Avances en reumatología pediátrica

1. Avances en reumatología pediátrica Dra. Cecilia Coto Hermosilla Servicio Nacional de Reumatología Pediátrica

2. ARTRITIS JUVENIL ACJ Artritis Crónica Juvenil (Europa) ARJ Artritis Reumatoidea Juvenil (EEUU) AIJ ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL (todos a partir del 2002) Romicka AM.[Classification criteria and clinical picture of juvenile idiopathic arthritis]Pol Merkuriusz Lek 2002 Feb;12(68):157-9} The terms juvenile chronic arthritis and juvenile rheumatoid arthritis--have been replaced by juvenile idiopathic arthritis (JIA). The term JIA was adapted to indicate a childhood onset (before the 16th. birthday) characterized primarily by arthritis lasting for at least 6 weeks, and the cause haven't been found so far.

3. ¿ES UNA SOLA ENFERMEDAD? ¿SON FORMAS VARIABLES DE PRESENTACIÓN Y EVOLUCIÓN DE UNA MISMA ENFERMEDAD? ¿SON VARIAS ENFERMEDADES DE CAUSA DIFERENTE ?

4. GENÉTICA 3 HAPLOTIPOS MAYOR RIESGO DRB1*08-DQA1*0401-DQB1*0402; DRB1*11-DQA1*05- DQB1*03; DRB1*1301-DQA1*01-DQB1*06, 1 HAPLOTIPO MENOR RIESGO DRB1*04-DQA1*03-DQB1*03 • Petty RE. Vinje O, Ramsey SE Hofer MF, Mouy R, Prieur AM, Merino R validaron los criterios ILAR en sus paises Canada, Francia, Suecia, España:cada patrón de asociación de HLA corresponde a un grupo diferente. Thomson W, et al. British Paediatric Rheumatology Study Group. Juvenile idiopathic arthritis classified by the ILAR criteria: HLA associations in UK patients. Rheumatology (Oxford) 2002 Oct;41(10):1183-9

5. CADA SUBGRUPO DE LA CLASIFICACIÓN DE LA ILAR PRESENTA PATRONES DE ASOCIACIONES DIFERENTES DE HLA , LO QUE SUGIERE QUE EL SISTEMA DE CLASIFICACIÓN DE LA ILAR DEBE DEFINIR GRUPOS GENETICAMENTE DIFERENTES DE PACIENTES . Thomson W, et al. British Paediatric Rheumatology Study Group. Juvenile idiopathic arthritis classified by the ILAR criteria: HLA associations in UK patients. Rheumatology (Oxford) 2002 Oct;41(10):1183-9

6. CADA SUBGRUPO DE ILAR ASOCIADO A DIFERENTES PATRONES DE HLA (HUMAN LEUCOCYTE ANTIGEN) ¿GRUPOS DE PACIENTES GENETICAMENTE DIFERENTES? Thomson W, et al. British Paediatric Rheumatology Study Group.Juvenile idiopathic arthritis classified by the ILAR criteria: HLA associations in UK patients.Rheumatology (Oxford) 2002 Oct;41(10):1183-9

7. hasta 1996 no criterios estandarizados para evaluar mejoría en niños con enfermedades reumáticas • No variables definidas • No definición de mejoría • No uniformidad en trabajos presentados • Creación de PRINTO (Pediatric Rheumatology International Trials Organization)

8. CRITERIOS PRELIMINARES DE MEJORÍA ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL 1.- Evaluación del médico de la actividad de la enfermedad (VAS). 2.- Evaluación de los padres o del niño de la sensación de bienestar (VAS). 3.- Habilidad funcional (CHAQ). 4.- # de articulaciones con artritis activa 5.- # de articulaciones con limitación a los movimientos (LOM) 6.- Velocidad de sedimentación globular. ALMENOS 30%DE MEJORÍA EN DATOS BASALES, EN 3 DE CUALQUIERA DE LAS 6 VARIABLES NO MÁS DE 1 VARIABLE CON EMPEORAMIENTO > 30% Giannini E, Ruperto N, Ravelli A, Lovell D et al. Preliminary Definition of improvement in Juvenile Artritis. Arthritis Rheum 1997;40:7:1202-1209 Ruperto N, Ravelli A et al. Performance of the preliminary definition of improvement in JCA treated with methotrexate. Ann Rheum Dis 1998;57:38-41

