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Hepatopatía Alcohólica

Hepatopatía Alcohólica. Anna Mae Diehl, MD Johns Hopkins University Baltimore MD 2001. Francia. Rusia. Alemania. México. Gran Bretaña. Mortalidad por Causa Hepática. USA. Australia. Canadá. Japón. Consumo de Alcohol (por 10 6 personas). Hepatopatía Seria. Poco usual !!.

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Hepatopatía Alcohólica

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Presentation Transcript

  1. Hepatopatía Alcohólica Anna Mae Diehl, MD Johns Hopkins University Baltimore MD 2001

  2. Francia Rusia Alemania México Gran Bretaña Mortalidad por Causa Hepática USA Australia Canadá Japón Consumo de Alcohol (por 106 personas)

  3. Hepatopatía Seria Poco usual !! Bebedores Habituales

  4. Daño Hepático Edad Sexo Virus Drogas Nutrición Alcohol y Metabolitos Factores Comórbidos

  5. Hepatopatía Alcohólica Esteatosis Normal Esteatohepatitis Cirrosis

  6. Hepatopatía Alcohólica EtOH Esteatosis Normal 2a “injuría” (TNFa?) 3era “injuría” Cirrosis Esteatohepatitis

  7. Esteatosis (Hígado Graso) • Común • Reversible • Pocos síntomas • Hepatomegalia • Enzimas levemente

  8. Esteatohepatitis (Grasa + inflamación y lesión) • Menos común • Precursor de cirrosis * • Generalmente pocos síntomas • Puede falla multiorgánica, • muerte * También puede ocurrir en pacientes con cirrosis

  9. Cirrosis Fibrosis, nódulos • Finalmente en un 20% • Morbilidad común • (ictericia, ascitis, hemorragia, • infecciones, encefalopatía, caquexia) • Carcinoma hepático, la mayoría • fallece dentro de 10 años

  10. EtOH hepatocito hepatocito Productos Muerte!

  11. Hepatotoxicidad Directa ADH EtOH Acetaldehído MEOS (Cyp2E1) ALDH Acetato ROS CO2 + H2O

  12. Hepatotoxicidad Directa Pro’s • Polimorfismos ADH/ALDH • Inducción de Cyp2E1a lesión hepática • (cronicidad, zonalidad, otras drogas, • sobreexpresión de líneas celulares) Contras • Efectos dietéticos (CHO, PUFA) • Depleción de células de Küpffer

  13. …continuación • En tal sentido, podría ser potencialmente pertinente la evidencia creciente de que la ingesta de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) potencia el daño hepático relacionado con alcohol en distintos modelos experimentales. Se sabe que los peroxisomas desempeñan un papel importante en el metabolismo de los PUFA y el etanol también es un sustrato para la catalasa peroxisomal, la que puede generar moléculas potencialmente tóxicas. Las dietas enriquecidas con ácidos grasos poliinsaturados, como el ácido linoleico, u oleico, o las situaciones (por ejemplo, obesidad, diabetes mellitus tipo 2) que elevan el nivel circulante de ácidos grasos libres, también aumentan la actividad de unión del ADN del receptor peroxisomal proliferador alfa (PPARa) en el hígado de ratas y ratones. El aumento en la actividad PPARa, a su vez, induce la expresión hepática de enzimas microsomales reguladas por PPARa, Cyp4A1 y Cyp4A2. Así, es concebible que el aumento de estas otras isoenzimas de p450 pueda “reemplazar” la inducción de Cyp2E1 y producir un resultado tan dañino como el que se atribuye a la activación de Cyp2E1. De hecho, el aumento de la oxidación omega mediada por Cyp4A de los ácidos grasos de cadena larga a ácidos dicarboxílicos tóxicos es uno de los mecanismos que se propone para explicar la asociación entre esteatohepatitis con una actividad aumentada de PPARa en ratones carentes de oxidasa acil CoA oxidasa grasa (AOX).

  14. EtOH hepatocito hepatocito Productos Muerte!

  15. EtOH Lesión! bacteria TNFa Acetald. Endotoxina Hígado Intestino

  16. Hepatotoxicidad Indirecta Pro’s • Factores de riesgo para traslocación • bacteriana en enfermedad hepática • endotoxina, TNFa, citokinas en • pacientes con esteatohepatitis • Datos experimentales animales Contras • Co-locación de EtOH/bacteria • Efectos usuales de TNF en hepatocitos

  17. Sensibilización a Endotoxina y Lesión Hepática P. acnes IL-12 CD4NKT KC IL-4 IL-18 hepatocito TH-2 citokinas TH-1 citokinas LPS

  18. TNFa mitocondria NF kB caspasas citocromo c ROS Factores de sobrevivencia Muerte!

  19. TNFa EtOH c c c NF kB ROS caspasas Factores de sobrevida Muere Vive

  20. EtOH TNFa • Inhibe transporte de elect. • mitocondrial en complejo I • GSH mitocondrial Induce UCP-2; MMP ATP mROS Signos de Muerte Inminente!

  21. Desacople Mitocondrial Membrana externa + + + + + + UCP e- e- e- e- ATP Calor

  22. EtOH TNFa • Activa • caspasas; • mROS • Inhibe activación por TNF • de NF-kB y protein kinasas • Relacionadas a estrés Signos de Muerte sin Oposición !

  23. EtOH TNFa • Inhibe • señales de • insulina • Inhibe las señales de • insulina y otros factores • de crecimiento proliferación de hepatocitos Menor recuperación de la lesión!

  24. Hipótesis de Múltiples “injurias” EtOH + TNFa EtOH TNFa O.K. O.K. Hepatopatía

  25. Terapia Rx Eficacia PacientesAnimales Abstinencia Y(incompleto) Y Nutrición Y/N ?? Antibióticos ?? Y Anti-TNF ??(esteroids) Y Anti-oxidantes Tal vez Y Sensibilizadores ?? ?? a insulina

  26. Hipótesis de Múltiples “golpes” EtOH TNFa EtOH + TNFa Acetald. ROS Anti-insulin Caspasas ROS, UCP Anti-insulin O.K. O.K. Hepatopatía

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