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Comorbilidad en Trastornos de Ansiedad y Abuso de Sustancias

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Comorbilidad en Trastornos de Ansiedad y Abuso de Sustancias. Dr Pablo Fernando Socolsky Agosto 2009 Cìrculo Mèdico de Rosario (APR) [email protected] Introducciòn.

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comorbilidad en trastornos de ansiedad y abuso de sustancias
Comorbilidad en Trastornos de Ansiedad y Abuso de Sustancias

Dr Pablo Fernando Socolsky

Agosto 2009

Cìrculo Mèdico de Rosario (APR)

[email protected]

introducci n
Introducciòn
  • En los ùltimos años, es notable el incremento de consumo de alcohol, sustancias de abuso, psicofàrmacos en la poblaciòn general.
  • No contamos con datos confiables en nuestro medio con respecto a las personas que consultan por esta problemàtica , en relaciòn a si presentan trastornos psicopatològicos asociados.
slide3
En E.E.U.U, se ha relevado por intermedio del Estudio ECA ( Regier,et al 1990), que un importante nùmero de pacientes con TUS y Abuso de Alcohol presentan en comorbilidad algùn trastorno Psiquiàtrico.
slide4
EZQ  33,7% T x Alcohol / 27,5 % TUS
  • T P Antisocial  83,6% alguna forma de TUS
  • T Afectivos  32% TUS ( TD)
  • TD  21,8% T x Alcohol
  • TBP I  Prevalencia Abuso de Sustancias  60,7%
  • TBP I  Dtico T x Alcohol 46,2% / TUS 40,7%

Comorbidity of Mental Disorder-Regier et al JAMA 1990

trastornos de ansiedad
Trastornos de Ansiedad
  • Prevalencia de 14,6%.
  • 23,7%  1 o màs TUS
  • Fobias  12,6%
  • TP  35,8%
  • TOC 32,8%

Comorbidity of mental Disorders-Regier et al JAMA 1990

slide6
La comorbilidad entre TUS y Trastornos Psiquiàtricos, no sòlo es frecuente, sino que requiere de una precisa y rigurosa evaluaciòn, para poder detectar un Diagnòstico dual.
slide7
Wilk,J. et al, (2006) han realizado un estudio en donde investigan patrones de comorbilidad en la pràctica clìnica psiquiàtrica diaria, reuniendo evidencia de menor detecciòn y subdiagnòstico.
slide8
Segùn Schuckit,M (2006) las relaciones entre TUS y las demàs condiciones psiquiàtricas, deben distinguirse segùn las siguientes cuatro posibilidades:
  • Independiente uno de otro.
  • Uno intenta curar al otro.
  • Uno es consecuencia del otro.
  • Uno desenmascara o pone en marcha al otro

Referencias Bibliogràficas(2) (8).

slide9
1. Independiente uno de otro

Cada uno de los trastornos se desarrolla de manera independiente y sigue su propio curso evolutivo.

Su presentaciòn en la misma persona ocurre por azar o por la consecuencia de factores presdisponentes que pueden dar lugar a uno u a otro trastorno ( estrès, personalidad, condiciones de crianza, influencias genèticas)

slide10
2. Uno intenta curar al otro

El segundo trastorno es el recurso utilizado por el paciente para aliviar

los sìntomas del primero o para aliviar los efectos secundarios de los medicamentos para tratar al primero

( Alcoholismo para atenuar los sìntomas de Fobia Social – el segundo trastorno toma en gral un curso dependiente del primero)

slide11
3. Uno es consecuencia del otro

Son los cuadros psiquiàtricos temporarios inducidos por momentos especìficos de la evoluciòn de los trastornos por uso de sustancias:

 Psicosis causada x intoxicaciòn anfetamìnica

 Depresiòn causada x abstinencia de la cocaìna

slide12
4. Uno desenmascara o pone en marcha al otro

El primer trastorno desenmascara o pone en marcha al segundo, y èste una vez iniciado sigue su propio curso.