9. VALIDACIÓN DE DEFINICIÓN DE MEJORÍA • ARJ tratamiento metotrexate (10mg/m²/semana) • por 6 meses • Aplicación del perfil de 6 variables de respuesta al tto. • 73 pacientes (66%) mejoraron • 38 pacientes (34%) NO mejoraron • Validación de la definición de mejoría en 2/3 de • los pacientes Ruperto N, Ravelli A et al. Performance of the preliminary definition of improvement in JCA treated with methotrexate.Ann Rheum Dis 1998;57:38-41

10. Esta definición se adoptó por la Dirección de Alimentos y Medicinas (Food and Drug Administration [FDA]) como el resultado primario de todas las pruebas clínicas relacionadas con niños con JIA, y está reconocida oficialmente como la Definición de mejoría pediátrica 30 del Colegio Americano de Reumatología (American College of Rheumatology [ACR]). Albornoz MA. ACR formally adopts improvement criteria for juvenile arthritis (ACR Pediatric 30). ACR News 2002;21(7):3. Pediatric Rheumatology Online Journal Vol 2, No. 2 (108-113) 2004http://www.pedrheumonlinejournal.org

11. CRITERIOS PRELIMINARES DE RECAIDA • 6 variables (CRV: core response variables) 51 pacientes con ARJ poliarticular tratamiento con etarnecept • empeoramiento en 2/6 variables > o =40% sin mejoría al menos en 1 variable • empeoramiento en 3/6variables > o = 30% • cualquier empeoramiento del CHAQ, aumento de VSG, empeoramiento articulaciones afectadas > o= 10% • Brunner HI, Lovell DJ, Finck BK, Giannini EHPreliminary definition of disease flare in juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2002 May;29(5):1058-64

12. A Randomized Trial of Parenteral Methotrexate Comparing anIntermediate Dose With a Higher Dose in Children WithJuvenile Idiopathic Arthritis Who Failed to Respond toStandard Doses of Methotrexate MTX(15 mg/m²/semana) versus (30mg/m²/semana) con pacientes AIJ poliarticular que fracasaron con dosis MTX (8–12.5 mg/m2/semana). Nicolino Ruperto,1 Kevin J. Murray,2 Valeria Gerloni,3 Nico Wulffraat,4Sheila Knupp Feitosa de Oliveira, 5 Fernanda Falcini,6 Pavla Dolezalova,et al for the Pediatric Rheumatology International Trials Organization ARTHRITIS & RHEUMATISMVol. 50, No. 7, July 2004, pp 2191–2201. 2004, American College of Rheumatology

13. METOTREXATE Y AIJ 595 pacientes de 20 países Seguimiento por 6 meses ACR pediatric 30 (mejoría en 30%) MTX más alta dosis 80 pac. por 6 meses más ACR pediatric 30 (mejoría en 30%) ACR pediatric 50 (mejoría en 50 %) ACR pediatric 70 (mejoría en 70%) Control de la enfermedad: VSG normal, no actividad articular C

14. METOTREXATE Y AIJ EFICACIA DEL METOTREXATE SE ALCANZA CON DOSIS DE 15 mg/m²/semana POR VÍA PARENTERAL DOSIS MAYORES NO APORTAN MAYOR BENEFICIO TERAPÉUTICO 9 A 12 MESES TIEMPO NECESARIO PARA EVALUAR EFECTO TERAPÉUTICO TOTAL

