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La menopausa

Bergamo, 12 0ttobre 2006. La menopausa. Luisa Patanè U.O. Ostetricia e Ginecologia Ospedale di Alzano Lombardo. Aspettativa di vita media femminile nei paesi occidentali. LA TRANSIZIONE PREMENOPAUSA - POSTMENOPAUSA.

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Presentation Transcript

  1. Bergamo, 12 0ttobre 2006 La menopausa Luisa Patanè U.O. Ostetricia e Ginecologia Ospedale di Alzano Lombardo

  2. Aspettativa di vita media femminile nei paesi occidentali

  3. LA TRANSIZIONE PREMENOPAUSA - POSTMENOPAUSA • CLIMATERIO: transizione tra periodo riproduttivo (attività follicolare ovarica) e periodo non riproduttivo (esaurimento attività ovarica) • MENOPAUSA: ultimo ciclo mestruale della vita della donna (età media di insorgenza: 50 anni) • PREMENOPAUSA: il periodo che precede la menopausa (iniziali irregolarità attività ovarica; durata variabile: 6-8 anni) • POSTMENOPAUSA: periodo che segue la menopausa (assenza di attività follicolare) • PERIMENOPAUSA: l’insieme di premenopausa e postmenopausa nelle fasi più vicine alla menopausa

  4. Steroidi sessuali nella donna(pg/ml)

  5. ESTROGENI NELLA DONNA ESTRIOLO(E3) ESTRONE (E1) ESTRADIOLO (E2) Menopausa Periodo fertile Gravidanza

  6. PASSAGGIO PREMENOPAUSA – MENOPAUSASTEROIDOGENESI • Precursori surrenalici (androstenedione) vengono convertiti in estrone perifericamente • Estrone = bassa attività estrogenica; funzione di riserva per la formazione di estradiolo • Importanza del tessuto adiposo

  7. ESAURIMENTO FUNZIONALE OVARICO • Tasso di atresia follicolare • Numero di follicoli • Sensibilità follicolare alle GNS • Deficit enzimatici progressivi

  8. 6-9 19-24 32-38 40-44 50 250.000-750.000 40.000-300.000 15.000-200.000 300-30.000 1.000-5.000 PATRIMONIO FOLLICOLARE IN RAPPORTO ALL’ETA’ ETA’ (aa.) FOLLICOLI PRIMORDIALI (n°)

  9. PREMENOPAUSAPATTERN MESTRUALE Caratteri progressivamente irregolari per • Ritmo • Quantità • Durata espressione di un aumento del tasso dicicli anovulatori

  10. PASSAGGIO PREMENOPAUSA-MENOPAUSAEvoluzione dell’attività ovarica • Periodo della fase follicolare corta • Periodo del corpo luteo inadeguato • Periodo della anovulatorietà

  11. 1.Periodo della fase follicolare corta • Cicli regolari ed ovulatori ma corti per accorciamento della fase follicolare • Fertilità ridotta per scadente qualità ovocitaria • Aumento isolato dell’FSH per carente feed-back da parte dell’inibina • Aumento del reclutamento follicolare con aumento di atresia e deplezione follicolare

  12. 2.Periodo del corpo luteo inadeguato • Cicli lunghi, ma con fase luteale corta per inadeguatezza dello sviluppo follicolare e della funzione luteale • Aumento ulteriore dell’FSH • Bassi livelli di progesterone • Iperestrogenismo assoluto e/o relativo

  13. 3.Periodo della anovulatorietà • Frequente assenza di ovulazione e del corpo luteo • FSH alto (livelli simil-menopausali) • Iniziale aumento LH • Livelli E2 variabili • Carenza di progesterone • Iperestrogenismo relativo

  14. VALUTAZIONE DELLA RISERVA OVARICAI markers • FSH, LH, estradiolovalutati in fase follicolare precoce (3°-4° giorno del ciclo mestruale) TALI DOSAGGI SONO: Largamente disponibili Relativamente poco costosi Accurati

  15. PATTERN ENDOCRINOProblematiche dismetaboliche Tendenza alla distribuzione del grasso di tipo addominale(tipo androide) Insulino-resistenza acquisita Iperinsulinemia compensatoria Aumento del rischio cardiovascolare

  16. PATTERN ENDOCRINODeclino progressivo funzionalità tiroidea • Livelli medi circolanti di T4 • Indice medio di tiroxina libera (T4/TBG) • Risposta del TSH al TRH • Livelli medi di TSH

  17. PREMENOPAUSA-MENOPAUSA1. Diagnostica • Markers di attività ovarica (FSH, estradiolo, valutati in fase follicolare precoce) • Studio funzione tiroidea(TSH, T3, T4, FT3, FT4, anticorpi) • Curva di carico orale di glucosio per glicemia ed insulinemia (disturbo funzione insulinica) • Studio del metabolismo osseo

