Audrey Dewailly

1. Audrey Dewailly Sophie Croxo vous présentent l’histoire très compliquée d’une molécule: ® aprépitant

2. Qu’est ce que la substance P ? = un neuropeptide de la famille des tachykinines Elle se localise surtout au niveau du SNC Son action est centrale et périphérique: • neurotransmetteur de la douleur • entraîne des variations du comportement, neurochimiques • contrôle le vomissement • DoncJoue un rôle dans: • la douleur, la migraine, l’inflammation, l’anxiété • la schizophrénie, les vomissements…

3. Elle agit surtout grâce à un récepteur: NK1 = récepteur couplé à une protéine G localisation: -dans racine dorsale de la ME, striatum, amygdale, cortex cérébral... -sur des cellules immunitaires: LT, LB, PN Liaison de la substance P à NK1 par sa partie C-term. (Il existe d’autres sous types de récepteurs: NK2 et NK3 mais la substance P a peu d’affinité pour ceux-ci.)

4. Structure de la substance P • Découverte en 1931 par Von Euler et Gaddum • Séquençage en 1971: • Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-Nh2 Cible thérapeutique idéale comme antidouleur ! De nombreux laboratoires se lancent dans des recherches.

5. A la recherche d ’un antagoniste - d’abord peptidique découvert en 1981: Arg-D-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-D-Trp-D-Trp-Gly-Leu-Met-Nh2 • Mais •digéré par VO • rapidement métabolisé par des peptidases • ne passe pas la barrière hemato encéphalique (BHE) -Donc 2 antagonistes non peptidiques découverts: •par Pfizer en 1991 le CP 96,345

6. CP 96,345 découvert par screening à haut débit sur récepteurs humains clonés Principe: Le récepteur NK1 est cloné, ses clones sont déposés dans des puits de quelques ng. On passe alors une chimiothèque dessus et on observe les molécules qui inhibent celui-ci. •par Rhône-Poulenc : le RP 67,580 Mais découvert à partir de récepteurs de rat (obtenu par un broyat de membranes de cerveau)

7. L’étude de leurs liaisons aux récepteurs du rat et de l’homme montre que: - le CP 96345 a 70 fois plus d’affinité pour les récepteurs humains (CI50=0,5nm) que pour les récepteurs du rat (CI50=35nm) -à l’inverse: le RP 67580 a 5 fois moins d’affinité pour les récepteurs humains (CI50=20nm) que pour les récepteurs du rat (CI50=4nm) A ce stade, les recherches sont arrêtées pour le RP 67580. Cela montre l’intérêt des récepteurs humains clonés

8. Du CP96345 à l’aprépitant: le MK860 Le CP 96,345 structure quinuclidique problème: affinité importante pour les canaux calciques donc -effet cardiaque: torsade de pointe -effet anti-nociceptif Ki=0,66 nM On tente d ’augmenter l ’affinité pour le R NK1 LeCP 99,994 structure de pipéridine amine -meilleure affinité pour le récepteur NK1 -passe facilement la BHE -moins affins pour les canaux ca²+ Ki=0,17 nM

9. La pharmacocinétique en étude pré-clinique chez le chien montre: -phénomène de 1er passage hépatique -mauvaise biodisponibilé: peu soluble -métabolisation rapide Mais De plus, l’affinité pour le récepteur Ca²+ reste importante ( IC50=400 nM ) dû à la basicité du N pipéridinique donc Essaye de la basicité en introduisant un groupement électro-attracteur

10. On obtient le: L 733,060 structure de piperidine ether -bonne affinité pour NK1 ( IC50=0,87 nM ) -sélectivité pour NK1 par rapport au NK2 et NK3 ( IC50>1000 nM ) - + faible affinité pour les canaux calciques ( IC50=760 nM ) Essaye d ’optimiser la molécule ( encore affinité pour R Ca²+) En ajoutant un autre groupement électro-attracteur sur le N pipéridinique, on baisse la basicité donc l’affinité pour les canaux calciques

11. L 736,281 En ajoutant un groupement méthylène-amide, on diminue encore la liaison avec les canaux Ca²+ ( IC50=30 mM ) et garde une bonne affinité pour NK1 ( IC50=1,3 nM )

12. Tente améliorer les propriétés pharmacocinétiques Remplace le groupement méthylène-amide par un hétérocycle: L 741,671 structure triazolone IC50=0,07 nM

13. Meilleure biodisponibilité Maisfacilement oxydable par le CYT P450 au niveau de ces 2 positions = points de faiblesses L’ajout d’un méthyl et d’un fluor en para permet de diminuer l’oxydation donc d’améliorer la biodisponibilité MK 860 aprépitant Dès lors, le brevet est posé(la molécule ne subit plus aucunes modifications structurales)