15. Preliminary Criteria for Clinical Remission for Select Categories of Juvenile Idiopathic Arthritis AIJ oligoarticular (persistente y extendida) AIJ poliarticular (sero positiva y seronegativa) AIJ sistémica OBJETIVOS: CRITERIO DE ENFEMEDAD INACTIVA CRITERIO DE REMISIÓN CLÍNICA CAROL A. WALLACE, NICOLINO RUPERTO, and EDWARD H. GIANNINI for the Childhood Arthritis and Rheumatology Research Alliance (CARRA), The Pediatric Rheumatology International Trials Organization (PRINTO), and The Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group (PRCSG) The Journal of Rheumatology 2004; 31:2290-4

16. METODO Cuestionarios de Delphi 130 pediátras reumatólogos de 34 países Argentina,Austria, Belgica, Brasil, Bulgaria, Cánada, Chile, CUBA, República Checa,Dinamarca, Finlandia, Francia, Germania, Grecia, Hungria, India, Israel, Italia,Luxemburgo, Holanda, Noruega, Polonia, Arabia Saudita, Eslovaquia, Eslovenia, Africa del Sur, Corea del Sur, España, Suecia, Suecia, Turquia, Reino Unido, Estados Unidos, y Yugoslavia.

17. DEFINICIONES ENFERMEDAD INACTIVA NO articulaciones con artritis activa NO fiebre, rash, serositis, esplenomegalia, o linfoadenopatías generalizadas debidas a la AIJ NOuveitis activa (a definir) VSG oProtCRNORMALES (si se hacen los 2, ambos deben de ser normales) Evaluación global del médico : NO ENFERMEDAD ACTIVA

18. DEFINICIONES REMISIÓN CLÍNICA: 2 TIPOS Remisión clinica CON medicamentos: los criterios de enfermedad inactiva deben estar presentes al menos por 6 meses seguidos mientras el paciente este CON medicamentos. Remisión Clínica SIN medicamentos: Los criterios de enfermedad inactiva deben de estar presentes al menos 12 meses seguidos mientras el paciente esta SIN ningun medicamento anti atrítico o contra la uveitis

19. TECNICAS DE CONSENSO LOS CRITERIOS PRELIMINARES DE ENFERMEDAD INACTIVA Y REMISIÓN CLÍNICA CON Y SIN MEDICAMENTOS EN PROCESO DE VALIDACIÓN The Journal of Rheumatology 2004; 31:2290-4

20. Validación de AIJ inactiva y en remisión con y sin tratamiento “ A randomisedtrial of 6 months versus 12 months withdrawal of methotrexate in patientswith juvenile idiopathic arthritis in clinical remission” Años 2005-2007

21. VALIDACIÓN DEL PERFIL DE ACTIVIDAD DE LA ENFERMEDAD Y DEFINICIONES PRELIMINARES DE MEJORÍADEL LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO JUVENIL (LESJ) Y DE LA DERMATOMIOSITIS JUVENIL (DMJ) Paediatric Rheumatology INternational Trials Organization PRINTO Camogli Italy September 27-30, 2003

22. Finalidad del proyecto 1.-Establecer perfil de las medidas fundamentales para la actividad de la enfermedad -lupus eritematoso sistémico juvenil (LESJ) - dermatomiositis juvenil (DMJ) 2.-Validar ambos perfiles en amplio estudio internacional 3.-Establecer la definición de MEJORIA de LESJ y DMJ para ser usada en ensayos clínicos futuros

23. Validación estadística ¿ SON LAS VARIABLES DEL CORESET (PERFIL) RELEVANTES PARA MEDIR LA ACTIVIDAD DE LA ENFERMEDAD ? FASE DE VALIDACION

24. Datos demograficos y basales

25. Aplicación de diversas técnicas estadísticas para demostrar si son capaces de cambiar en el tiempo, si discriminan entre pacientes mejorados y no mejorados, si se relacionan entre si y con el patrón estandar (Cronbach, Pearson, regresión logística y otras)