  18. PREMENOPAUSA-MENOPAUSA2. Diagnostica • Quadro glico-lipidico (iniziale aumento colesterolo per diminuzione estrogeni • Quadro emocoagulativo (per eventuale supporto ormonale) • Ecografia pelvica transvaginale (miomi, iperplasia endometriale) • Mammografia

  19. PREMENOPAUSA-MENOPAUSAStudio del metabolismo osseo • Quadro ormonale (estrogeni, ormoni tiroidei) • Mineralometria ossea (DEXA total body) • Indici di riassorbimento (Idrossiprolinuria e calciuria) • Indici di neoformazione (Fosfatasi alcalina (isoenzima osseo) INDIVIDUAZIONE DELLA POPOLAZIONE A RISCHIO DI OSTEOPOROSI

  20. SINDROME MENOPAUSALECessazione attività ovaricaCaduta livelli estrogenici circolanti (E2<20 pg/ml)Aumento delle gonadotropine FSH-LH CONSEGUENZE a breve termine Vampate Ansia Disturbi del sonno Irritabilità Perdita di memoria a medio termine Disuria Dispareunia a lungo termine Osteoporosi Malattie cardiovascolari Demenza (?)

  21. TERAPIA SOSTITUTIVA (HRT) HRT ESTROGENI PROGESTINICI

  22. HRT: STUDIO PRE-TERAPIA • Esami ematochimici • Esami ormonali • Pap-test • Ecografia pelvica transvaginale • Mammografia • M.O.C.

  23. ESTROGENIVie di somministrazione • Orale • Transdermica • Vaginale • Percutanea • Impianti sottocutanei

  24. ESTROGENI PER VIA ORALE • Estrogeni coniugati equini (ECE): 0,3 mg/die;0,625 mg/die; 1,25 mg/die • Estradiolo valerato: 2 mg/die • Estradiolo micronizzato: 2 mg/die • Estriolo: 1 mg/die • Tibolone: 2,5 mg/die (composto a triplice attività ormonale: estrogenica, progestinica, androgenica)

  25. 1. ESTROGENI: VIA ORALE • Estrogeni coniugati, E2-val., E3, E2 micronizzato • Effetto di primo passaggio epatico • Metabolizzazione ed inattivazione parziale del farmaco a livello epatico dopo l’assorbimento intestinale • Rapporto E1/E2 a favore dell’estrone per conversione a livello intestinale di E2 in E1

  26. 2. ESTROGENI: VIA ORALE • Azione estrogenica sul fegato:Sintesi SHBG (sex hormone binding globulin)Sintesi TBG (tyroxin binding globulin)Sintesi CBG (cortisol binding globulin)HDL-colesterolo LDL-colesterolo

  27. ESTROGENI: VIA TRANSDERMICA • Migliore compliance da parte della paziente • Minori picchi o fluttuazioni a livello plasmatico rispetto alla via orale • Funzione di serbatoio della cute • Somministrazione mono o bisettimanale

  28. ESTROGENIE SISTEMA CARDIOVASCOLARE MECCANISMI DI PROTEZIONE CARDIOVASCOLARE • Vasodilatazione: NO ET • Ca-antagonismo su parete arteriosaHDL2 - colesteroloLDL - colesterolo

  29. AZIONE DEGLI ESTROGENISUL TESSUTO OSSEO • Diminuzione produzione locale IL-6(fattore di attivazione degli osteoclasti) • Azione diretta su cellule ossee(recettori per estrogeni)

  30. Relative Ipertrigliceridemia familiare (per la via orale) Colelitiasi Anamnesi positiva per tromboembolia Assolute Epatopatie acute e croniche Trombosi acuta, porfiria Ca. endometrio, Ca. mammella ESTROGENI:CONTROINDICAZIONI

  31. ESTROGENI:EFFETTI COLLATERALI • Cefalea • Aumento ponderale • Tensione mammaria • Nausea (via orale) • Irritazione cutanea (via transdermica)

  32. 1. PROGESTINICI: DEFINIZIONE • Steroidi con varie proprietà in comune con il progesterone naturale • Steroidi in grado di indurre cambiamenti in senso secretivo a livello endometriale dopo pre-trattamento con estrogeni

  33. 2. PROGESTINICI: DEFINIZIONE PROGESTINICI Progesterone naturale Prodotti di sintesi

  34. PROGESTINICI: USI CLINICI • In premenopausa, nelle condizioni di iperestrogenismo • In associazione agli estrogeni nella HRT in menopausa

