫生技术评估与导向发布数据库（National Institutes of Health Consensus Statements and Technology Assessment Statements， NIHCS & TAS）由美国NIH的医学应用研究事务所(Office of Medical Applications of Research,OMAR)制作，是一个关于卫生技术评估的数据库。

  24. 证据来源—期刊 • 循证医学杂志（Evidence-Based Medicine，EBM）双月刊，由BMJ和美国内科医生学院（American College of Physicians ACP）联合主办。为医疗卫生工作者自大量的国际性医学杂志中筛选和提供全科、外科、儿科、产科和妇科方面的研究证据。 • 美国内科医生学院杂志联合（ACP Journal Club）双月刊，由ACP和美国内科协会（ACPAmerican Society of Internal Medicine，ASIM）联合主办。旨在通过筛选和提供已出版的研究报道和文献综述的详细文摘，使医疗卫生工作者掌握治疗、预防、诊断、病因、预后和卫生经济学等方面的重要进展。 • Bandolier 单月刊，由NHS主办。主要提供干预疗效方面的最佳证据。 • 循证护理杂志（Evidence-Based Nursing）季刊，由英国皇家护士学院和BMJ联合主办。是一个提供与护理相关的最好研究和最新证据的高质量国际性新杂志。 • 循证卫生保健杂志（Evidence－Based Health Care）季刊，由英国出版。旨在为健康卫生管理者和决策者提供健康保健金融、组织和管理方面的最佳证据。

  25. 证据来源—临床指南 • 国立指南库（National Guideline Clearinghouse NGC）是一个循证临床实践指南数据库，由美国卫生健康研究与质量机构（Agency for Healthcare Research and Quality AHRQ）、美国医学会（American Medical Association,AMA）和美国卫生健康计划协会（American Association of Health Plans, AAHP）联合制作。 • 指南（Guidelines）是一个经过严格评价筛选的临床实践指南数据库。由英国牛津的医学科学研究院（Institute of Health Sciences,IHS）制作。

  26. 循证医学的网络资源 • 循证医学在线：http://www.jebm.cn/ • Cochrane library users group：http://www.york.ac.uk/inst/crd/clug.htm • NIH所属临床对照实验站：http://clinicaltrials.gov/ • 中国循证医学中心：http://www.chinacochrane.org/ • Cochrane协作网：http://www.cochrane.org/index0.htm • Cochrane用户网：http://www.informedhealthonline.org/item.aspx • EBM online：http://ebm.bmjjournals.com/

  27. 循证医学的网络资源 • Cochrane图书馆(http://www.cochranelibrary.com/cochrane) • Sumsearch网站(sumsearch.uthscsa.edu/searchform4.htm) • TRIP Database 网站http://www.tripdatabase.com • Doctors Desk (英国国家保健服务系统) http://drsdesk.sghms.ac.uk • CRD Database (英国国家保健服务评价与传播中心数据库 • http://agatha.york.ac.uk/welcome.htm)

  28. 关键技术 • 对具有相同研究题目的多个医学研究进行综合分析的一系列过程 适用性 局限性 • 增加统计功效 • 解决各研究结果的不一致性 • 寻求新的假说 • 没有纳入全部的相关研究 • 不能提取全部相关数据 • 发表偏性（publication bias） Meta分析

  29. 关键技术 • Meta分析的一般过程 • 提出需要解决的问题 • 制定检索策略，广泛收集对照试验 • 确定纳入和排除标准，剔除不符合要求的文献 • 资料选择和提取 • 各试验的质量评估和特征描述 • 统计学处理 • 结果解释、做出结论及评价 • 维护和更新资料

  30. 关键技术 • Meta分析结果评价标准 • Meta分析是否明确提出需要分析的问题 • 文献收集是否全面 • 文献纳入标准是否合理 • 是否对每个纳入的实验进行了真实性评价 • 纳入评价结果的可重复性如何

  31. 应用实例 难题 如何使我们的治疗方案符合规范？ 如何遴选最佳的治疗方法，将其恰当地应用于具体的不同病例？ 如何提高病人的生存率和生活质量？ 如何使治疗的成本—效果比达到最佳 ？ 同一病理类型、同一分期、身体机能状态基本相同的病人，尽管采用了相同的治疗措施 但对治疗的反应不同、预后更不同 非小细胞肺癌的循证个性化治疗 深圳市第二人民医院 李成继 李敬龙 彭学峰

  32. 循证医学 21世纪肿瘤治疗需要“循证医学、规范化和个体化 以循证医学为基础，强调了当前最新、最佳的临床研究证据； 结合了各方面专家的意见；考虑了成本—效果原则 规范了医疗行为，保证了医疗质量，帮助医患双方正确选择医疗方案，可有效地避免医疗界的纷争，促进不同医疗机构、不同临床医生医疗行为的规范化

  33. 个性化治疗基础—分子生物学 • 肿瘤基因表达谱不同 • 个体肿瘤的遗传差异 • 肿瘤的异质性 • 药物遗传学

  34. 循证基因预后因素--P53 • Steels E综合了67项试验共5901例NSCLC，进行了Meta-Analysis显示I-IV NSCLC中存在P53基因突变者预后不良。分层研究，各分期间未见显著差异，但对腺癌预后意义较鳞癌更大。 • Mitsudomi用meta分析，43篇文献，4610例NSCLC，P53异常鳞癌高于腺癌，54%vs36%（P<0.0001）,鳞癌预后无影响，腺癌不良预后因素，5年生存率差异为30%。