Èsto supondrìa cambios neurobiològicos causados por el uso de sustancias, darìan razòn fisiopatològica al segundo trastorno

( La psicosis Esquizofrenica causada por la intoxicaciòn crònica con estimulantes )

relaci n entre ta y alcohol
Relaciòn entre TA y Alcohol
  • La conexiòn entre TA y consumo de alcohol es bidireccional y compleja.
  • En FS y Agorafobia los problemas x Alcohol comienzan despuès ( intento de controlar la ansiedad)
  • TAG y TP  el consumo de alcohol comienza antes o al mismo tiempo
  • TOC  antes despuès o al mismo tiempo que el consumo de alcohol

Kushner M, et al “The Relation Between Alcohol Problems and the Anxiety Disorders” Am J Psychiatry 1990

modelos etiol gicos de comorbilidad
Modelos Etiològicos de Comorbilidad
  • Trastorno de Ansiedad promueve Alcoholismo
  • Alcoholismo promueve al TA

Kushner M, et al “ The Relationship Between Anxiety Disorders and Alcohol Use disorders: A Review of Major Perspectives and Findings” Clinical psychology Review, vol 20, 2000

modelos etiol gicos de comorbilidad1
Modelos Etiològicos de Comorbilidad
  • Etiologìa Compartida  componente familiar  3º Factor
  • Complejidad

Kushner M, et al “ The Relationship Between Anxiety Disorders and Alcohol Use disorders: A Review of Major Perspectives and Findings” Clinical psychology Review, vol 20, 2000

modelos etiol gicos de comorbilidad2
Modelos Etiològicos de Comorbilidad
  • El proceso de interacciòn entre ansiogènesis y disminuciòn de ansiedad, podrìa explicar la etiologìa de la comorbilidad
  • En las personas que disminuye la ansiedad inmediatamente despuès de ingerir alcohol  junto con la actitud expectante de que la misma pueda incrementarse si deja de tomar APARECE UN EMPEORAMIENTO GENERAL DE LA ANSIEDAD SI LOS SUJETOS CONTINÙAN BEBIENDO
  • Es posible que los individuos con TA sean màs propensos a desarrollar sìntomas de abstinencia
  • Individuos con TA son màs vulnerables para instalarse en un cìrculo vicioso de reforzamiento ascendente de bebidas alcohòlicas  generando REDUCCIÒN E INDUCCIÒN DE ANSIEDAD

( Kushner , 1990)

slide18
Alcohol y control de Ansiedad
  • Alcohol e Inducciòn de Ansiedad
  • Ansiedad y consumo prolongado de Alcohol
  • Ansiedad y Abstinencia de Alcohol

Kushner M, et al Am J Psychiatry 1990

Kushner M, et al Clinical Psychology Review 2000

trastorno de ansiedad generalizada
Trastorno de Ansiedad Generalizada
  • Los sìntomas caracterìsticos del TAG  difìciles de distinguir en pacientes con intox aguda a estimulantes o abstinencia de alcohol , BZD u opiàceos.

Dificultad diagnòstica: varìa la prevalencia de TAG y TUS

  • Estudios han valorado TAG afecta entre 8,3 y 52,6% a individuos con dependencia a Alcohol (Kushner,1990)
  • Massion et al, 1993 TAG , 11% tenìan historia de TUS.
  • Prevalencia de TAG en individuos con terapia de sustituciòn con Metadona 21%

TAG en dependientes a Cocaìna 8% (Milby et al,1996)

trastorno de ansiedad generalizada1
Trastorno de Ansiedad generalizada
  • IRSS, VLF, ADT y Anticonvulsivantes, han sido efectivos en la reducciòn de sìntomas en individuos sin TUS
  • En pacientes que presentan TAG y TUS las BZD deben evitarse
  • IRSS y VLF: opciòn razonable en comorbilidad TAG y TUS
  • AC: Gabapentin-Pregabalina en pacientes refractarios o no respondedores. Opciòn razonable en comorbilidad TAG y TUS
  • Antipsicòticos Atipicos.
trastorno de ansiedad generalizada2
Trastorno de Ansiedad Generalizada

“Psychopharmacological Treatment Algorith For GAD” Journal of Psychopharmacology, oct 2008

  • Pacientes con actual o reciente Abuso o Dependencia de sustancias
  • Pacientes con historia, pero no uso actual de Sustancias de abuso
slide22
Si el paciente presenta problemas c/ Alcohol:
  • Naltrexona (Srisurapanont and Jarusurain,2005)
  • Acamprosato (Verheul, et al 2004)
  • Topiramato (Johnson, et al, 2004)

Individuos Dependientes a Cocaìna:

  • Disulfiram  Puede ser valorado para prevenciòn de recaìdas ( Carroll K, 2004)
naltrexona
Naltrexona
  • Antagonista opioide no especìfico  bloquea receptores mu,delta y kappa.
  • Gran afinidad por receptores mu
  • Reduce el reforzamiento positivo, los efectos placenteros del alcohol
  • Reduce el craving

SE POSTULA QUE EL BLOQUEO DE Rc mu EJERCERÌA LA ACCIÒN DE NTX  INTERFERIRÌA CON LA LIBERACIÒN DE DOPAMINA INDUCIDA POR EL ALCOHOL EN EL NÙCLEO ACUMBENS (Nac)

Acciòn màs importante  disminuciòn del placer y recompensa 2º al consumo de alcohol, con la consecuente disminuciòn de conductas de bùsqueda.