14. Aprépitant : propriétés pharmacocinétiques Pharmacocinétique non linéaire ( l’augmentation de la dose n’induit pas une augmentation linéaire des [C] ) si dose alors CLt et F • Absorption: • -F=67% gélule de 80mg/ VO • 59% gélule de 125mg/ VO • Élimination: • -voie métabolique ( non excrété sous forme inchangée dans les urines) • après dose de 100mg en IV d ’aprépitant • . 45% dans les selles • . 57% dans les urines • - CLt= 60-72 ml/min • - t½= 9-13 h • Distribution: • -liaison aux protéines: 97% • -Vd= 66L

15. Métabolisme: • -voie oxydative prédominante par le CYP 450 • métabolisation importante • .via le CYP 3A4 surtout par O et N-désalkylation • .à moindre échelle par CYP 1A2 et 2C19 par O-désalkylation • - 12 métabolites faiblement actifs

16. Passage de la BHE: • -Pénétration rapide dans le cerveau • -retenu jusqu’à 48h • -taux de liaison à NK1: ±95% • -liaison doses et [C] dépendantes • -seul M-1 et M-3 passe la BHE • mais fixation à NK1 inférieure que pour MK-860 Étude pré-clinique Étude clinique

17. Aprépitant: un nouvel analgésique ? Étude pré-clinique: Les études chez l’animal, démontrent une activité analgésique de l’aprépitant sur la douleur. Étude clinique: Bien que les études pré-cliniques montraient une activité analgésique de l’aprépitant, chez l’homme, cette propriété ne sera plus démontrée. Le laboratoire arrête donc les recherches

18. Aprépitant: un nouvel antidépresseur? Étude pré-clinique:Étude clinique:   

19. Les résultats de l’étude clinique sont décevants:  Le développement d’aprépitant en tant qu’antidépresseur est stoppé à ce stade

20. Aprépitant: un nouvel anti-émétique? Étude pré-clinique: L’étude pré-clinique chez le furet appuie l’hypothèse du pouvoir anti-émétique de l’aprépitant  

21. Étude clinique:  59 d’efficacité avec aprépitant Les résultats sont encourageants: Aprépitant sera un anti-émétique

22. EMEND aprépitant ® Indication  Prévention des nausées et vomissements aigus et retardés induits par les chimiothérapies comportant du cisplatine (CINV)

23. Etiologie des vomissements

24. Les vomissements liés à la chimiothérapie Les vomissements liés à la chimiothérapie se décomposent en 3 phases: anticipés aigus retardés

25. Schéma thérapeutique d’aprépitant L’aprépitant est un traitement de 3 jours consécutifs. La 1ère gélule de 125mg est administrée par VO 1h avant le début de la chimio, la 2ème et 3ème gélule de 80mg sont administrées par VO le matin à la même heure. La dexaméthasone est administrée à des doses inférieures aux traitements standards dû à l’effet inducteur enzymatique de l’aprépitant.

26. Les autres traitements anti-émétique anti H1 antagoniste D2 benzodiazepine corticoïde (dexamethasone) anti 5HT3 (ondansetron) antagoniste de la substance P (aprepitant)

27. Aprépitant sera t’il le « gold standard » du CINV ?

28. APREPITANT versus traitement standard Cette étude montre l’avantage d’aprépitant par rapport au traitement standard (ondansetron+dexamethasone)

29. Aprépitant a un gros avantage par rapport au traitement standard sur les vomissements retardés. • Traitement le mieux adapté aux CINV: Ondansetron + dexamethasone + aprépitant

30. Stratégie thérapeutique d’aprépitant L’emploi d’aprépitant dépend: .du nombre de cures de chimiothérapie déjà effectuées .de la sensibilité du patient aux nausées.

31. Formulation galénique Forme ville:boîte de 3: 1gel de 125mg + 2gel de 80mg boîte de 1: 1gel de 80mg boîte de 2: 2gel de 80mg boîte de 1: 1gel de 125mg Forme hospitalière: boîte de 5: 5gel de 125mg boîte de 5: 5gel de 80mg La première prescription d’aprépitant doit être hospitalière et réalisée sur une ordonnance à 4 volets.

32. Aprépitant: une forme injectable? L’ajout d’un groupement phosphate améliore la solubilité d’aprépitant pour un emploi plus large.

33. Effets indésirables Effets indésirables les plus fréquents:  fatigue,asthénie  constipation  anorexie  hoquet

34. Contre-indications  Chez le patient hypersensible à l’un des composants (sucrose, cellulose microcristalline, laurylsulfate de NA+, gelatine, dioxyde de titane, oxyde de fer rouge et jaune)  Associations médicamenteuses interdites:  pimozide (neuroleptique)  terfénadine  astemizole (anti-histaminique)  cisapride (stimulant de la motricité digestif) L’inhibition de l’isoenzyme du CYP3A4 par l’aprépitant pourrait entraîner une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments.