26. Perfil final de la actividad de la enfermedad (AE) en el LESJ • Evaluación global del médico de AE :10 cm VAS • Calidad de vida relacionada con la salud:médico y/o padres • Evaluación global de padre/pacientes de AE:10 cm VAS • Parámetro de laboratorio inmunológico:anti-ADN → solo descriptivo • Evaluación renal:creatinina en el suero o proteinuria en 24horas • Instrumentos globales de AE:SLEDAI → ECLAM (or SLEDAI or SLAM)

27. Definiciones preliminares de mejoría • 2 de 5 variables mejoradas al menos un 50%, no más de 1 peor del 30%. • 2 de 5 variables mejorados al menos un 50%, no más de 1 peor del 30%, QUE NO PUEDE SER PROTEINURIA. • 2 de 5 mejoradas ≥40%, no más de 1 peor de > 30%. • 3 de 5 mejoradas ≥30%, no más de 1 peor de > 30%. • 2 de 5 mejoradas ≥50%, no más de 2 peor de > 30%.

28. Demographic data at baseline

29. Perfil FINAL de la actividad de la enfermedad en la DMJ • Evaluación final de AE por el médico :10 cmVAS • Fuerza muscular (100%):CMAS, MMT → CMAS • Evalución de laboratorio (98%): CPK, LDH, aldolase, AST/SGOT, ALT/SGPT → solo descriptiva • Evaluación de la habilidad funcional (98%): DI-CHAQ • Evaluación global de la AE por los padres:10 cm VAS • Calidad de vida relacionada con la salud:médico o padres • Instrumento global de AE (81%): DAS, MDAA → DAS

30. Criterios preliminares de mejoría para la DMJ • 3 de 6 mejor al menos 20%, no más de 1 peor más de 30%, el cual no puede del CMAS. • 3 de 6 mejor ³ 20%, no más de 2 peor ³ 25%, el cual no puede ser MMT (CMAS) (Lisa Rider’s project) • 3 de 6 mejor al menos 20%, no más de 2 peor más de 30%, no puede ser CMAS. • 2 de 6 mejor al menos 40%, no más de 1 peor más de 30%,no puede ser el CMAS.

31. Conclusiones finales • PRINTO propone: • Un perfil validado de medidas de evaluación de la actividad de LESJ y DMJ. • La definición de mejoría para evaluar la respuesta a la terapia en futuros estudios clínicos a corto plazo

32. PROYECTO DEL SITIO EN INTERNET (WEBSITE) • El proyecto combinado PRINTO/PRES prepara un sitio web dirigido a las familias con la información siguiente • Artículos de las enfermedades reumáticas en pediatría • Lista de los centros de reumatología pediátrica • Lista de las asociaciones de ayuda familiar LA INFORMACION ESTA TRADUCIDA EN LOS IDIOMAS DE LOS PAISES QUE PERTENECEN A PRINTO/PRES

33. PRINTO/PRES international website for families ofchildren with rheumatic diseases: www.pediatric-rheumatology.printo.it Ruperto, P Garcia-Munitis, L Villa, M Pesce, A Aggarwal, A Fasth, T Avcin, S-C Bae, Z Balogh,C Li, J De Inocencio, for the Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO) and the Paediatric Rheumatology European Society (PRES) Ann Rheum Dis 2005;000:1–7 31-03-05