Opioides  involucrados en la anticipaciòn condicionada de los efectos placenteros que genera el consumo  explicarìa el efecto de evitar la 1º recaìda.

naltrexona1
Naltrexona
  • NTX  evitarìa recaìdas mediante la disminuciòn del placer luego del consumo al disminuir la acciòn opioide sobre los rc mu.
  • NTX  Reducciòn del craving ( moderada) no serìa la acciòn + importante.

ESTUDIOS DE EFICACIA

NTX  en dependencia alcohòlica(DA) a dado resultados controversiales:

  • Variabilidad de poblaciones estudiadas
  • Tipo de tto psicosocial adyuvante
  • Subtipos biològicicamente heterogèneos de personas con DA
  • Diferentes niveles de adherencia al tto con NTX

En 1992  2 EC contra PBO  demostraron

Reducciòn de Tasa de recaìda

Reducciòn de craving

Disminuciòn en la frecuencia en la ingesta alcohòlica en ttoscon NTX

naltrexona2
Naltrexona

VARIABLES DE RESPUESTA FAVORABLE A NTX

  • Pacientes con inicio de alcoholismo (AA) antes de los 25 años
  • Historia familiar de alcoholismo
  • Historia de abuso de otras sustancias
  • Craving severo

Wilkins JN. Traditional pharmacotherapy of alcohol dependence. J Clin Psychiatry; 2006

naltrexona3
Naltrexona

Eventos adversos :

Nauseas (14%)

Cefaleas (15%)

Mareos (12%)

Astenia (10%)

Hepatotoxicidad  puede ocurrir en dosis mayores a las recomendadas para la dependencia alcohòlica

Precauciones  Monitoreo de opioides en orina antes de iniciar tto con NTX

Indicaciones y forma de uso:

Dosis inicio : 25 mg / dìa ( para mejor tolerabilidad)

Dosis terapèutica usual: 50 a 100 mg /dìa

Tasa de adherencia usual  40 a 87%  ALTOS NIVELES DE INCUMPLIMIENTO

topiramato
Topiramato

Derivado Fructopiranosa

Aprobado por FDA sòlo para tto Epilepsia

Està siendo evaluado en el tto de Dependencia Alcohòlica x sus efectos a nivel de los sitemas Gabaèrgicos y Glutamatèrgicos

Mecanismo de acciòn:

  • Canales de Na y Ca
  • Inhibe la activaciòn de los subtipos de rc Glutamatèrgicos AMPA y Kainato
  • Estimula el subtipo de rc GABA A
  • Inhibe debilmente la Anhidrasa Carbònica
topiramato1
Topiramato

TPM  Aumenta la actividad GABA y podrìa disminuir la liberaciòn extracelular de Dopamina en el Area tegmental ventral e inhibir la actividad del Glutamato a nivel de rc AMPA en el circuito mesolìmbico

Estudios recientes  efectos del TPM en el nivel plasmàtico de B endorfinas en ratas criadas para alta o baja preferencia al alcohol

Demuestran que TPM  modularìa el sistema opioide endògeno, el cual se halla implicado en el alcoholismo

Oural LActualizaciòn en tratamiento psicofarmacològico de la dependencia alcohòlica. Vertex XIX, Nº 77, 2008

topiramato2
Topiramato

Estudios de eficacia:

ECR 2º Ciego comparado con PBO  12 s

Participaron 150 individuos con DA

75 TPM / 75 PBO

TPM  300mg /dìa significativamente superior a PBO

Objetivos:

  • Mejorar la discontinuaciòn de consumo de alcohol x disminuciòn craving
  • + efectivo que PBO en reducir la cantidad de bebidas consumo dìa y dìas de consumo
  • Reducciòn de porcentaje de dìas de consumo fuerte
  • Incrementò el porcentaje de dìas de abstinencia