35. Précautions d’emploi Emend est un: substrat du CYP3A4 inhibiteur modéré du CYP3A4 inducteur du CYP3A4 inducteur du CYP2C9 Il y a donc des associations à risque:  Warfarine (temps de Quick)  contraceptif oraux (risque de grossesse) alcaloïde dérivé de l’ergot de seigle ( les concentrations) rifampicine, phénytoïne, carbamazepine, phénobarbital ( les concentrations d’aprépitant) ritonavir, kétoconazole, clarithromycine, télithromycine (les concentrations d’aprépitant)

36. Quel est le marché d ’EMEND ? Les effets émétisants du cisplatine ont pour conséquences:  de la fonction physique  de la fonction cognitive  de la fonction sociale  de la qualité de vie La population cible d’EMEND* est de 44000 à 62000 patients Soit 153000 à 207000 cycles de chimiothérapie

37. ® Perspective d’avenir pour EMEND  Ouverture d’AMM: EMEND* pourra être utilisé dans la prévention des nausées et vomissements associés à une chimiothérapie anticancéreuse MOYENNEMENT émétisante  Des recherches sont en cours dans la perspective de développer un antidépresseur à partir d’un antagoniste de la substance P

38. Références: • S. Harrison, P. Geppeti, substance P, J. bioch. Cell. 33 (2001) 555-576. • T, Hokleft, T. Bartfai, neuropeptides: opportunities or drug discovery, The Lancet vol2 August 2003. • P. Diemunsch, Grélot, potential of substance P antagonists as antiemetics, DrugS 2000 Sep; 30 v(3): 533-546. • T. Dando, C. Perry, Aprepitant: a review of its use in the prevention of chemotherapy-induced nausea and • vomiting, Drugs 2004; 64 (7)/ 777-794. • Mentions obligatoires completes, EMD 080/125 MOC CUR 01.04.04. • F.D. Tattersall, W. Rycroft, R.J. Hargreaves, The novel NK1 receptor antagonist MK-890 (L-754,030) and its • water soluble phosphoryl prodru, L-758,298, inhibit te and delayed cisplatin-induced emesis in ferrets, • neuropharmacology 39 (2000) 625-663. • M. Bergstom, R. Hargreaves, W. Battisti, J. Hietala, Human positron emission tomography studies of brain • neurokinin 1 receptor occupancy by aprepitant, Biol Psychiatry 2004.55:1007-1012. • S. Huskey, B. Dean, R. Sanchez, D. Hora, brain penetration of aprepitant, a substance P receptor • antagonist, in ferrets, Drugs Meta And Dispo 31, n°6, 1017/1068 • N. Rupniak, M. Kramer, discovery of the anti-depressant and anti-emetic efficacy of substance P receptor • (NK1) antagonists. • M.S.Kramer,update on substance P (NK1- receptor) antagonists in clinical trials for depression. • N.M.J.Rupniak, M.S.Kramer, discovery of the anti-depressant and anti-emetic efficacy of substance P receptor (NK1) antagonists. • T.M.Dando,C.M.Perry, aprépitant a review of its use in prevention of chemotherapy-induced Nausea and vomiting.

39. S.Poli-Bigelli, J.Rodrigues-Pereira, A.D.Crides, Guogang Julie Ma, K.Eldridge, A.Hipple, J.K.Evans, K.J.Horgan, F.Lawson , addition of the Neurokinin 1 Receptor Antagonist Aprepitant to standard Antiemetic Therapy Improves Control of Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting. P.J.Hesketh, S.Van Belle, M.Aapro F.D.Tattersall, R.J.Naylor, R.Hargreaves, A.D.Carides, J.K.Evans, K.J.Horgan, differential involvement of neurotransmitters through the time course of cisplatin-induced emesis as revealed by therapy with specific receptor antagonists F.D.Tattersall, W.Rycroft, M.Cumberbatch, G.Mason, S.Tye ,D.J.Williamson, J.J.Hale, S.G.Mills, P.E.Finke, M.MacCoss, S.Sadowsski, E.Ber, M.Cascieri, R.G.Hill, D.E.MacIntyre, R.J.Hargreaves, the novel NK1 receptor antagonist MK-0869 (L-754,030) and its water soluble phosphoryl prodrug, L-758,298, inhibit acute and delayed cisplatin-induced emesis in ferrets. S.P.Chawla, S.M.Grunberg, R.J.Gralla, P.J.Hesketh, C.Rittenberg, M.E.Elmer, C.Schmidt, A.Taylor, A.D.Carides, J.K.Evans, K.J.Horgan, establishing the dose of the Oral NK1 Antagonist Aprepitant for Prevention of Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting. MSD, monographie AFSSAPS, Avis de la commission.