34. www.pediatric-rheumatology.printo.it

35. Este sitio es el resultado de la colaboración entre PRINTO (Paediatric Rheumatology Trials Organisation, en español Organización Internacional de Estudios sobre Fármacos en Reumatología Pediátrica) y PRES ( Paediatric Rheumatology European Society ,en español Sociedad Europea de Reumatología Pediátrica) realizado con el financiamiento de la Unión Europea (contrato número 2001CVG4-808).PRINTO es una red de investigación internacional, sin fines de lucro, creada en 1996 por 14 países Europeos (ahora son 43 países de Europa y extra-europeos). El objetivo principal es el de promover, facilitar y coordinar el desarrollo, la gestión y el análisis de los estudios para evaluar la eficacia y la seguridad de las terapias con fármacos y la calidad de vida y evolución de los niños con enfermedades reumáticas pediátricas. Forman parte de PRINTO universidades y hospitales que están activamente comprometidos en las investigaciones y en la atención médica de niños con enfermedades reumáticas pediátricas.PRES es una sociedad científica internacional que trabaja en el campo de la reumatología pediátrica. La misión de PRES es promover los conocimientos sobre enfermedades reumáticas, estimular la investigación en esta rama, divulgar la información en congresos y publicaciones, proveer lineamientos guías y estandarizados para la formación de médicos y personal sanitario relacionado con la práctica de la reumatología pediátrica. Además PRES facilita la coordinación de las actividades de reumatología pediátrica dentro de Europa, por ejemplo el presidente de PRINTO y el presidente del comité de reumatología pediátrica de la EULAR (European League Against Rheumatism, en español Liga europea contra el reumatismo) tienen un puesto permanente en el consejo directivo de PRES.El sitio está dividido en 3 secciones:La primera sección,llamada "informativa" tiene como objetivo informar a los padres de los niños acerca de las características más importantes de las principales enfermedades reumáticas en pediatría. (¿que es?, ¿cuales son los tratamientos?). La segunda sección, llamada "centros" contiene las direcciones de los centros de reumatología pediátrica, cuyos médicos son miembros de PRINTO y/o de PRES. Esta lista será actualizada regularmente y no pretende ser exhaustiva. En la tercera sección, llamada "familia" encontrará las direcciones de las Este sitio es el resultado de la colaboración entre PRINTO (Paediatric Rheumatology Trials Organisation, en español Organización Internacional de Estudios sobre Fármacos en Reumatología Pediátrica) y PRES ( Paediatric Rheumatology European Society ,en español Sociedad Europea de Reumatología Pediátrica) realizado con el financiamiento de la Unión Europea (contrato número 2001CVG4-808).PRINTO es una red de investigación internacional, sin fines de lucro, creada en 1996 por 14 países Europeos (ahora son 43 países de Europa y extra-europeos). El objetivo principal es el de promover, facilitar y coordinar el desarrollo, la gestión y el análisis de los estudios para evaluar la eficacia y la seguridad de las terapias con fármacos y la calidad de vida y evolución de los niños con enfermedades reumáticas pediátricas. Forman parte de PRINTO universidades y hospitales que están activamente comprometidos en las investigaciones y en la atención médica de niños con enfermedades reumáticas pediátricas.PRES es una sociedad científica internacional que trabaja en el campo de la reumatología pediátrica. La misión de PRES es promover los conocimientos sobre enfermedades reumáticas, estimular la investigación en esta rama, divulgar la información en congresos y publicaciones, proveer lineamientos guías y estandarizados para la formación de médicos y personal sanitario relacionado con la práctica de la reumatología pediátrica. Además PRES facilita la coordinación de las actividades de reumatología pediátrica dentro de Europa, por ejemplo el presidente de PRINTO y el presidente del comité de reumatología pediátrica de la EULAR (European League Against Rheumatism, en español Liga europea contra el reumatismo) tienen un puesto permanente en el consejo directivo de PRES.El sitio está dividido en 3 secciones:La primera sección,llamada "informativa" tiene como objetivo informar a los padres de los niños acerca de las características más importantes de las principales enfermedades reumáticas en pediatría. (¿que es?, ¿cuales son los tratamientos?). La segunda sección, llamada "centros" contiene las direcciones de los centros de reumatología pediátrica, cuyos médicos son miembros de PRINTO y/o de PRES. Esta lista será actualizada regularmente y no pretende ser exhaustiva. En la tercera sección, llamada "familia" encontrará las direcciones de las asociaciones de ayuda familiar con las que puede entrar en contacto. El principal objetivo de estas asociaciones es dar consejos sobre como afrontar mejor los problemas de la vida diaria de las familias de niños reumáticos. Esta lista será actualizada regularmente y no pretende ser exhaustiva.Las informaciones presentadas en este sitio han sido recopiladas en un cuestionario sobre enfermedades reumáticas en pediatría creado por PRINTO, aprobado por PRES y enviado a 43 países. Cuba 12/2003