Fueron medidos 3 elementos del funcionamiento psicosocial

  • Grado de severidad de dependencia
  • Calidad de vida
  • Daños consecuentes al consumo de alcohol

EN TODOS LOS PARÀMETROS TPM FUE SUPERIOR A PBO

Johnson BA, Oral Topiramate reduces the consequences of drinking and improves the quality of life of alcohol-dependent individuals. Arch Gen Psychiatry 2004

topiramato3
Topiramato

Eventos adversos:

  • Trastornos cognitivos

Debilitamiento de la atenciòn / concentraciòn

Trastorno de memoria acorto plazo Pensamiento enlentecido

Dificultades en hallar las palabras

En relaciòn a  Dosis altas de TPM / Titulaciòn ràpida / Politerapia

  • Acidosis metabòlica Dosar CO2 o Bicarbonato serico en sangre venosa / realizar gases en sangre arterial ante 1 cirugìa
  • Urolitiasis
  • Disminuciòn de Peso
  • Glaucoma agudo bilateral de àngulo estrecho
topiramato4
Topiramato

Indicaciones - Formas de uso

  • Recomendado para reducir la frecuencia de ingesta de alcohol e incrementar la abstinencia

Precauciones en la administraciòn:

  • Evaluar fc renal en pacientes gerontes
  • Titulaciòn lenta ( para reducir riesgo de evetos adversos)
  • Se recomienda escalar 25 mg x semana
trastorno de p nico
Trastorno de Pànico
  • 36% presenta comorbilidad con TUS
  • El riesgo de comorbilidad con TUS en pacientes con TP  2,4 veces superior que en la poblaciòn general (Regier et al 1990)
  • La prevalencia TP/ agorafobia en pac Alcohòlicos  5 al 42% (Kushner,1990)
  • TP en pac mantenimiento con metadona 7 al 13%
  • TP en pac Dependientes Cocaìna 64% (Louie A, 1989)
trastorno de p nico1
Trastorno de Pànico
  • IRSS, ADT, IMAO y BZD han demostrado eficacia TP en individuos sin TUS.
  • IRSS y BZD Tratamiento stàndardTP
  • IRSS Y ADT, no han sido evaluadas de manera sistemàtica en TP y TUS.

Latencia en inicio de acciòn

  • IRSS  modesto efecto en disminuciòn del consumo de alcohol / no presentan potencial de abuso / perfil tolerabilidad seguridad.
  • Anticonvulsivantes

Gapapentin (Pande et al, 2000)

Ac Valproico: Utilizado en TP comorbilidad con Alcoholismo / TP y TUS. ( Van Ameringen et al 2004)

fobia social
Fobia Social
  • FS alto ìndice de comorbilidad con otros trastornos psiquiàtricos ( TUS )
  • Estudios de T x uso de Alcohol y FS  ìndices de comorbilidad de 8 al 56%

(Kushner,1990)

  • El inicio de FS precede al abuso o dependencia alcohòlica
  • FS en dependientes cocaìna13,9%
  • En casi todos los casos FS precede al inicio de

dependencia a cocaìna. ( Brady K, et al 2005)

fobia social1
Fobia Social
  • IRSS (Paroxetina-Sertralina) VLF aprobados por FDA para tto FS.
  • IRSS - VLF - Gabapentin y Pregabalina podrìan ser de 1º elecciòn en FS y TUS / Alcoholismo (Verduin, 2007 - Martinotti, 2009)
  • Paroxetina  FS y Alcoholismo ( Randall et al,2001 )
  • Topiramato  FS ( Van Ameringen et al, 2004 )
  • Gabapentin  FS ( Pande et al 1999)
  • Pregabalina  FS (Feltner et al 2000)
  • Pregabalina  FS ( Pande et al, 2004)
  • Ac Valproico / Tiagabine / Levetiracetam.
fobia social2
Fobia Social

Antipsicoticos atìpicos:

  • Quetiapina  25mg (DU) ante situaciones de exposiciòn

( no presentò resultados satisfactorios) (Donahue, 2009)

  • Quetiapina  ECC en monoterapia  QTP 400mg/dìa vs PBO dte 8 semanas.