  35. HRT E PROGESTINICI (P) L’azione antiestrogenica del P è in rapporto a: • Tipo di progestinico • Dose • Durata di somministrazione • Via di somministrazione

  36. 1. CLASSIFICAZIONE DEI PROGESTINICI • Derivati del P naturale • P micronizzato • Diidrogesterone • Derivati del I7OH-progesterone • MAP • CPA • Derivati del I9-nortestosteroneEstrani (NETA, Linestrenolo,Etinodiolo acetato)Gonani (D/L-Norgestrel, Gestodene,Desogestrel) • Derivati del I9-norprogesterone(Promegestone, Nomegestrolo acetato, Medrogestone)

  37. PROGESTINICI: VIE DI SOMMINISTRAZIONE • Via orale (progestinici di sintesi, P micronizzato) • Via transdermica (Noretisterone acetato, Levonorgestrel) • Via vaginale (Progesterone) • Via intramuscolare (Progesterone) • Via intrauterina (IUD) (Levonorgestrel)

  38. TERAPIA SOSTITUTIVA (HRT) HRT ESTROGENI PROGESTINICI

  39. HRT (HORMONE REPLACEMENT THERAPY) • Introdotta negli anni ’60 • Razionale: Dosi estrogeniche più basse del periodo fertili, sufficienti a bloccare i sintomi della menopausa e a prevenire le conseguenze a lungo termine dell’ipoestrogenismo

  40. EFFETTI A LUNGO TERMINE DELL’HRT: STUDI ANNI ‘90 • Prevenzione dell’osteoporosi post-menopausale • Minor rischio di fratture • Riduzione di eventi cardiovascolari Healty woman bias

  41. HRT in ITALIA

  42. Studio HERS(Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) • Hp: sfruttare l’effetto benefico degli E sull’apparato cardiovascolare per ridurre la recidiva di eventi coronarici acuti • BIAS: Pazienti anziane e per definizione malate • Risultati: Aumento del rischio di nuovi eventi coronarici Hulley et al. HERS study. JAMA 1998;280:6°5-613

  43. HRT in ITALIA

  44. WHY trial(Woman’s Health initiative) • OB: Valutare gli effetti a lungo termine di differenti interventi (HRT) in donne in post-menopausa • OUTCOMES: Incidenza di patologie cardiovascolari, neoplasie (mammella, endometrio, colon), fratture e demenza JAMA 2002; 288:321-333

  45. Women’s Health Initiative Trial 16.608 donne in postmenopausa arruolate tra il 1993 e il 1998 8.506 HRT combinata continua 0.625 mg CE + 2.5 mg MPA 8.102 placebo Drop-out: 42% HRT e 38% placebo Durata media dello studio: 5.2 anni Obiettivo dello studio: valutare il ruolo preventivo svolto dalla terapia sostitutiva JAMA, July 2002

  46. WHY trial(Woman’s Health initiative) • RISULTATI (CEE + MPA vs placebo): - RISCHIO CARDIOVASCOLARE - CA MAMMELLA - CA COLON - FRATTURE • BIAS:Popolazione arruolata nello studio (età media 63 aa, 20% oltr i 70 aa, con patologie croniche pre-esistenti) JAMA 2002; 288:321-333

  47. WHI e tumore della mammella 95% CI Rischio relativo Donne in terapia con HRT 1.26 1.00-1.55 Donne che non hanno mai utilizzato la terapia Donne che hanno utilizzato la terapia per < 5 anni Donne che hanno utilizzato la terapia tra 5 e 10 anni Donne che hanno utilizzato la terapia per > 10 anni 1.06 2.13 4.61 1.81 0.81-1.38 1.15-3.94 1.01-21.02 0.6-5.43 JAMA, July 2002

  48. HRT in ITALIA

  49. MWS Study(Million women study) • Studio prospettico. Informazioni raccolte durante programma di screening mammografico. • Risultati: modesto di DX di carcinoma mammario • ? Effetto di velocizzazione della crescita di tumori E-sensibili, da parte dell’HRT ? Eccesso di diagnosi JAMA 2002; 288:321-333

  50. RR di cancro della mammella correlato all’utilizzo di HRT Utilizzo dell’HRT Casi/popolazione Rischio relativo (95% FCI) Donne mai sottoposte ad HRT 2894/392757 1.00 (0.97-1.04) Donne attualmente in terapia 3202/285987 1.66 (1.60-1.72) HRT < 5 anni 579/81875 1.04 (0.95-1.12) HRT 5-9 anni 207/29395 1.01 (0.88-1.16) HRT  10 anni 79/12568 0.90 (0.72-1.12) 0.5 1.0 1.5 2.0 Million Women Study, Lancet 2003

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