  35. 循证基因预后因素--K-ras • 2005年， Mascaux43项，5216例系统评价，对28项，3620例，Meta-Analysis，K-ras突变与I-IV NSCLC的不良预后相关,与TNM分期无关。 • 病理类型分层分析，1170例，K-ras与腺癌患者不良预后相关而与鳞癌预后无关。 • Micheal将8个、881例NSCLC，meta分析，显示K-ras突变与生存期短有关,肺腺癌K-ras基因突变者缺乏分化，恶性度高，对放疗和顺铂化疗不敏感

  36. 循证基因预后因素Survivin • 3个试验342例，检测survivin在I-II 中的表达，survivin是I-II 独立的不良预后因素。 • 2个试验I-IIIA58例、IIB-IIIA60例，均提示survivin为独立的不良预后因素，后者中发现survivin的预后意义较同为独立预后因素的TNM分期更大。 • Monzo，IIIA83例，survivin是IIIA 的不良预后因素。 • Kren，102例I-IIIA，survivin是独立的不良预后因素，有survivin表达的鳞癌患者预后更差。 • 综上所述，survivin在I-IIIA NSCLC表达提示患者预后不良，且对鳞癌的预后意义更大。

  37. 循证基因预后因素VEGF • 2002年Delmotte对20项试验进行了系统评价，对其中15项试验共计1549例NSCLC，进行了Meta-Analysis，提示VEGF是NSCLC生存期的不良预后因素。 • 最近Bremnes综述了1993.1-2005.5的有关 VEGF与NSCLC预后的文献，同样显示 VEGF是NSCLC生存期的不良预后因素。

  38. 具有预后意义标志物的表达率

  39. 分期建议 将P53、K-ras、VEGF、survivin、Cyclin E组成一个分子分期模型系统，每一项标记为指数1，对显示预后意义大者，辅以“＋”，根据其预后意义累计其指数和“＋”，在现有病理组织学TNM分期基础上进行分子分期。具体分子分期模型如下： IIIB-IV因上述标志物在本期别样本量小或未进行研究，目前无充足证据进行分子分期。

  40. 临床治疗策略建议 • IA期鳞癌中应常规检测Survivin、P53、VEGF、Cyclin E，尤其Survivin表达者，建议化疗。 • IA期腺癌中应常规检测K-ras、P53、Cyclin E、VEGF、Survivin，尤其K-ras、P53、Cyclin E表达者，建议积极化疗。

  41. 临床治疗策略建议 • IB期鳞癌中应常规检测Survivin、P53、VEGF、Cyclin E，尤其Survivin表达者，建议积极治疗。 • IB期腺癌中应常规检测K-ras、P53、Cyclin E、VEGF、Survivin，尤其K-ras、P53、Cyclin E表达者，建议更积极治疗。

  42. 药物遗传性 • 组织学类型与疗效 • 药物敏感基因与耐药基因

  43. 药物遗传性--组织学类型与疗效 • 既往临床肺癌分为SCLC与NSCLC两大类,两者化疗方案与治疗策略 均不同。 • NSCLC还包括了肺腺癌、鳞癌、 大细胞肺癌和腺鳞混合癌等多种组织学亚型 • 以往化疗方案间疗效相似,故将它们统称 为NSCLC • JMDB随机Ⅲ期临床研究结 果的发表提示我们从现在开始,组织学类型上 至少应将NSCLC分为鳞癌与非鳞癌

  44. 药物敏感基因与耐药基因 • 目前已知道一线分子标志物可 预测化疗的疗效 • 目前研究的重点有DNA修复基因、癌基因、抑癌基因和患者遗传特征等 • ERCC1是在识别和切除铂类诱导产生DNA加合物的限速酶,同时在DNA交联修复和重组过程中发挥重要的作用 • ERCC1高表达与铂类的耐药有关 • RRM1作为吉西他滨作用靶点的核苷酸还原酶亚单位,其表达也与吉西他滨的疗效相关 • 胸苷合成酶(TS)表达水 平预测培美曲塞的反应

  45. 药物敏感基因与耐药基因

  46. NSCLC治疗循证结果--个性化治疗 • 组织学类型：鳞癌与非鳞癌 • 肺癌基因表达：P53、K-ras、 Survivin、 VEGF等基因、判断预后、预测治疗反应 • 药物敏感基因与耐药基因：ERCC1、BRCA1、RRM1、TS、EGFR、B-tubulin • 结合病人身体机能状况、治疗意愿、经济条件等因素做出“量体裁衣”式的个性化治疗

  47. Ⅰa现状及展望 • 目前没有证据表明期Ⅰa术后需做辅助治疗 • 选择癌基因表达提示预后差，且对某一化疗药物敏感的个体治疗是值得探讨的课题 • 毕竟Ⅰa期5年生存率71%，30%的病人因转移、复发而死亡

  48. 循证个性化之路 • 组织学类型：鳞癌与非鳞癌 • 肺癌基因表达：P53、K-ras、 Survivin、 VEGF等基因、判断预后、预测治疗反应 • 药物敏感基因与耐药基因：ERCC1、BRCA1、RRM1、TS、EGFR、B-tubulin • 结合病人身体机能状况、治疗意愿、经济条件等因素做出“量体裁衣”式的个性化治疗

  49. 参考资料 http://www.nettingtheevidence.org.uk/ http://www.cochrane.org/ http://en.wikipedia.org/wiki/Evidence-based_medicine http://en.wikipedia.org/wiki/Meta-analysis

  50. 谢谢

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