Resultados: no fue relevante con respecto al objetivo 1º …

El 40% pacientes ttos con QTP  mejoraron CGI / contra 0% del grupo PBO( Vaishnavi, 2007)

slide37
TOC
  • Reportes de comorbilidad entre TOC y Trastornos Psiquiàtricos
  • Comorbilidad entre TOC y TUS menos frecuente

Estudios para el tto de “Seeking Alcoholic”, el 3 al 12 %  TOC ( Kushner,1990)

El riesgo para desarrollar TOC fue estimado en 5,6 veces > para consumidores de cocaìna y marihuana ( Regier,1990)

2,9% pac en tto mantenimiento con metadonaTOC

slide38
TOC
  • No hay ensayos controlados para el tto de la comorbilidad TOC y TUS

Antidepresivos:

IRSS son recomendados como 1º lìnea de tratamiento en TOC y TUS

Clorimipramina  Puede reducir el umbral convulsivo  pacientes con DA o a BZD en particular en los estados de abstinencia ( Brady , 2005)

Anticonvulsivantes:

Como potenciadores de IRSS, en respondedores parciales.

Topiramato / Gabapentin / Ac Valproico ( Van Ameringen,2004)

Pregabalina  opciòn terapèutica en pacientes con Dependencia alcohòlica y T psiquiàtricos comòrbidos, con buenos resultados y adecuada tolerancia (Martinotti, 2008;2009)

Antipsicòticos:

Como estrategia de potenciaciòn de IRSS  Haloperidol /Risperidona

(Van Ameringen, 2004)

slide39
TEPT
  • Exposición a una situación directa o indirecta de trauma.
  • Posibilidad de muerte daño o heridas severas para sí u otras personas (asalto, accidentes, actos de violencia, situaciones de catástrofe).
  • Temor intenso o sensación de parálisis.
tept dimensiones sintom ticas
TEPT: Dimensiones Sintomàticas
  • Repeticiones vívidas del hecho traumático, en forma de pensamientos intrusivos, percepciones, recuerdos, sueños o pesadillas (espontáneas o en respuesta a situaciones contextuales al traumatismo).
  • Evitación persistente de los estímulos asociados al trauma.
  • Estado de hipervigilancia:

Trastorno del sueño

Trastorno de la concentración

Irritabilidad-disminución en el umbral para experimentar reacciones de miedo o temor.

slide41
TEPT

Cuadro clìnico de suma complejidadAlta prevalencia en la cultura occidental (violencia doméstica/urbana, accidentes, conflictos sociales o bélicos).

  • Comorbilidad:

Depresión (70%)

Dependencia alcohòlica (prevalencia del 68%)

Abuso de sustancias ( prevalencia a lo largo de la vida mayor al 50%)

Elevado nivel de sufrimiento

Padecimiento crònico de dificil recuperaciòn

Elevado ìndice de tentativas de suicidio

( Ansis, 2004 – Goldstein, 2006)

slide42
TEPT
  • Las respuestas terapèuticas pueden variar de acuerdo a la modalidad y caracterìsticas de cada evento traumàtico

( si corresponde a una catàstrofe natural, una situaciòn de guerra o un hecho de violencia o abuso sexual, en relaciòn al gènero, grado de severidad y tiempo transcurrido desde el inicio del trastorno)

tept tratamiento psicofarmacol gico
TEPT: Tratamiento Psicofarmacològico
  • IRSS  1º elecciòn en tto de TEPT
  • VLF / MTZ / NFD / TZD / BPN
  • Gabapentin / Topiramato / Lamotrigina /AcVal /CBZ/ OxCBZ/ Tiagabine
  • QTP/ RIS/ OLZ /CLZ

Van Ameringen M, et al.“ Antiepileptic Drugs in the treatment of Anxiety Disorders”. Drugs 2004.

Asnis G, et al. “ SSRIs versus non-SSRIs in Post-traumatic Stress Disorder” Drugs 2004

__________________________________________________________

Estudios en TEPT Y TUS:

  • Sertralina TEPT y Alcohol (Brady K, et al.1995)
  • Bupropion TEPT y Nicotina (Hertzberg, et al.2001)
  • Quetiapina TEPT y Alcohol ( Monnelly, et al .2004 )
  • Sertralina TEPT y Alcohol ( Brady K, et al. 2005 )
tbp y abuso de sustancias
TBP y Abuso de Sustancias

Prevalencia 60,7% con TUS en pacientes BP

47%  abuso o dependencia a Alcohol

41 %  abuso y / o dependencia a otras sustancias

Epidemiologic Catchment Area ( ECA )