36. . INTRODUCCIÓN ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO Anticuerpos Antifosfolípido; Lupus Neonatal DERMATOMIOSITIS JUVENIL ESCLERODERMIA ESPONDILOARTROPATÍAS JUVENILES ENFERMEDAD DE KAWASAKI PÚRPURA DE SCHÖNLEIN-HENOCH VASCULITIS PRIMARIAS SISTÉMICAS JUVENILES POCO FRECUENTES Poliarteritis nodosa; Arteritis de Takayasu; Granulomatosis de Wegener; Otras vasculitis FIEBRE REUMÁTICA Y ARTRITIS REACTIVA POST-ESTREPTOCÓCICA ENFERMEDAD DE BEHÇET ARTRITIS DE LA ENFERMEDAD DE LYME SÍNDROMES DOLOROSOS Fibromialgia; Síndrome de dolor musculoesquelético idiopático localizado; Eritromelalgia; Dolores de Crecimiento; Hipermovilidad articular; Sinovitis Transitoria; Síndrome Patelofemoral o Condropatía rotuliana; Epifisiolisis femoral; Osteocondrosis; Enfermedad de Perthes; Enfermedad de Osgood-Schlatter; Enfermedad de Sever; Enfermedad de Freiberg; Enfermedad de Scheuermann SINDROMES FEBRILES RECURRENTES ASOCIADOS A ANOMALÍAS GENÉTICAS TRAPS (Síndrome Periódico Asociado al Receptor del TNF); MAPS (Síndrome Febril Periódico asociado a la Mevalonato Quinasa, Síndrome Hiper IgD); CINCA (Síndrome Inflamatorio Crónico Neurológico, Cutáneo y Articular); Síndrome de Muckle-Wells y Urticaria familiar por frío; PFAPA (Síndrome de Fiebre Periódica, Aftas, Faringitis y Adenitis) FIEBRE MEDITERRÁNEA FAMILIAR EFECTOS SECUNDARIOS DEL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO Antiinflamatorios no esteroideos (AINE); Ciclosporina A; Gammaglobulina Intravenosa; Corticosteroides; Azatioprina; Ciclofosfamida; Metotrexato; Hidroxicloroquina; Sulfasalazina; Colchicina; Agentes Anti-TNF

38. TRADUCCION PRINTO national coordinators who adapted the original translation to the language of their country: Sulaiman Al-Mayouf, MD (Riyadh, Saudi Arabia), Boel Andersson-Gare (Jonkoping, Sweden), Rym Hajri Ben Ammar, MD (El Menzah, Tunisia), Ruben Burgos-Vargas, MD (Mexico City, Mexico), Cecilia Coto Hermosilla, MD (Habana, Cuba), Carmen de Cunto, MD (Buenos Aires, Argentina), Stella Maris Garay, MD (La Plata, Argentina), Michae¨l Hofer, MD (Lausanne, Switzerland), Christian Huemer, MD, Prof (Bregenz, Austria), Rik Joos, MD (Gent, Belgium), Anton Jordi, MD (Barcelona, Spain), Claudia Machado, MD (Botucatu, Brasil), Marta Miranda, MD (Providencia Santiago de Chile, Chile), Kevin Murray, MB.BS., FRACP (Perth, WA, Australia), Oscar Porras, MD, PhD Chief Immunology (San Jose, Costa Rica), Madeleine Rooney, MD, MRCP (Belfast, Ireland), Yvonne See, MD (Singapore, Singapore), Charles Spencer (Chicago, IL, USA).