1. Algunos T del Animo como el TBP pueden ser 2º al TUS

2. TUS puede precipitar la manifestaciòn de un TBP latente

3. Manìa o Hipomanìa produce deshinibiciòn – debilitamiento del juicio

 actos impulsivos  consumo de sustancias adictivas

4. “ Teorìa de automedicaciòn ”  Khantzian  intento de aliviar los sìntomas x medios farmacològicos

Alcohol, opiàceos, BZD para la excitaciòn o ansiedad

Drogas estimulantes ( anfetaminas – cocaìna ) para la depresiòn o apatìa

5. Las dos patologìas inducen un tipo de sensibilizaciòn neuronal llamado encendido o Kindling y se potencian reciprocamente

tbp y abuso de sustancias1
TBP y Abuso de Sustancias

Cual es la causa de tan alta comorbilidad?

La evidencia sugiere que el incremento del consumo de alcohol o cocaìna

es màs comùn durante las fases de hipomanìa, manìa o estados mixtos

Que busca el paciente comòrbido?

Alivio del padecimiento ? ……… Mantener la euforia?

presentaci n cl nica de tb con tus
Presentaciòn clìnica de TB con TUS

Estados mixtos

Ciclado ràpido

Remisiòn màs lenta

Mayor nùmero de internaciones

Mayor tentativa de suicidios

Comienzo màs precoz

Refractarios al Litio

Menor adherencia al tratamiento

modificaci n del curso del tbp
Modificaciòn del curso del TBP

Ciclos ràpidos

Estados mixtos

Impulsividad

Agresividad

Suicidio

Desestabilizaciòn

T del sueño

Recuperaciòn

Màs lenta

Falla en la

Adherencia

Menor eficacia

en la

medicaciòn

 

Alcohol y Drogas de

Abuso

conclusiones
Conclusiones
  • Pacientes con abuso de alcohol y/o sustancias presentan con frecuencia TA
  • El tratamiento del TA mejora o remite el abuso de sustancias
  • El uso de BZD en èsta poblaciòn no es conveniente
  • No hay suficiente evidencia de ECC en comorbilidad TA y TUS
  • IRSS  1º elecciòn en la mayorìa de algoritmos para TA
  • Anticonvulsivantes Razonable elecciòn en TA y TUS
  • Antipsicòticos Atìpicos: alternativa en TA y T x Alcohol y/o TUS  TEPT ( Halsband S, Socolsky P .“Comorbilidades en Psiquiatrìa” en prensa)
slide51
“El concepto de texto definitivo, no corresponde sino a la religión o al cansancio”.Jorge Luis Borges “Pròlogos”Torres Agüero, Editor
referencias bibliogr ficas
Referencias Bibliogràficas
  • Brady K, Verduin M “Pharmacoterapy of comorbid mood, anxiety, and substance use disorders. Substance Use & Misuse 2005, 40:2021-2041
  • Goldchluk A, Herbst,L”Efectos psiquiàtricos permanentes en ex abusadores de marihuana o de estimulantes”.Vertex rev arg psiquiat.2008;Vol XIX:503-511
  • Halsband,Sergio “El uso de los anticonvulsivantes como ansiolìticos”.Psicofarmacologìa Rev,6:36, Febrero 2006.Ed Sciens
  • Kushner,M “The relation between alcohol problems and the anxiety disorders”. Am j Psychiatry 1990; 147:685-695.
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  • Monnelly E,Ciraulo D, Knapp C,Lo Castro, Sepùlveda I”Quetiapine for treatment of alcohol dependence” J Clin Psychopharmacology 2004;24. 532-535.
  • Louie A, et al “Treatment of cocaine-induced panic disorder” Am j Psychiatry 1989;146:40-44
  • Schuckit M, “ Comorbidity between substance use disorders and psychiatric conditions” Addiction,101 ( Suppl.1). 76-88.
  • Van Ameringen M, Mancini C, Pipe B, Bennett M “ Antiepileptic drugs in the treatment of anxiety disorders, role in therapy. Drugs 2004: 64 (19):2199-2220.
  • Regier D et al “Comorbidity of mental disordrs with alcohol and other drug abuse”: results from the Epidemiologic catchement area (ECA) Study. JAMA, 1990;264 :2511-2518.
  • Wilk J et al “Comorbidity patterns in routine psychiatric practice: is there evidence of underdetection and underdiagnosis ?”Comprehensive psychiatry Elservier 47 (2006)258-264
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